CC BY
120
Бронхиальная астма
Ш1: 10.24412/2409-6636-2023-12872
Тезепелумаб - новый генно-инженерный биологический препарат для лечения тяжелой бронхиальной астмы
Н.М. Ненашева
Обзор посвящен тяжелой бронхиальной астме (ТБА), существующим и новым возможностям и ограничениям биологической терапии. Рассматривается роль эпителиальных цитокинов, в частности тимусного стромально-го лимфопоэтина (TSLP), в патогенезе и клинико-функциональных проявлениях ТБА, а также возможности влияния на него с помощью генно-инженерного биологического препарата тезепелумаб. Препарат тезепелумаб, представляющий собой человеческое моноклональное антитело, которое связывается с TSLP, недавно был зарегистрирован в РФ для лечения ТБА независимо от фенотипа. В статье представлены результаты основных клинических исследований тезепелумаба у пациентов с ТБА.
Ключевые слова: тяжелая бронхиальная астма, биологическая терапия, тимусный стромальный лимфопоэтин, тезепелумаб.
Введение
Бронхиальная астма (БА) одно из самых распространенных хронических неинфекционных воспалительных заболеваний дыхательных путей, которому подвержены лица всех возрастов и которое характеризуется респираторными симптомами, возникающими вследствие вариабельного ограничения воздушного потока и гиперреактивности бронхов. Для БА характерна феноти-пическая гетерогенность: аллергическая БА, неаллергическая эозинофильная БА, БА с поздним дебютом, БА с фиксированной обструкцией бронхов, БА, связанная с ожирением, - наиболее часто выявляемые фенотипы БА. Гетерогенность БА проявляется не только в разных фенотипах, но и в эндотипах, отражающих основной пато-биологический механизм развития БА. В соответствии с современной концепцией, основные иммуновоспалительные механизмы БА включают эндотипы с высоким Т2-воспалением (Т2-БА), низким Т2-воспалением (не-Т2-БА) и смешанные, которые могут иметь общие генетические, эпигенетические, метаболические, нейрогенные и ремоделирующие характеристики [1]. В основе аллергической БА, поздней эозинофильной БА,
Наталья Михайловна Ненашева - докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой аллергологии и иммунологии ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России, Москва.
Контактная информация: 1444031@gmail.com
аспирининдуцированного респираторного заболевания лежит преимущественно Т2-эозино-фильное воспаление, опосредованное интерлей-кином-4 (ИЛ-4), ИЛ-5 и ИЛ-13, а также иммуноглобулином Е (^Е), тогда как воспалительную основу БА, ассоциированной с ожирением, БА курильщиков и БА с очень поздним дебютом составляет не-Т2-воспаление. Это может быть нейт-рофильное или малогранулоцитарное воспаление, в формировании которого роль цитокинов Т2-профиля (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13) не столь значима. Доминирование Т2-иммунного ответа, развивающегося в нижних дыхательных путях, составляет основу иммунологических нарушений в абсолютном большинстве случаев БА (до 80%) [2, 3]. Патофизиология, лежащая в основе не-Т2-БА, или БА с низким уровнем Т2-воспаления, не полностью понятна на сегодняшний день. Этот эндо-тип может иметь биомаркеры, перекрывающиеся с Т2-БА. Воспалительные пути, наиболее часто задействованные при БА с низким/отсутствием Т2-воспаления, связаны с активацией инфлам-масом, включая передачу сигналов ИЛ-10 и ИЛ-6, ИЛ-3, а также с нейтрофильным воспалением, опосредованным ИЛ-17 [4]. Эти пути, вероятно, запускаются факторами окружающей среды, например, микробами, аэрополлютантами или сигаретным дымом. В этом контексте нейт-рофилы могут действовать как патогенные эф-фекторные клетки, индуцирующие повреждение эпителиальных клеток и гиперпродукцию слизи.
Смешанный нейтрофильный/эозинофильный эндотип также довольно часто выявляется, особенно у больных тяжелой БА (ТБА). Действительно, линии клеток ^2/ТМ7 (Т-хелперы 2-го типа/Т-хелперы 17-го типа), высвобождающие как ИЛ-4, так и ИЛ-17А, были обнаружены в образцах крови, полученных от больных БА. Более того, в образцах жидкости бронхоальвео-лярного лаважа, взятых у пациентов с ТБА, присутствовали двойные положительные клоны ^2/ТМ7, секретирующие большое количество ИЛ-4 и ИЛ-17 [5]. В частности, эти Т-лимфоциты жидкости бронхоальвеолярного лаважа могут характеризоваться одновременной экспрессией 2 транскрипционных факторов - GATA3 и КОКу^; первый необходим для фиксации клеток ^2, а второй - для поляризации ТМ7 [6].
Как известно, ТБА, встречающаяся у 5-10% больных, остается неконтролируемой, несмотря на терапию высокими дозами ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) и длительно-действующих Р2-агонистов (ДДБА), или требует постоянной терапии высокими дозами ИГКС, а иногда и назначения системных глюкокортико-стероидов (ГКС) [7]. У пациентов с ТБА отмечается самая высокая частота отсутствия контроля и развития обострений [8]. Для пациентов с Т2-ТБА (аллергической или поздней эозино-фильной) в последние годы доступна биологическая терапия с помощью генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), направленных на подавление избыточных иммунных сигнальных путей, связанных с Т2-цитокинами (ИЛ-5 и ИЛ-5К, ИЛ-4/ИЛ-13) или ^Е. При правильном выборе пациента и биологического препарата эта терапия оказывается высокоэффективной, приводя к контролю ТБА, снижению частоты или полному отсутствию обострений, снижению дозы или отмене системных ГКС. Однако не у всех пациентов ГИБП оказывают такой эффект, это, вероятно, связано с тем, что несколько сигнальных путей, обусловленных разными цитокинами, могут быть задействованы в патогенезе ТБА и недостаточно одного антици-токинового биологического препарата [7, 9]. Кроме того, фенотипы и эндотипы БА у одного и того же пациента могут меняться с течением времени. По данным одного из исследований, почти каждый 2-й пациент с ТБА был отнесен к другому кластеру при оценке биомаркеров через 1 год наблюдения [10]. Наконец, пока нет ни одного биологического препарата, одобренного для лечения не-Т2-БА, а как уже упоминалось выше, у целого ряда пациентов с ТБА могут одновременно присутствовать черты Т2- и не-Т2-воспа-ления.
Таким образом, существовала потребность в создании нового биологического препарата, способного контролировать несколько сигнальных цитокиновых путей и независимого или менее зависимого от фенотипов и биомаркеров. Такой ГИБП был создан, это тезепелумаб - человеческое моноклональное антитело, действие которого направлено против тимусного стромального лимфопоэтина (TSLP). Совсем недавно тезепелу-маб был зарегистрирован в нашей стране для лечения ТБА у подростков с 12 лет и взрослых. Настоящая статья посвящена особенностям и отличительным характеристикам тезепелумаба, роли TSLP в патогенезе БА, доказательствам эффективности и безопасности терапии тезепелума-бом, а также выбору пациентов с ТБА для лечения этим ГИБП.
Роль эпителия дыхательных путей и TSLP в патогенезе БА
Повреждение эпителия дыхательных путей самыми разными триггерами и факторами окружающей среды является ключевым в дальнейшем развитии воспаления дыхательных путей. Роль дыхательного эпителия сложно переоценить, ибо именно он является основным защитным барьером дыхательных путей от воздействия окружающей среды, а также первым воспринимает ее сигналы и реагирует на них. Однако эпителий является не только пассивным физическим барьером, но и мощным модулятором иммунных реакций, прежде всего через секрецию аларминов, к которым относятся TSLP, ИЛ-25, ИЛ-33. Именно эпителиальные цитокины (алар-мины) индуцируют воспаление в дыхательных путях (рис. 1), приводя к запуску каскада Т2-вос-паления [11, 12]. Тимусный стромальный лим-фопоэтин из семьи ИЛ-7 синтезируется многими клетками, в частности, эпителиальными клетками дыхательных путей и стромальными клетками легких, клетками кожи и желудочно-кишечного тракта, а также базофилами и тучными клетками. Синтез TSLP индуцируется триггерами как инфекционной (вирусы, бактерии), так и неинфекционной (аллергены, аэрополлютанты) природы [11, 13]. В норме TSLP выступает как хемоаттрактант клеток врожденного иммунного ответа и инициатор защитной воспалительной реакции, а его избыточная, патологическая секреция приводит к формированию хронического воспалительного очага с вовлечением множества Т2-иммунокомпетентных клеток (№2, врожденных лимфоидных клеток 2-го типа (ILC2s), дендритных клеток, эозинофилов). Тимусный стро-мальный лимфопоэтин способен активировать оба звена иммунного ответа: врожденного (секре-
Эпителий Аллергены Цитокины Грибки
дыхательных *
путей '■'S" *."•■" ".'* чл
п
Бактерии Вирусы Табачный дым Бактерии Вирусы Табачный дым
Аллергическое эозинофильное воспаление
Неаллергическое эозинофильное
Т2-независимый механизм
Рис. 1. Участие TSLP в формировании различных эндотипов БА (адаптировано из [11]). ILC2s - group 2 innate lymphoid cells (врожденные лимфоидные клетки 2-го типа).
воспаление
ция воспалительных цитокинов ILC2s) и адаптивного (активация дендритных клеток с последующей дифференцировкой наивных Т-лимфо-цитов в Th2) [11, 13]. Кроме того, TSLP прямо активирует тучные клетки, вызывая независимую от IgE секрецию провоспалительных медиаторов, воздействует на эозинофилы (через сигнальные пути протеиновых киназ и ядерного фактора kB), замедляет их апоптоз и стимулирует секрецию эозинофильных белков [11]. Тимус-ный стромальный лимфопоэтин из носовых полипов индуцирует более высокий уровень секреции ИЛ-5 тучными клетками ex vivo, подчеркивая его важную роль в верхних дыхательных путях.
Механизмы, с помощью которых TSLP участвует в патогенезе не-Т2-БА, еще не совсем понятны, но могут включать дифференцировку клеток Th17 посредством стимулируемой TSLP активации дендритных клеток и последующего воздействия на нейтрофилы путем продукции ИЛ-17А. Интерлейкин-17А стимулирует эпителиальные клетки бронхов к выработке цитоки-нов, способствующих нейтрофилии, таких как CXCL8 (ИЛ-8) и гранулоцитарно-макрофагаль-ный колониестимулирующий фактор, и способствует ремоделированию дыхательных путей посредством изменения функции гладкомышеч-ных клеток дыхательных путей [11].
В настоящее время имеются существенные доказательства того, что TSLP помимо действия на специфические иммунные клетки служит
ключевым посредником между иммунными клетками и структурными клетками дыхательных путей [11]. Нарушение регуляции структурных клеток при БА может приводить к характерным изменениям дыхательных путей, известным под общим названием "ремоделирование дыхательных путей", которые включают утолщение ретикулярной базальной мембраны, гиперплазию бокаловидных клеток, субэпителиальный фиброз и гиперплазию и/или гипертрофию гладкомышечных клеток (см. рис. 1) [11]. Участие ТЯЬР в структурных изменениях при БА относится к разным воспалительным эндотипам БА. Эти механизмы включают стимуляцию миграции гладкомышечных клеток дыхательных путей и обеспечение перекрестных взаимодействий между гладкомышечными клетками дыхательных путей и тучными клетками, индуцируя оба типа клеток к выработке ТЯЬР и воспалительных цитокинов. Тимусный стромальный лимфо-поэтин также стимулирует клетки фибробластов легких человека к выработке коллагена, способствуя ремоделированию бронхов [11].
Более высокая эпителиальная экспрессия ТЯЬР обнаружена в бронхиальных биоптатах больных БА по сравнению со здоровыми добровольцами. В двух исследованиях было установлено, что экспрессия ТЯЬР в дыхательных путях у пациентов с БА была значимо выше, чем у здоровых лиц контрольной группы, и при этом концентрация ТЯЬР коррелировала с тяжестью заболевания [14, 15]. В исследовании Y. Ы а1.
было показано, что уровень экспрессии TSLP в дыхательных путях коррелирует со степенью снижения функции легких у пациентов с БА [14]. Кроме того, в этом же исследовании была установлена связь между снижением эффекта дексаметазона и повышением экспрессии TSLP в дыхательных путях. Устойчивость к ГКС коррелировала с более высоким числом эозинофилов в жидкости бронхоальвеолярного лаважа и крови и более низким объемом форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВх), это позволяет предполагать, что высокая экспрессия TSLP может вызывать снижение ответа на ГКС у пациентов с БА [14]. В проспективном наблюдательном исследовании, включавшем 132 больных ТБА, уровень TSLP в сыворотке крови был независимым фактором для прогнозирования будущего риска обострений, увеличивая этот риск более чем в 8 раз [16].
В ряде экспериментальных исследований изучали различные триггеры, способствующие экспрессии TSLP в эпителии слизистой дыхательных путей человека. После респираторно-синцитиальной вирусной инфекции клетки эпителия бронхов у детей с БА продуцировали TSLP в более высоком титре, чем аналогичные клетки у здоровых детей [17]. У взрослых эпителиальные клетки бронхов продуцировали TSLP в более высоком титре при контакте с риновирусами или двухцепочечной РНК (аналогом вирусной РНК) [18]. Еще в одном исследовании продемонстрировано возрастание экспрессии TSLP в эпителии и подслизистом слое бронхов после бронхопрово-кационного теста с аллергеном, которое коррелировало с эозинофилией бронхиального дерева и снижением ОФВх [19]. В исследовании B. Bleck et al. продемонстрировано, что выхлопы дизельного топлива вызывают повышение экспрессии TSLP в клетках эпителия дыхательных путей человека, зависимое от концентрации окисляющих веществ [20]. TSLP-зависимое воздействие на дендритные клетки может вызывать функциональное созревание и поляризацию ^2-лим-фоцитов, что приводит к повышению экспрессии ИЛ-5. Таким образом, контакт с выхлопами дизельного топлива приводил к выраженному увеличению отношения ИЛ-5/интерферон-у (ИФН-g) вследствие повышения содержания ИЛ-5 (цитокина №2-профиля) по сравнению с ИФН-g (цитокином TM-профиля) [20].
Таким образом, TSLP - плейотропный цито-кин, продуцируемый эпителиальными клетками дыхательных путей в ответ на самые разные специфические и неспецифические триггеры, который координирует эффекторные функции иммунокомпетентных клеток, формирующих
воспаление при различных фенотипах БА. Экспрессия TSLP увеличивается у пациентов с БА, коррелируя с тяжестью заболевания, легочной функцией и ответом на ГКС. Учитывая его позицию на вершине воспалительного каскада, возможность воздействия на несколько типов клеток и сигнальных путей, TSLP является оптимальной терапевтической мишенью при ТБА.
Тезепелумаб: эффективность в зависимости от фенотипа ТБА
Тезепелумаб - первое в своем классе человеческое моноклональное антитело IgG2^, которое связывается с TSLP, предотвращая его взаимодействие с рецепторным комплексом TSLP. В исследованиях, подтверждающих концепцию эффективности препарата, в когорте пациентов с легкой атопической БА было продемонстрировано, что тезепелумаб препятствует как ранним, так и поздним астматическим реакциям и подавляет биомаркеры Т2-воспаления после ингаляционного воздействия аллергена [21, 22]. Дальнейшие исследования показали, что применение тезепелумаба ассоциировано со значительным положительным исходом при лечении неконтролируемой ТБА. В частности, в двух ключевых рандомизированных плацебоконтролируемых исследованиях тезепелумаба - PATHWAY фазы 2b и NAVIGATOR фазы 3 - изучали безопасность и эффективность тезепелумаба в уменьшении частоты обострений и улучшении функции легких у пациентов с неконтролируемой ТБА [23, 24]. Примечательно, что исследования PATHWAY и NAVIGATOR включали широкий спектр пациентов с ТБА независимо от наличия у них ключевых биомаркеров БА, таких как количество эозинофилов в крови, аллергический статус и фракция оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO).
PATHWAY (n = 550) представляет собой 52-недельное рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование фазы 2b в параллельных группах, в котором оценивались эффективность и безопасность 3 режимов дозирования тезепелумаба: 70 и 210 мг каждые 4 нед и 280 мг каждые 2 нед в качестве дополнительной терапии у пациентов, имеющих в анамнезе обострения БА и неконтролируемую БА, получавших ИГКС и ДДБА одновременно с пероральными ГКС или без них и дополнительные лекарственные средства для базисной терапии БА. Первичной конечной точкой эффективности была частота обострений БА в пересчете на год в течение 52-недельного периода лечения. Ключевые вторичные конечные точки включали влияние тезепелумаба на легочную функцию,
Подгруппы Тезепелумаб Плацебо Относительный риск (95% ДИ)
Количество пациентов/среднее число обострений БА в год
В целом 528/0,93 531/2,10 -я-Базальный уровень эозинофилов в крови (клеток/мкл) <300 309/1,02 309/1,73 —■— >300 219/0,79 222/2,66 —я— 0,44 (0,37-0,53) 0,59 (0,46-0,75) 0,30 (0,22-0,40)
Базальный уровень эозинофилов в крови (клеток/мкл) <150 138/1,04 138/1,70 -■- 0,61 (0,42-0,88)
от 150 до 300 171/1,00 171/1,75 —■— от 300 до 450 99/0,92 95/2,22 -■- 0,57(0,41-0,79) 0,41 (0,27-0,64)
>450 120/0,68 127/3,00 -■- 0,23 (0,15-0,34)
<150 138/1,04 138/1,70 -■- 0,61 (0,42-0,88)
>150 390/0,89 393/2,24 -я— Базальный уровень РеЖ) (ррЬ) <25 213/1,07 220/1,57 —■— >25 309/0,82 307/2,52 —я— Базальный уровень РеЖ) (ррЬ) 0,39 (0,32-0,49) 0,68 (0,51-0,92) 0,32 (0,25-0,42)
<25 213/1,07 220/1,56 —■— от 25 до 50 158/0,87 151/2,20 -■— 0,68 (0,51-0,92) 0,40 (0,28-0,56)
>50 151/0,75 156/2,83 -■— Базальный аллергический статус 0,27(0,19-0,38)
положительный для 339/0,85 341/2,03 —■— круглогодичного аллергена (ов) отрицательный для всех 184/1,09 177/2,21 —■— круглогодичных аллергенов | 0,42 (0,33-0,53) 0,49 (0,36-0,67) i
0,1 0,5 1,0 2,0 4,0 Тезепелумаб лучше Плацебо лучше
Рис. 2. Годовая частота обострений БА за период 52 нед у пациентов в целом и в зависимости от исходного уровня биомаркеров или аллергического статуса (адаптировано из [24]). ppb - parts per billion (миллиардная доля).
степень контроля БА и качество жизни, частоту тяжелых обострений в пересчете на год, сроки до возникновения первого обострения [23].
NAVIGATOR (n = 1059) - это рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование фазы 3, включавшее взрослых (18-80 лет) и подростков (12-17 лет) с неконтролируемой ТБА, которые продолжали получать базисную терапию (средние или высокие дозы ИГКС с ДДБА или другим дополнительным препаратом одновременно с ежедневным приемом пероральных ГКС или без них). Исследуемая популяция включала примерно равные доли пациентов с высоким (>300 клеток/мкл) и низким (<300 клеток/мкл) содержанием эозинофилов в крови. Период скрининга составлял от 5 до 6 нед, затем следовали 52-недельный период лечения и 12-недельный период наблюдения после лечения. Все пациенты получали назначенные им препараты для базисной терапии на протяжении всего исследования [24]. Первичной конечной точкой эффективности была частота обострений БА в пересчете на год в течение 52-недельного периода лечения. Ключевые вторичные конечные
точки включали влияние тезепелумаба на легочную функцию, степень контроля БА и качество жизни [24].
В обоих исследованиях, PATHWAY и NAVIGATOR, годовая частота обострений анализировалась при различных фенотипах и эндоти-пах БА. Были проанализированы подгруппы пациентов, определяемые исходным количеством эозинофилов в крови и дыхательных путях, уровнями FeNO и IgE. Для каждой из этих подгрупп в обоих исследованиях у пациентов, получавших тезепелумаб, наблюдалась значимо более низкая годовая частота обострений по сравнению с пациентами в сопоставимых подгруппах, получавших плацебо [23, 24]. Одним из ключевых аспектов дизайна исследования NAVIGATOR было включение в него равных долей пациентов с исходным количеством эозино-филов в крови >300 и <300 клеток/мкл. В этом исследовании у пациентов с исходными уровнями эозинофилов крови >300, <300, <150 и >150 клеток/мкл тезепелумаб снижал среднегодовую частоту обострений в сравнении с плацебо на 70% (относительный риск (ОР) 0,30; 95% до-
Рис. 3. Изменение уровня преБД ОФВ1 от исходного у пациентов, получавших тезепелумаб, по сравнению с группой плацебо (адаптировано из [24]).
верительный интервал (ДИ) 0,22-0,40), 41% (ОР 0,59; 95% ДИ 0,46-0,75; р < 0,001), 39% (ОР 0,61; 95% ДИ 0,42-0,88) и 61% (ОР 0,39; 95% ДИ 0,32-0,49) соответственно (рис. 2) [24]. Тезепелумаб снижал частоту обострений в обоих исследованиях независимо от аллергического статуса. Так, в исследовании PATHWAY лечение тезепелумабом в дозе 210 мг каждые 4 нед приводило к снижению частоты обострений за год на 78 и 67% в сравнении с плацебо у пациентов с аллергической (n = 71) и неаллергической (n = 57) БА соответственно [23]. В исследовании NAVIGATOR тезепелумаб снизил среднюю частоту обострений в течение 52 нед на 58 и 51% в сравнении с плацебо у пациентов с положительной (n = 339) и отрицательной (n = 184) сенсибилизацией к круглогодичным аллергенам соответственно (см. рис. 2) [24]. Тезепелумаб редуцировал частоту обострений БА независимо от уровня общего IgE в крови и от показаний или отсутствия таковых к назначению омализумаба (см. рис. 2) [23, 24].
Таким образом, результаты двух рандомизированных плацебоконтролируемых исследований демонстрируют, что тезепелумаб улучшает исходы заболевания у широкого круга пациентов с ТБА независимо от исходного количества эозинофилов в крови, уровня FeNO, аллергического статуса или соответствия критериям применения омализумаба [23, 24].
Эффективность тезепелумаба у подростков и при сопутствующем полипозе носа
В исследование NAVIGATOR были включены пациенты-подростки 12-17 лет с неконтролируе-
мой ТБА (n = 41 в каждой группе). Тезепелумаб проявил не меньшие эффективность и безопасность у этой категории пациентов, чем у взрослых с ТБА. Среднегодовая частота обострений БА у подростков, получавших тезепелумаб, снизилась на 30% (ОР 0,70; 95% ДИ 0,34-1,46) в сравнении с плацебо за 52 нед исследования [24].
Апостериорный анализ подгрупп исследования PATHWAY показал, что тезепелумаб в дозе 210 мг каждые 4 нед снижал среднегодовую частоту обострений БА на 75% (ОР 0,25; 95% ДИ 15-93) и 73% (ОР 0,27; 95% ДИ 47-86) у пациентов с полипозом носа (ПН) (n = 23) и без ПН (n = 112) соответственно в сравнении с плацебо [25]. Из 1059 пациентов в исследовании NAVIGATOR у 83 пациентов был ПН за последние 2 года, а у 976 пациентов - нет. Тезепелумаб снижал частоту обострений на 86% (95% ДИ 70-93) и 52% (95% ДИ 42-61) в сравнении с плацебо в группах пациентов с ПН и без ПН соответственно [24].
Ретроспективный анализ этих двух исследований также показал, что тезепелумаб способствовал снижению частоты обострений БА независимо от предшествующей дозы ИГКС (высокая или средняя), которую получали пациенты, и независимо от сезона года (осень-зима или весна-лето), когда пациенты чаще отмечают обострения.
Эффективность тезепелумаба: влияние на функцию легких
Ключевой вторичной точкой исследований PATHWAY и NAVIGATOR было изучение влияния тезепелумаба на функцию легких путем измерения изменений от исходного уровня пред-
бронходилатационного (преБД) ОФВ1 в сравнении с плацебо [23, 24]. Минимальное клинически значимое увеличение ОФВ1, указывающее на улучшение функции легких, составляет от 100 до 200 мл. Этот результат наблюдался через 4 нед лечения в исследовании PATHWAY и сохранялся на протяжении всего исследования [23].
Улучшение функции легких при приеме тезе-пелумаба также отмечалось в исследовании NAVIGATOR [24]. Тезепелумаб быстро улучшал функцию легких по сравнению с плацебо в самый ранний момент оценки (2 нед) и поддерживал этот эффект на протяжении 52 нед исследования (рис. 3) [24]. Увеличение преБД ОФВ1 по сравнению с исходным уровнем на 52-й неделе составило 230 и 90 мл в группах тезепелумаба и плацебо соответственно (средняя разница по методу наименьших квадратов 130 мл; 95% ДИ 80-180; p < 0,001) [24].
Функция легких на 48-й неделе также оценивалась как вторичная конечная точка в исследовании SOURCE, в которое включались пациенты с ТБА, зависимые от пероральных ГКС [26]. Тезепелумаб увеличивал преБД ОФВ1 на 210 мл по сравнению со снижением на 40 мл в группе плацебо [26].
Таким образом, в трех исследованиях, а именно PATHWAY, NAVIGATOR и SOURCE, лечение тезепелумабом было связано с клинически значимым улучшением функции легких у пациентов с ТБА.
Эффективность тезепелумаба: влияние на контроль БА и качество жизни
В большинстве исследований тезепелумаба контроль БА оценивался с помощью соответствующего опросника - Asthma Control Questionnaire 6 (ACQ-6), и в каждом из этих исследований лечение тезепелумабом было связано с большим улучшением средних показателей по ACQ-6 в сравнении с плацебо, при этом статистически значимые результаты наблюдались в исследовании NAVIGATOR [24]. Однако различия в средних показателях изменений по сравнению с плацебо не достигали минимальной клинически значимой разницы, которая составляет 0,5 балла.
Качество жизни, связанное с БА, оценивалось в клинических исследованиях тезепелумаба с использованием опросника качества жизни при БА со стандартизированной шкалой для пациентов 12 лет и старше (Asthma Quality of Life Questionnaire for 12 years and older, AQLQ(S)+12). В исследовании NAVIGATOR лечение тезепелумабом было связано с улучшением показателей по AQLQ(S)+12 в сравнении с исходным уровнем, которые достигли статистической значимости по
сравнению с плацебо, однако разница в увеличении по сравнению с исходным уровнем не соответствовала критерию минимальной клинически значимой разницы [24].
Таким образом, терапия тезепелумабом улучшала контроль симптомов и качество жизни пациентов с ТБА в сравнении с плацебо, хотя эти изменения и не всегда достигали статистической значимости, что, вероятно, может быть связано с улучшением указанных критериев и у пациентов, получавших плацебо.
Эффективность тезепелумаба у пациентов с ТБА, зависимой от пероральных ГКС
Анализ данных 100 пациентов в исследовании NAVIGATOR, которые получали поддерживающую терапию пероральными ГКС исходно и на протяжении 52-недельного исследования, показал, что у пациентов, получавших тезепелумаб, частота обострений за год была ниже по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (2,12 против 2,94; снижение на 28% по сравнению с плацебо; 95% ДИ -26-59) [27]. Результаты клинических исследований показали, что тезепелумаб способствует улучшению контроля заболевания и снижению уровня воспалительных биомаркеров, что закономерно поднимает вопрос о том, может ли пациентам, получающим тезепелумаб, потребоваться меньшее количество пероральных ГКС. В исследовании SOURCE этот вопрос оценивался у 150 взрослых со сте-роидозависимой БА, которые были рандомизи-рованы в группы приема тезепелумаба 210 мг каждые 4 нед или плацебо [26]. Первичной конечной точкой исследования было процентное снижение от исходного уровня ежедневных доз пероральных ГКС за 48 нед наблюдения без потери контроля БА.
В исследовании SOURCE не была достигнута основная конечная точка, однако было показано, что тезепелумаб численно повышает шансы для снижения дозы пероральных ГКС по сравнению с плацебо к 48-й неделе (отношение шансов (ОШ) 1,28; 95% ДИ 0,69-2,35; p = 0,43) [26]. При анализе подгрупп было установлено, что тезепелу-маб увеличивал кумулятивные шансы достижения большего процентного снижения ежедневных доз пероральных ГКС (ОШ 2,58; 95% ДИ 1,16-5,75 и ОШ 3,49; 95% ДИ 1,16-10,49 у пациентов с >150 или >300 клеток/мкл соответственно) по сравнению с плацебо. В группах пациентов с низким уровнем эозинофилов, т.е. <150 и <300 клеток/мкл, ОШ оказалось в пользу плацебо (ОШ 0,40; 95% ДИ 0,14-1,13 и ОШ 0,70; 95% ДИ 0,33-1,47 соответственно) [26]. В груп-
пе плацебо в исследовании SOURCE отмечалось более выраженное снижение дозы пероральных ГКС, чем наблюдавшееся в других стероидосбе-регающих клинических исследованиях при БА, что может быть связано с более длительной фазой снижения дозы пероральных ГКС в SOURCE и, возможно, с тем, что снижение дозы перораль-ных ГКС было разрешено у пациентов, у которых наблюдались обострения БА.
Влияние тезепелумаба на биомаркеры
Результаты оценки биомаркеров в исследованиях тезепелумаба (эозинофилы крови, уровень FeNO, IgE) до и после лечения подтвердили, что тезепелумаб снижает уровень воспалительных Т2-биомаркеров БА. В исследовании PATHWAY наблюдалось существенное и стойкое снижение количества эозинофилов в крови и уровня FeNO в каждой группе, получавшей тезепелумаб, в сравнении с плацебо начиная с 4-й недели после начала терапии [23]. Также во всех группах тезе-пелумаба наблюдалось прогрессирующее снижение уровня общего IgE в сыворотке крови [23]. Эти воспалительные биомаркеры также снижались у пациентов, получавших тезепелумаб, в исследовании NAVIGATOR [24]. Средние изменения на 52-й неделе по сравнению с исходным уровнем FeNO составляли -17,3 против -3,5 ppb (parts per billion - миллиардная доля) в группах тезепелумаба и плацебо соответственно. Тезепе-лумаб снижал среднее количество эозинофилов в крови по сравнению с исходным уровнем на 170 клеток/мкл по сравнению с 40 клеток/мкл в группе плацебо. Кроме того, тезепелумаб снизил средний уровень общего IgE в сыворотке крови от исходного на 164,4 МЕ/мл по сравнению с 43,64 МЕ/мл в группе плацебо [24].
Апостериорный анализ воспалительных биомаркеров у пациентов в исследовании PATHWAY позволил оценить взаимосвязь между ними и частотой обострений БА [28]. В этом анализе исходное количество эозинофилов в крови и уровни FeNO коррелировали с исходными уровнями ИЛ-5, ИЛ-13 и периостина в сыворотке крови. Уровни FeNO, ИЛ-5 и, в меньшей степени, количество эозинофилов в крови коррелировали с более высокой частотой обострений у пациентов, получавших плацебо, что позволяет предположить, что эти биомаркеры также являются индикаторами тяжелого заболевания [12]. Тезепе-лумаб снижал частоту обострений независимо от исходного уровня маркеров Т2-воспаления, включая количество эозинофилов в крови, уровень FeNO и уровни в сыворотке крови IgE, ИЛ-5, ИЛ-13, периостина, TARC (хемокин, регулируемый тимусом и активацией) и TSLP. Бо-
лее того, к 52-й неделе тезепелумаб снизил экспрессию ИЛ-5 от исходного уровня на 60% по сравнению с увеличением на 3% в группе плацебо, уменьшил экспрессию ИЛ-13 на 52% по сравнению с 2% в группе плацебо. У пациентов с неконтролируемой ТБА лечение тезепелумабом способствовало приближению содержания ИЛ-5 и ИЛ-13 к уровням, наблюдаемым в когорте здоровых добровольцев [29].
Аналогичная динамика уровней биомаркеров Т2-воспаления отмечалась и в других исследованиях тезепелумаба. Такое уменьшение содержания самых разных воспалительных биомаркеров в результате лечения тезепелумабом подтверждает, что TSLP играет вышестоящую роль в иерархии воспалительных путей при БА и его ингибирование снижает уровень воспалительных биомаркеров различных сигнальных путей, включая те, которые влияют на структуру эпителия (например, периостин) [12].
Безопасность тезепелумаба
Тезепелумаб продемонстрировал хорошую переносимость во всех клинических исследованиях. Частота и вид нежелательных явлений (НЯ) в исследованиях NAVIGATOR и PATHWAY представлена в таблице [12]. В PATHWAY 3 серьезных НЯ (СНЯ) были, по мнению исследователей, связаны с исследуемым препаратом. Из них 2 СНЯ (пневмония и инсульт) возникли у одного и того же пациента при приеме низкой дозы тезепелумаба (70 мг каждые 4 нед) и 1 случай (синдром Гийена-Барре) наблюдался в группе приема средних доз (210 мг каждые 4 нед) [23]. В исследовании NAVIGATOR не было зарегистрировано ни одного случая синдрома Гийе-на-Барре. Доля пациентов c тяжелыми инфекциями в исследовании NAVIGATOR составила 8,7% в обеих группах лечения [24]. Частота других СНЯ также была сопоставима между когортами тезепелумаба и плацебо, за исключением 2 случаев смерти, зарегистрированных в исследовании NAVIGATOR в группе плацебо. В обоих исследованиях антилекарственные антитела были обнаружены у <10% пациентов [23, 24].
Совсем недавно опубликованы результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебоконтролируемого долгосрочного расширенного исследования фазы 3 DESTINATION [30]. Это исследование, включавшее пациентов из исследований NAVIGATOR и SOURCE, было направлено на оценку долгосрочной безопасности и эффективности тезепелумаба у лиц с неконтролируемой ТБА. Пациенты, которые в предыдущих исследованиях получали те-зепелумаб, продолжали лечение тезепелумабом
Частота и вид НЯ в исследованиях NAVIGATOR и PATHWAY (n (%)) [12]
Параметр NAVIGATOR (фаза 3) PATHWAY (фаза 2)
тезепелумаб (n = 528) плацебо(n = 531) тезепелумаб (n = 137) плацебо (n = 138)
Пациенты с НЯ 407(77) 429 (81) 90 (66) 91 (66)
Пациенты с серьезными НЯ 52 (10) 73 (14) 13 (10) 18 (13)
Смерть 0 2(0,4) 0 0
Пациенты с НЯ, ведущими к исключению 11 (2) 19 (4) 2 (2) 1 (1)
НЯ любой степени тяжести, наблюдавшиеся у >5% пациентов в каждой из лечебных групп
БА 27 (5) 59 (11) 27(20) 50 (36)
назофарингиты 113(21) 114 (22) 19 (14) 16 (12)
инфекции верхних дыхательных путей 59 (11) 87 (16) 0 0
головная боль 43 (8) 45 (9) 11 (8) 6 (4)
бронхит 25 (5) 33 (6) 5 (4) 7 (5)
подкожно (210 мг каждые 4 нед); те, кто ранее были рандомизированы для получения плацебо в любом из предыдущих исследований, были повторно рандомизированы 1 : 1 для получения либо подкожного введения тезепелумаба (210 мг каждые 4 нед), либо плацебо (каждые 4 нед) с использованием списка рандомизации, подготовленного компьютеризированной системой. Общая продолжительность лечения (включая исходные исследования) составила 104 нед для всех групп. Первичными конечными точками были частота НЯ и СНЯ, а вторичной конечной точкой - годовая частота обострений БА [30].
Для пациентов, первоначально получавших тезепелумаб (n = 528) в исследовании NAVIGATOR, частота НЯ в течение 104 нед составила 49,62 (95% ДИ 45,16-54,39) на 100 пациенто-лет по сравнению с 62,66 (56,93-68,81) для тех, кто получал плацебо (n = 531; разница -13,04; 95% ДИ -17,83 ... -8,18). Частота СНЯ составила 7,85 (6,14-9,89) на 100 пациенто-лет для лиц, первоначально получавших тезепелумаб, и 12,45 (9,97-15,35) для тех, кто получал плацебо (разница -4,59; -7,69 ... -1,65). В SOURCE частота НЯ составила 47,15 (36,06-60,56) на 100 пациенто-лет для тех, кто первоначально получал тезепелумаб (n = 74), и 69,97 (54,54-88,40) для тех, кто получал плацебо (n = 76; разница -22,82; -34,77 ... -10,01). Частота СНЯ составила 13,14 (7,65-21,04) на 100 пациенто-лет для тех, кто первоначально получал тезепелумаб, и 17,99 (10,66-28,44) для тех, кто получал плацебо (разница -4,85; -14,88-4,53). Тезепелумаб снижал годовую частоту обострений БА в течение 104 нед по сравнению с плацебо. У пациентов, первоначально принимавших участие в исследовании NAVIGATOR, годовой коэффициент обострений БА за 104 нед составил 0,42 (95% ДИ 0,35-0,51); у пациентов
из исследования SOURCE этот показатель за 104 нед составил 0,61 (0,38-0,96) [30].
Таким образом, лечение тезепелумабом хорошо переносилось в течение 2 лет и приводило к устойчивому, клинически значимому снижению частоты обострений заболевания у лиц с неконтролируемой ТБА. Эти результаты согласуются с данными предыдущих рандомизированных пла-цебоконтролируемых исследований и демонстрируют долгосрочную безопасность и устойчивую эффективность тезепелумаба у лиц с неконтролируемой ТБА [30].
Заключение
Тимусный стромальный лимфопоэтин - цито-кин, синтезируемый эпителиальными клетками дыхательных путей в ответ на различные специфические и неспецифические триггеры, служит вышестоящим регулятором воспаления дыхательных путей путем прямого и косвенного воздействия на множество иммунных и структурных клеток. Тезепелумаб - первое в своем классе человеческое моноклональное антитело IgG2^, которое связывается с TSLP, предотвращая его взаимодействие с рецепторным комплексом TSLP и приводя к ингибированию функций TSLP. Регистрационные исследования фаз 2 и 3 продемонстрировали, что тезепелумаб обеспечивает клинически значимый быстрый эффект в снижении частоты обострений БА независимо от фенотипа, включая пациентов с низким уровнем эозинофилов, т.е. с БА, для которой не существовало ранее специального лечения. Эффективность тезепелумаба проявляется независимо от уровня исходных биомаркеров Т2-воспаления (эозинофилов крови, FeNO и IgE), что подтверждает участие TSLP в широком воспалительном процессе. Лечение тезепелумабом улучшало функцию легких у пациентов с ТБА во всех ис-
следованиях, а также улучшало контроль симптомов и качество жизни пациентов с ТБА. Тезе-пелумаб продемонстрировал хорошую безопасность и переносимость в длительном 2-годичном исследовании у подростков с 12 лет и взрослых.
Терапия тезепелумабом включена в национальные и международные клинические рекомендации по БА [7, 31].
Список литературы
1. Ray A, Camiolo M, Fitzpatrick A, Gauthier M, Wenzel SE. Are we meeting the promise of endotypes and precision medicine in asthma? Physiological Reviews 2020 Jul;100(3):983-1017.
2. de Llano LP, Rivas DD, Cid NB, Robles IM. Phenotype-guided asthma therapy: an alternative approach to guidelines. Journal of Asthma and Allergy 2021 Mar;14:207-17.
3. Wang E, Wechsler ME, Tran TN, Heaney LG, Jones RC, Men-zies-Gow AN, Busby J, Jackson DJ, Pfeffer PE, Rhee CK, Cho YS, Canonica GW, Heffler E, Gibson PG, Hew M, Peters M, Harvey ES, Alacqua M, Zangrilli J, Bulathsinhala L, Carter VA, Chaudhry I, Eleangovan N, Hosseini N, Murray RB, Price DB. Characterization of severe asthma worldwide: data from the International Severe Asthma Registry. Chest 2020 Apr;157(4):790-804.
4. Sze E, Bhalla A, Nair P. Mechanisms and therapeutic strategies for non-T2 asthma. Allergy 2020 Feb;75(2):311-25.
5. Irvin C, Zafar I, Good J, Rollins D, Christianson C, Gorska MM, Martin RJ, Alam R. Increased frequency of dual-positive TH2/TH17 cells in bronchoalveolar lavage fluid characterizes a population of patients with severe asthma. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2014 Nov;134(5):1175-86.e7.
6. Hammad H, Lambrecht BN. The basic immunology of asthma. Cell 2021 Mar;184(6):1469-85.
7. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. GINA report 2023. Available from: https://ginasthma.org/2023-gina-main-report/ Accessed 2023 Sep 27.
8. Архипов В.В., Айсанов 3.P., Авдеев C.H. Эффективность комбинаций ингаляционных глюкокортикостероидов и длительно действующих ß-агонистов в условиях реальной медицинской практики: результаты многоцентрового кросс-секционного исследования у российских пациентов с бронхиальной астмой. Пульмонология 2021;31(5):613-26.
9. Rogliani P, Calzetta L, Matera MG, Laitano R, Ritondo BL, Hanania NA, Cazzola M. Severe asthma and biological therapy: when, which, and for whom. Pulmonary Therapy 2020 Jun;6(1):47-66.
10. Kupczyk M, Dahlen B, Sterk PJ, Nizankowska-Mogilnicka E, Papi A, Bel EH, Chanez P, Howarth PH, Holgate ST, Brus-selle G, Siafakas NM, Gjomarkaj M, Dahlen SE; BIOAIR investigators. Stability of phenotypes defined by physiological variables and biomarkers in adults with asthma. Allergy 2014 Sep;69(9):1198-204.
11. Gauvreau GM, Sehmi R, Ambrose CS, Griffiths JM. Thymic stromal lymphopoietin: its role and potential as a therapeutic target in asthma. Expert Opinion on Therapeutics Targets 2020 Aug;24(8):777-92.
12. Parnes JR, Molfino NA, Colice G, Martin U, Corren J, Men-zies-Gow A. Targeting TSLP in asthma. Journal of Asthma and Allergy 2022 Jun;15:749-65.
13. Roan F, Obata-Ninomiya K, Ziegler SF. Epithelial cell-derived cytokines: more than just signaling the alarm. The Journal of Clinical Investigation 2019 Apr;129(4):1441-51.
14. Li Y, Wang W, Lv Z, Li Y, Chen Y, Huang K, Corrigan CJ, Ying S. Elevated expression of IL-33 and TSLP in the airways of human asthmatics in vivo: a potential biomarker of severe refractory disease. The Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950) 2018 Apr;200(7):2253-62.
15. Shicotra A, Choy DF, Ohri CM, Doran E, Butler C, Harga-don B, Shelley M, Abbas AR, Austin CD, Jackman J, Wu LC, Heaney LG, Arron JR, Bradding P. Increased expression of immunoreactive thymic stromal lymphopoietin in patients with severe asthma. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2012 Jan;129(1):104-11.e1-9.
16. Ko HK, Cheng SL, Lin CH, Lin SH, Hsiao YH, Su KC, Yu CJ, Wang HC, Sheu CC, Chiu KC, Perng DW. Blood tryptase and thymic stromal lymphopoietin levels predict the risk of exacerbation in severe asthma. Scientific Reports 2021 Apr;11(1):8425.
17. Lee HC, Headley MB, Loo YM, Berlin A, Gale M Jr, Debley JS, Lukacs NW, Ziegler SF. Thymic stromal lymphopoietin is induced by respiratory syncytial virus-infected airway epithelial cells and promotes a type 2 response to infection. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2012 Nov;130(5):1187-96.e5.
18. Uller L, Leino M, Bedke N, Sammut D, Green B, Lau L, How-arth PH, Holgate ST, Davies DE. Double-stranded RNA induces disproportionate expression of thymic stromal lymphopoi-etin versus interferon-beta in bronchial epithelial cells from donors with asthma. Thorax 2010 Jul;65(7):626-32.
19. Wang W, Li Y, Lv Z, Chen Y, Li Y, Huang K, Corrigan CJ, Ying S. Bronchial allergen challenge of patients with atopic asthma triggers an alarmin (IL-33, TSLP, and IL-25) response in the airways epithelium and submucosa. Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950) 2018 0ct;201(8):2221-31.
20. Bleck B, Tse DB, Curotto de Lafaille MA, Zhang F, Reibman J. Diesel exhaust particle-exposed human bronchial epithelial cells induce dendritic cell maturation and polarization via thymic stromal lymphopoietin. Journal of Clinical Immunology 2008 Mar;28(2):147-56.
21. Gauvreau GM, O'Byrne PM, Boulet LP, Wang Y, Cockcroft D, Bigler J, FitzGerald JM, Boedigheimer M, Davis BE, Dias C, Gorski KS, Smith L, Bautista E, Comeau MR, Leigh R, Parnes JR. Effects of an anti-TSLP antibody on allergen-induced asthmatic responses. The New England Journal of Medicine 2014 May;370(22):2102-10.
22. Gauvreau G, Hohlfeld J, Boulet LP, Cockcroft D, Davis B, Fitzgerald JM, Korn S, Kornmann O, Leigh R, Mayers I, Watz H, Grant S, Jain M, Cabanski M, Pertel P, Jones I, Lecot J, O'Byrne PM. Efficacy of CSJ117 on allergen-induced asthmatic responses in mild atopic asthma patients. The European Respiratory Journal 2020 Sep;56:3690.
23. Corren J, Parnes JR, Wang L, Mo M, Roseti SL, Griffiths JM, van der Merwe R. Tezepelumab in adults with uncontrolled asthma. The New England Journal of Medicine 2017 Sep;377(10):936-46.
24. Menzies-Gow A, Corren J, Bourdin A, Chupp G, Israel E, Wechsler ME, Brightling CE, Griffiths JM, Hellqvist Ä, Bowen K, Kaur P, Almqvist G, Ponnarambil S, Colice G. Tezepelumab in adults and adolescents with severe, uncontrolled asthma. The New England of Journal of Medicine 2021 May;384(19):1800-9.
25. Emson C, Corren J, Salapa K, Hellqvist Ä, Parnes JR, Colice G. Efficacy of tezepelumab in patients with severe, uncontrolled asthma with and without nasal polyposis: a post hoc analysis of the phase 2b PATHWAY study. Journal of Asthma and Allergy 2021 Feb;14:91-9.
26. Wechsler ME, Menzies-Gow A, Brightling CE, Kuna P, Korn S, Welte T, Griffiths JM, Salapa K, Hellqvist Ä, Alm-qvist G, Lal H, Kaur P, Skärby T, Colice G; SOURCE study group. SOURCE study group. Evaluation of the oral corti-costeroid-sparing effect of tezepelumab in adults with oral corticosteroid-dependent asthma (SOURCE): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study. The Lancet. Respiratory Medicine 2022 Jul;10(7):650-60.
27. Menzies-Gow A, Brightling CE, Ambrose CS, Cook B, Hell-qvist Ä, Llanos Ackert J, Colice G, Wechsler M. Effect of tezepelumab in oral corticosteroid-dependent patients with severe asthma: results from the phase 3 NAVIGATOR study. Browse ATS 2021 Abstracts. Available from: https://conference.
thoracic.org/program/abstract-search.php?sid=P8545 Accessed 2023 Sep 27.
28. Corren J, Pham TH, Garcia Gil E, Salapa K, Ren P, Parnes JR, Colice G, Griffiths JM. Baseline type 2 biomarker levels and response to tezepelumab in severe asthma. Allergy 2022 Jun;77(6):1786-96.
29. Pham TH, Chen C, Colice G, Parnes JR, Griffiths JM, Cook B. Tezepelumab normalizes serum interleukin-5 and -13 levels in patients with severe, uncontrolled asthma. Annals of Allergy, Asthma & Immunology 2021 Dec;127(6):689-91.
30. Menzies-Gow A, Wechsler ME, Brightling CE, Korn S, Corren J, Israel E, Chupp G, Bednarczyk A, Ponnarambil S, Caveney S, Almqvist G, Gl^bek M, Simonsson L, Lawson K, Bowen K, Colice G; DESTINATION study investigators. Long-
term safety and efficacy of tezepelumab in people with severe, uncontrolled asthma (DESTINATION): a randomised, placebo-controlled extension study. The Lancet. Respiratory Medicine 2023 May;11(5):425-38.
31. Министерство здравоохранения; Российское респираторное общество; Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов; Союз педиатров России. Клинические рекомендации. Бронхиальная астма. Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: J45, J46. Возрастная категория: взрослые, дети. Год утверждения: 2021. Пересмотр не позднее: 2023. М., 2021. 118 с. Доступно по: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/359_2 Ссылка активна на 27.09.2023.
Tezepelumab: a New Genetically Engineered Biological Drug for Treatment of Severe Asthma
N.M. Nenasheva
This review focuses on severe asthma, existing and new possibilities and limitations of biological therapy. The role of epithelial cytokines, particularly thymic stromal lymphopoietin (TSLP), is discussed in the pathogenesis, clinical and functional manifestations of severe asthma, and possible influence of genetically engineered biological drug tezepelumab on it. Tezepelumab drug, a human monoclonal antibody binding with TSLP, has been recently registered in the Russian Federation for treatment of severe asthma regardless of phenotype. The article presents the results of main clinical trials of tezepelumab in patients with severe asthma.
Key words: severe asthma, biological therapy, thymic stromal lymphopoietin, tezepelumab.
