CC BY
119
(capsule) and fosfogliv preparation (liofilizat) received on the nanotechnologies basis.
The present research allows to recommend these preparations to wide clinical studying.
Е. Б. АРТЮШКОВА, М. В. ПОКРОВСКИЙ, Е. В. АРТЮШКОВА, М. В. КОРОКИН, К. Е. БОБРАКОВ
МЕТАБОЛИЧЕСКАЯ И АНТИОКСИДАНТНАЯ ТЕРАПИЯ L-NAME-ИHДУЦИРOBAHHOЙ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ
Кафедра фармакологии НИИ экологической медицины Курского государственного медицинского университета
L-NAME-induced deficiency of nitrogen oxyde have been carried out.
With the help of complex of physiological methods were achieved results specifying on distinct endothelio-and cardioprotective action of fosfogliv preparation
Введение
В России распространенность АГ среди взрослого населения превышает 30%; наша страна занимает одно из первых мест в Европе по смертности от инсультов и ИБС [2, 3, 18, 11]. Одной из основных причин АГ является эндотелиальная дисфункция (ЭД), в первую очередь нарушение релаксационных свойств эндотелия [1, 4, 13, 20, 22].
Главным механизмом, лежащим в основе эндотелиальной дисфункции, является изменение метаболизма оксида азота (NO) [19].
В коррекции эндотелиальной дисфункции перспективными считаются препараты, обладающие антиок-сидантной активностью (мексикор), так как главным механизмом, лежащим в основе эндотелиальной дисфункции, являются снижение продукции и биодоступность NO при одновременном повышении уровня супероксид-аниона вследствие увеличения окислительной активности НАДФ [11]. Кроме того, известно, что ингибиторы окисления свободных жирных кислот (триметазидин, милдронат), увеличивая количество гамма-бутиробетаина, способны осуществлять индукцию биосинтеза NO.
В этой связи стратегия на понижение уровня и прогрессирования эндотелиальной дисфункции, вызванной снижением продукции и биодоступности оксида азота, заключается в использовании средств метаболической терапии и антиоксидантов с целью сохранения NO-ин-дуцированных сигнальных путей в сосудах [7].
Целью настоящего исследования явилось изучение эндотелио- и кардиотропных эффектов препаратов кардионат (ОАО «Фармстандарт-Лексредства») и мексикор (ООО «ЭкоФармИнвест») в условиях моделирования L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции.
Методика исследования
Эксперименты выполнены на 40 половозрелых самцах крыс линии Wistar массой 180—220 г.
С целью моделирования эндотелиальной дисфункции ^нитро^-аргининметиловый эфир (L-NAME-не-
селективный блокатор NO-синтазы) вводился внутри-брюшинно в дозе 25 мг/кг/сут. в течение 7 дней.
Кардионат в дозе 80 мг/кг вводили в течение 7 дней внутрижелудочно, за 30 минут до внутрибрюшинного введения L-NAME в дозе 25 мг/кг.
Мексикор в дозе 30 мг/кг вводили в течение 7 дней внутрижелудочно, за 30 минут до внутрибрюшинного введения L-NAME в дозе 25 мг/кг.
На 7-й день от начала эксперимента под наркозом (хлоралгидрат 300 мг/кг) в левую сонную артерию вводили катетер для регистрации показателей артериального давления (АД), болюсное введение фармакологических агентов осуществляли в бедренную вену. Показатели гемодинамики: систолическое артериальное давление (САД), диастолическое артериальное давление (ДАД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС) — измеряли непрерывно посредством датчика и компьютерной программы «Bioshell».
Помимо измерения артериального давления (АД) проводили ряд функциональных тестов с последующей оценкой изменения параметров гемодинамики (САД, ДАД, ЧСС): эндотелийзависимая вазодилатация (ЭЗВД) в ответ на внутривенное введение раствора ацетилхолина (АХ) в дозе 40 мкг/кг из расчета 0,1 мл на 100 г массы тела животного [23], а также эндотелий-независимая вазодилатация (ЭНВД) в ответ на внутривенное введение раствора нитропруссида натрия (НП) в дозе 30 мкг/кг из расчета 0,1 мл на 100 г массы тела животного [5, 8].
Степень эндотелиальной дисфункции у экспериментальных животных, а также степень ее коррекции исследуемыми препаратами оценивали по расчетному коэффициенту эндотелиальной дисфункции (КЭД), представляющему собой отношение площади треугольника над кривой восстановления АД в ответ на введение НП (ЭНВД) к площади треугольника над кривой восстановления АД в ответ на введение АХ (ЭЗВД) [14].
Для оценки функциональных возможностей миокарда у животных, находящихся на управляемом дыхании, катетеризировали полость левого желудочка
УДК 577.121.7:616-092.9
и проводили нагрузочные пробы в представленной последовательности:
1. Проба на адренореактивность (внутривенное одномоментное введение раствора адреналина гидрохлорида 1,10-5 моль/л, из расчёта 0,1 мл на 100 г) [8]. При проведении данной пробы проводилась оценка максимального подъема левожелудочкового давления (ЛЖД) в ответ на введение адреналина.
2. Нагрузка сопротивлением (пережатие восходящей аорты на 30 сек. [8]. После проведения данной пробы рассчитывался показатель исчерпания миокардиального резерва (выраженный в процентах), равный отношению прироста ЛЖД на 5-й секунде пережатия аорты к приросту ЛЖД на 25-й секунде пережатия аорты.
Результаты подвергали статистической обработке путем расчета средней арифметической (M), ошибки средней арифметической (±m) и оценки достоверности различий сравниваемых параметров с использованием t-test для групп с равной дисперсией, уровень значимости р<0,05.
Результаты исследования
Согласно дизайну исследования в контрольной группе животных эндотелиальную дисфункцию моделировали ежедневным в течение 7 суток внутрибрю-шинным введением L-NAME.
Кардионат в дозе 80 мг/кг и мексикор в дозе 30 мг/кг вводили внутрижелудочно с помощью зонда однократно за 30 мин до L-NAME в течение 7 суток.
На восьмые сутки наркотизированное животное брали в эксперимент.
Влияние препаратов кардионат и мексикор на исходные показатели артериального давления у наркотизированных крыс с моделированием L-NAME-индуци-рованной патологии представлены в таблице 1.
Обнаружено, что изучаемый препарат не предотвращал развития выраженной гипертензии и значения САД и ДАД были достоверно выше соответствующих значений интактных животных.
Результаты функциональных проб на эндотелий-зависимое (ацетилхолин 40 мкг/кг в/в) и эндотелийне-зависимое (нитропруссид 30 мг/кг в/в) расслабление сосудов у животных с L-NAME-индуцированной патологией на фоне лечения препаратами кардионат и мексикор, позволили установить, что капсулы кардио-ната в дозе 80 мг/кг снижали КЭД до 1,3±0,1, тогда как в группе животных, получавших L-NAME, он составлял 4,9±0,6.
КЭД в группе животных, получавших мексикор в дозе 30 мг/кг, равен 1,9±0,2, что достоверно выше такового в группе животных, получавших кардионат (табл. 1).
При переводе животных на управляемое дыхание обнаружено, что исходные показатели сократимости левого желудочка у животных, получавших L-NAME на фоне препаратов кардионат 80 мг/кг и мексикор
Таблица 1
Влияние препаратов кардионат и мексикор на коэффициент эндотелиальной дисфункции при моделировании L-NAME-индуцированного
дефицита оксида азота (M±m, п=10)
Группы животных Функциональная проба САД, мм рт. ст. ДАД, мм рт. ст. S сосудистой реакции при проведении ЭЗВД с АХ и ЭНВД с НП, усл. ед. КЭД, усл. ед.
Интактные Исходные 137,7 ±3,7 101,9 ± 4,3 1,1±0,1
АХ 84,3 ± 4,5 38,7 ±2,8 1268,0±74,8
НП 83,0 ± 3,7 42,1 ± 4,4 1375,3±93,7
Получавшие L-NAME Исходные 169,4 ± 6,3* 131,4 ±5* 4,9±0,6*
АХ 100,6±8,1* 68,8 ± 8* 984±78*
НП 90,7 ± 4,7* 61,4± 4,2* 4801,2±780*
Получавшие L-NAME+ кардионат (80 мг/кг) Исходные 165±6,2 133,3±4,9 1,3±0,1**
АХ 85,3±4,6** 53,5±6,5** 1825,3±112**
НП 108±8,6 85,1±9 2397±286,6**
Получавшие L-NAME + мексикор (30 мг/кг) Исходные 158,1±9,3 126,6±5,2 1,9±0,2** y
АХ 80,4±2,6 51,3±4,3 1344,9±169,3** у
НП 80,7±5,1 45,7±2,0 2545,6±323,7**
Примечание: * — р < 0,05 в сравнении с интактными, ** — р < 0,05 в сравнении с 1_-ЫАМЕ, у — в сравнении с препаратом кардионат, САД — систолическое артериальное давление, ДАД — диастолическое артериальное давление, Б — площадь над кривой восстановления артериального давления при проведении фармакологических проб, КЭД — коэффициент эндотелиальной дисфункции.
Таблица 2
Влияние препаратов кардионат и мексикор на исходные показатели сократимости левого желудочка сердца крыс при моделировании дефицита оксида азота введением L-нитроаргининметилового эфира (L-NAME) в дозе 25 мг/кг внутрибрюшинно (M±m, n=10)
Серия ЛЖД, мм рт. ст. +dp/dtmaX мм рт. ст./с -dp/dtmaX мм рт. ст./с ЧСС, уд./мин
Интактные 104,3±5,6 6878±603 -4093±387 387±23
Получавшие L-NAME 158,4±4,6* 9582±320* -5577±216* 383±10
Получавшие L-NAME + кардионат (80 мг/кг) 154,6±10,8* 9393±398* -5367±245* 402±15
Получавшие L-NAME + мексикор (30 мг/кг) 148,3±10,9* 8637±719* -5170±197* 383±9
Примечание: * — при р<0,05 в сравнении с интактными, y — в сравнении с L-NAME.
30 мг/кг, достоверно не отличались от таковых в контрольной группе (табл. 2).
Для оценки функциональных возможностей миокарда у животных с 1_-ЫАМЕ-индуцированным дефицитом оксида азота проводились нагрузочные пробы (табл. 3).
При проведении пробы на адренореактивность в группах животных, получавших кардионат и мек-сикор, выявлено достоверное снижение максимального подъема левожелудочкового давления (ЛЖД) в ответ на внутривенное введение адреналина. Таким образом, исследованные препараты предотвращали повышение адренореактивности, вызванное
1_-ЫАМЕ-индуцированной эндотелиальной дисфункцией (табл. 3).
При проведении пробы на нагрузку сопротивлением кардионат предотвращал падение сократимости с 5-й на 25-ю секунду пережатия аорты. Так, миокардиальный резерв на 25-й секунде проведения пробы у интак-тных животных составил 83,6±2,1% от величины на 5-й секунде. В контрольной группе (1_-ЫАМЕ-индуцирован-ный дефицит N0) — 66,0±2,3%. Тогда как результаты у животных, получавших кардионат в дозе 80 мг/кг и мексикор в дозе 30 мг/кг, оказались равны 79,6±3,4% и 84,2±4,6% соответственно (табл. 3).
Таблица З
Влияние препаратов кардионат и мексикор на функциональные возможности миокарда при проведении нагрузочных проб на фоне моделирования дефицита оксида азота введением L-нитроаргининметилового эфира (L-NAME) в дозе 25 мг/кг внутрибрюшинно (M±m, n=10)
Группа животных Адренореактивность (ЛЖД, мм рт. ст.) Исчерпание миокардиального резерва (%)
Интактные 203,3±9,2 83,6±2,1
Получавшие L-NAME 254,2±7,8* 66,0±2,3*
Получавшие L-NAME + кардионат (80 мг/кг) 221,4±6,7** 79,6±3,4**
Получавшие L-NAME + мексикор (30 мг/кг) 225,2±5,2** 84,2±4,6**
Примечание: * — при р<0,05 в сравнении с интактными, ** — в сравнении с L-NAME.
75
Обсуждение
Патогенез сердечно-сосудистых заболеваний, в частности АГ, вероятно, связан с нарушением баланса эндотелиальных субстанций. Основное значение в развитии эндотелиальной дисфункции (ЭД) имеют свободнорадикальное окисление, продукция мощных вазоконстрикторов (эндопероксидов, эндотелинов), а также цитокинов, которые подавляют продукцию N0 и уменьшают его биодоступность [6, 12, 26, 24].
Методы исследования функции эндотелия периферических и коронарных артерий основываются на оценке его способности продуцировать N0 в ответ на фармакологические (ацетилхолин, метахолин, бради-кинин, гистамин) или физические (изменение кровотока) стимулы, а также на прямом определении уровня N0 и оценке уровня косвенных показателей эндотелиальной функции (фактор фон Виллебранда, тканевой активатор плазминогена, тромбомодулин).
В настоящее время важная роль в комплексной фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции наряду с препаратами с доказанной эндоте-лиопротективной активностью отводится веществам с антиоксидантной активностью и средствам метаболической терапии.
По мере расширения знаний о механизмах метаболизма макроэргических соединений в тканях и органах организма сначала в эксперименте, а затем и в клинической практике начинали применяться препараты, обладающие различными механизмами действия, в т. ч. свойством улучшать метаболизм и энергоснабжение организма в условиях стресса и повреждения. И наиболее широко данная группа метаболических средств представлена среди лекарственных препаратов, предназначенных для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.
Милдронат отличается от остальных представителей группы лекарственных средств для метаболической терапии в первую очередь тем, что ограничивает перенос через мембраны митохондрий одних лишь длинноцепочечных жирных кислот, короткоцепочечные жирные кислоты могут свободно проникать в митохондрии, окисляться и освобождать энергию. Кроме того, глюкоза не метаболизируется в лактат. Милдронат, который сам антиоксидантными свойствами не обладает, увеличивает в организме концентрацию гамма-бутиро-бетаина (ГББ), потому что под воздействием милдро-ната он окисляется в карнитин медленнее обычного. В свою очередь, ГББ может индуцировать образование N0, который является одним из самых эффективных поглотителей свободных радикалов в организме. За счет роста под влиянием милдроната концентрации ГББ объясняются весьма неожиданные эффекты мил-дроната на периферическое сопротивление (которое уменьшается), уменьшение вызванных норадренали-ном или ангиотензином спазмов, замедление агрегации тромбоцитов и улучшение эластичности мембран эритроцитов. Милдронат, увеличивая количество ГББ, способен защищать клетки также от эффектов свободных радикалов, но это осуществляется через индукцию биосинтеза N0.
Структура сложного этилового эфира Y-бутиробетаина поразительно напоминает структуру ацетилхолина. Интервал между положительно и отрицательно наполненными полюсами в обеих молекулах почти идентичен, что предполагает возможность существования определенной системы передачи сигнала, основанной на сложных эфирах ГББ. Возможность
существования такой системы предполагается увеличением уровней ГББ у стрессированных животных, и холинергической активности сложных эфиров ГББ. Предложенный гипотетический механизм мог состоять из следующих шагов: а) милдронат смещает равновесие между гидроксилированием ГББ к карнитину и эс-терификации ГББ к сложным эфирам ГББ. Ничтожно малые количества сложных эфиров ГББ физиологически активны, и та же самая реакция может иметь место в других органах, так, чтобы начало действия милдро-ната было быстрым; б) эфир ГББ воздействует на его определенный рецептор; эстераза ГББ (действующая как ацетилхолинэстераза) гидролизует сложный эфир; в) гидролиз сложного эфира ГББ запускает передачу сигнала. Существование эстеразы ГББ также не исключает действия сложных эфиров ГББ через рецепторы ацетилхолина. Недавно опубликованные данные in vitro исследований показали, что сложный метиловый эфир ГББ — мощный агонист в мускариновых рецепторах ацетилхолина; сродство ГББ на эти рецепторы намного ниже [10]. Компьютерная модель межмолекуляр-ных взаимодействий между этилом ГББ и сложными метиловыми эфирами и активным центром эстеразы ацетилхолина указывает, что ацетилхолин и сложный этиловый эфир ГББ имеют те же самые обязательные центры, и предлагает возможный гидролиз сложных эфиров ГББ этим ферментом [25].
С момента сообщения о том, что комбинация мил-дроната и у-бутиробетаина уменьшает вазоконстрик-цию, вызываемую ингибиторами синтазы оксида азота [21], возможно, что оксид азота является передатчиком сигнала для эстеразы ГББ, in vitro, эти составы не изменяли активности очищенных нейронных и эндотелиальных рекомбинантных синтаз оксида азота (NOSs), и при этом они не были способны взаимодействовать с их активными зонами. ГББ вызвал вазодилатацию только при высоких концентрациях (ЕД50 = 5 x 10—5 M), милдронат один не имел никакого сосудорасширяющего эффекта, но усиливал сосудорасширяющую активность ГББ. Сложные эфиры ГББ — этиловый и метиловый эфиры — были гораздо более мощными сосудорасширяющими средствами (ЕД50 = 2,5 x 10—6 M). Предварительная обработка аортальных колец L-NAME предотвращала сосудорасширяющие эффекты обоих сложных эфиров [21]. Вышеупомянутые результаты обеспечивают признак того, что метиловый и этиловый эфиры ГББ являются мощными эндотелиальными NO-зависимыми сосудорасширяющими средствами. В то время как милдронат один не проявляет никакой активности, что резко усиливает ГББ-индуцированные эндотелийзависимые реакции NOS. Синергичное влияние милдроната и ГББ может включить эстерифика-цию из ГББ, поскольку сложные эфиры ГББ вызывают вазорелаксирующие эффекты в намного более низких концентрациях, чем ГББ непосредственно [25].
В последнее время в клиническом плане большой интерес представляют синтетические антиоксиданты или препараты, обладающие антиоксидантной активностью. В клинической практике используют синтетические антиоксиданты из группы 3-оксипиридинов (эмоксипин и мексикор-мексидол) [6, 15].
3-оксипиридины относятся к одному из наиболее перспективных классов синтетических антиоксидантов, отличающихся наибольшей эффективностью, отсутствием токсичности и минимальными побочными эффектами. Они представляют собой простейшие
азотсодержащие гетероциклические фенолы и поэтому проявляют присущие фенольным антиоксидантам выраженные антирадикальные свойства. Они являются структурными аналогами витамина В, что обеспечивает их биогенный характер [16, 17].
Антиоксидантное действие производных 3-оксипи-ридина обусловлено их способностью ингибировать стадию инициации свободнорадикальных реакций пе-рекисного окисления липидов за счет окисления железа Fe2+ в Fe3+ либо за счет хелатирования ионов Fe2+, а также взаимодействия с водорастворимыми радикалами и, возможно, с О2 [10, 9, 12].
Два препарата из этой группы — эмоксипин (хлор-гидрат 2-этил-6-метил-3-оксипиридин) и мексикор-мек-сидол (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат) — разрешены к клиническому применению.
Вышеназванные факты подтвердились результатами наших исследований. Так, кардионат (80 мг/кг) и мексикор (30 мг/кг) проявляли выраженное эндотелио-протективное действие на модели 1_^АМЕ-индуциро-ванного дефицита N0, что выражалось в преобладании эндотелийзависимого расслабления сосудов и снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции КЭД. Максимальное снижение КЭД до уровня, близкого к КЭД интактных животных, обнаружено при применении капсул кардионата в дозе 80 мг/кг. Эндотелиопротективные свойства капсул мексикора на данной модели экспериментальной эндотелиальной дисфункции достоверно уступали таковым у препарата кардионат. Возможно, данный факт обусловлен тем, что 3-(2,2,2-триметилгид-разиний) пропионата дигидрата (кардионат, милдронат) способствует появлению физиологически регулируемого количества N0, позволяющего организму самому осуществить необходимый для него уровень защиты против радикалов, тем самым максимально увеличить биодоступность и продукцию оксида азота.
Результаты исследования функционального состояния миокарда при проведении нагрузочных проб выявили отчетливое кардиопротективное действие препаратов кардионат в дозе 80 мг/кг и мексикор в дозе 30 мг/кг, выражающееся в предотвращении увеличения адренореактивности и исчерпания миокардиального резерва при проведении пробы на нагрузку сопротивлением по сравнению с животными, у которых моделировали 1_^АМЕ-индуцированный дефицит N0.
Кардиопротективные свойства изученных препаратов при 1_^АМЕ-индуцированном дефиците оксида азота можно объяснить предотвращением целого каскада негативных окислительных реакций, ведущих к нарушению целостности клеточных мембран, угнетению ферментативных систем кардиомиоцитов, активации свертывающей системы, нарушению N0-зависимого тонуса коронарных артерий [9, 13].
Таким образом, проведенные экспериментальные исследования позволяют заключить, что препараты кар-дионат в дозе 80 мг/кг и мексикор в дозе 30 мг/кг оказывали выраженное эндотелиопротективное действие на модели 1_^АМЕ-индуцированного дефицита N0, что выражалось в преобладании эндотелийзависимого расслабления сосудов и снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции (КЭД) до уровня интактных животных. Одновременно результаты нагрузочных проб выявили предотвращение повышения адренореактив-ности и исчерпания миокардиального резерва.
Поступила 25.04.2008
ЛИТЕРАТУРА
1. Бажин М. Н. Уральская кардиологическая концепция: Новое в изучении гипертонической болезни: Дайджест. В. Пышма: МО В. Пышма, 2000. 51 с.
2. Беленков Ю. Н. Ингибиторы ангиотензинпревращаю-щего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (квинаприл и эндотелиальная дисфункция) / Ю. Н. Беленков,
B. Ю. Мареев, Ф. Т. Агеев. М.: ООО «Инсайт полиграфик», 2002. 86 с.
3. Беленков Ю. Н. Российское исследование по оптимальному снижению артериального давления (РОСА 2): два года наблюдения. Что в итоге? / Ю. Н. Беленков, И. Е. Чазова, Л. Г. Ратова // Кар-диоваскуляр. терапия и профилактика. 2005. № 6, ч. 1. С. 4—14.
4. Белоусов Ю. Б. Эндотелиальная дисфункция как причина атеросклеротического поражения артерий при артериальной гипертензии: методы коррекции / Ю. Б. Белоусов, Ж. Н. Намсараев // Фарматека. 2000. № 6. С. 62—72.
5. Галаган М. Е. Гипотензивное действие оксида азота, продуцируемого из экзо- и эндогенных источников / М. Е. Галаган, А. В. Широколова, А. Ф. Ванин // Вопр. мед. химии. 1991. Т. 37, № 1. С. 67—70.
6. Гацура В. В., Пичугин В. В., Сернов Л. Н., Смирнов Л. Д. Противоишемический и кардиопротективный эффект мексидола // Кардиология. 1996. № 1. С. 59—62.
7. Граник В. Г., Григорьев Н. Б. Оксид азота (NO). Новый путь к поиску лекарств: Монография / В. Г. Граник, Н. Б. Григорьев. М.: Вузовская книга, 2004. 360 с.
8. Гурбанов К. К. Сравнительная оценка антиишемическо-го действия верапамила на разных моделях ишемии миокарда / К. К. Гурбанов, Г. В. Ковалев, А. А. Паперно // Фармакология и токсикология. 1991. Т. 54, № 4. С. 21—23.
9. Зенков Н. К. Окислительный стресс. Биохимический и патофизиологический аспекты / Н. К. Зенков, В. З. Ланкин, Е. Б. Мень-щикова. М.: МАИК «Наука/Интерпериодика», 2001. 343 с.
10. Клебанов Г. И., Любицкий О. Б., Васильева О. В. и др. Ан-тиоксидантные свойства производных 3-оксипиридина: мексидо-ла, эмоксипина и проксипина // Вопросы мед. химии. 2001. № 3.
C. 288—300.
11. Маколкин В. И. Артериальная гипертония — фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний // Рус. мед. журн. 2002. Т. 10, № 19. С. 862—864.
12. Марков Х. М. Оксидантный стресс и дисфункция эндотелия // Патол. физиология и эксперим. терапия. 2005. № 4. С. 5—9.
13. Небиеридзе Д. В. Клиническое значение дисфункции эндотелия при артериальной гипертонии // CONSILIUM MEDICUM: Системные гипертензии (прилож.). 2005. Т. 7, № 1. С. 31—38.
14. Покровский М. В., Кочкаров В. И., Покровская Т. Г. Новый взгляд на коррекцию эндотелиальной дисфункции // Российский журнал иммунологии. 2006. Т. 9. С. 60—61.
15. Репин А. Н. Оценка кардиопротективного действия эмоксипина при тромболитической реперфузии миокарда // Кардиология. 1994. Т. 3, № 34. С. 4—7.
16. Сидоренко Б. А. Место мононитратов в терапии ишемической болезни сердца (заседание «круглого стола») // Кардиология. 2000. № 7. С. 85—95.
17. Смирнов Л. Д. Гетероароматические антиоксиданты — мексидол и эмоксипин — универсальные средства антиоксидан-тной защиты // Тез. докл. VIII Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». М., 2001. 622 с.
18. Чазова И. Е. Артериальная гипертония. Стандарты сегодняшнего дня и нерешённые проблемы // Сердце. 2002. Т. 1, № 5. С. 217—219.
19. Dambrova M., Chlopicki S., Liepinsh E., et al. The methylester of gamma-butyrobetaine, but not gamma-bu tyrobetaine itself, induces muscarinic receptor-dependent vasodilatation // Naunyn Schmiedeberg’s Arch Pharmacol, 2004. Р. 369, 533—539.
УДК 616.61-008.22Z-06:6I6.154:577.175.64]-008.64-055.2-i
20. Furchgott R. E., Zawadzki J. V. // Nature. 1980. V. 288. P. 373—376.
21. Kalvinsh I., Veveris M. Pharmaceutical composition for treating cardiovascular diseases containing 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate and gamma-butyrobetaine. US Pat. 5,859,056, Int. Cl.6 A61K3/205, 01/12/1999.
22. Laufs U., Fata V., Plutzky J. et al. Upregulation of endothelial nitric oxide synlhase by HMG CoA reductase inhibitors // Circulation. 1998. V. 97. P. 1129—1135.
23. Laursen J. B., Rajagopalan S., Galis Z. et al. Role of superoxide in angiotensin Il-induced but not catecholamine-induced hypertension // Circulation. 1997. Vol. 95. P. 588—593.
24. Qadri F. Angiotensinconverting enzyme inhibitors and AT1 receptor antagonist restore nitric oxide synthase (NOS) activity and neuronal NOS expression in the adrenal glands of spontaneously hypertensive rats // Jpn. J. Pharmacol. 2001. V. 85. P. 36—59.
25. Sjakste N., Kleschyov A. L., Boucher J. L., et al. Endothelium-and nitric oxide-dependent vasorelaxing activities of gamma-butyrobetaine esters: Possible link to the antiischemic activities of mildronate. Eur J Pharmacol; 2004, № 495. P. 67—73.
26. Wyatt A. W. Modulation of the L-arginine/nitric oxide signalling pathway in vascular endothelial cells // Biochem. Soc. Symp. 2004. V. 71. P. 143—156.
E. B. ARTYUSHKOVA, M. V. POKROVSKY, E. V. ARTYUSHKOVA, M. V. KOROKIN, K. E. BOBRAKOV
METABOLIC AND ANTIOXIODANT THERAPY L-NAME-INDUCED ENDOTHELIAL DYSFUNCTION
The carried out experimental investigations allow to conclude that the preparations cardionat of 80 mg/kg dose and mexicor of 30 mg/kg dose rendered expressed endothelioprotective action on the model of L-NAME-induced deficiency of NO, what was evident in the prevalence of endotheliodependent vessel relaxation and decrease of endothelium dysfunction coefficient (CED) up to intact animal level. Simultaneously the results of exercise test found out averting of the increase of adrenoreactivity and exhausting of miocardial reserve.
The present research allows to recommend these preparations to wide clinical studying.
Э. Г. АТАНЕСЯН
_ *0
ПРОФИЛАКТИКА УРГЕНТНОИ ИНКОНТИНЕНЦИИ У ЖЕНЩИН С ГИПОЭСТРОГЕНИЕИ медикаментозного генеза
Кафедра акушерства и гинекологии ФПК и ППС КГМУ
Введение
Ургентная инконтиненция, или синдром недержания мочи, — актуальная проблема в гинекологической практике. Ургентное недержание мочи — это расстройство акта мочеиспускания, характеризующееся ургентным мочеиспусканием с/без ургентным позывом на мочеиспускание [1—3]. Контроль мочеиспускания происходит при согласованной работе трех механизмов: сопротивления в покое многофакторного замыкательного механизма мочевого пузыря и уретры; стабильности уретральной анатомической поддержки, включающей мышцы тазового дна и мочеполовую диафрагму, которые обеспечивают определенное положение мочевого пузыря и сохраняют неподвижность пузырно-уретрального сегмента; адекватной иннервации всех перечисленных компонентов [5, 6]. Гиперактивный мочевой пузырь формируется при гиперактивной функции де-трузора, когда происходит непроизвольное сокращение детрузора во время фазы заполнения мочевого пузыря. Сокращение детрузора может быть либо спонтанным, либо спровоцированным (быстрое наполнение, изменение позы, кашель, ходьба), попытки пациента подавить эти сокращения, как правило, безуспешны. Стрессовое недержание мочи (истинное) — недержание мочи при напряжении — непроизвольная потеря мочи, обусловленная превышением внутрипузырного давления максимального давления закрытия уретры при условии пассивности детрузора. При смешанном
недержании мочи в разной степени сочетаются симптомы как гиперактивного мочевого пузыря, так и стрессового недержания мочи [1, 7].
Ургентная инконтиненция широко выявляется во всех возрастных группах, особенно у женщин начиная с позднего репродуктивного периода. Около 100 млн. человек в мире страдают синдромом недержания мочи [5, 6]. В Европе у 22 миллионов человек выявлен синдром недержания мочи. В Италии 12% женщин старше 40 лет имеют симптоматику гиперактивного мочевого пузыря. По данным отечественных исследователей, около 20% взрослого населения России имеют императивное мочеиспускание [1]. У 47% пациентов с учащенным и ургентным мочеиспусканием диагностирован гиперактивный мочевой пузырь [6]. По предварительным подсчетам, в России у 16% населения в возрасте 40 лет и старше выявлены симптомы гиперактивного мочевого пузыря; у 25% женщин преобладает стрес-сорное недержание мочи. Синдром недержания мочи в 70% случаев ассоциируется с климактерическими изменениями, происходящими в организме женщины. Однако у 56% женщин позднего репродуктивного периода (до 40 лет) уже выявляются начальные симптомы ургентной инконтиненции [2, 5].
Для полноценного удержания мочи необходимы: удовлетворительное состояние уротелия и наличие слизи в просвете уретры; эластичность коллагена, входящего в состав соединительной ткани уретры; сохра-
