CC BY
40
DOI: 10.24412/2409-6636-2022-12937
Дупилумаб: аспекты применения при тяжелой бронхиальной астме в реальной клинической практике
Э.В. Чурюкина
Бронхиальная астма (БА) - хроническое воспалительное гетерогенное заболевание, характеризующееся различными фенотипами и эндотипами. В зависимости от типа иммунного ответа выделяют не-Т2-воспаление и Т2-воспаление, лежащее в основе Т2-ассоциированных заболеваний, в том числе Т2-БА. К числу ключевых ци-токинов Т2-воспаления относятся интерлейкин-4 и интерлейкин-13, блокирование сигнальных путей которых является механизмом действия полностью человеческого моноклонального антитела - дупилумаба. Эффективность этого биологического препарата в лечении тяжелой эозинофильной БА (Т2-БА) продемонстрирована на клиническом примере из реальной практики.
Ключевые слова: бронхиальная астма, генно-инженерная биологическая терапия, дупилумаб, назальные полипы.
Бронхиальная астма (БА) - хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей с известной клинической картиной (свистящие хрипы, одышка, стеснение в груди, кашель). Воспаление респираторного тракта приводит к патофизиологическим последствиям: гиперреактивности, ремоделированию дыхательных путей, бронхообструкции, обострениям заболевания [1, 2].
Концепция воспаления при БА со временем претерпела значительные изменения, которые обусловлены пониманием и признанием того, что это заболевание гетерогенное. Понятие гетерогенности БА легло в основу современного учения о фенотипировании БА и закреплено экспертами руководства Глобальная инициатива по бронхиальной астме (Global Initiative for Asthma, GINA) в 2014 г. в определении заболевания [3]. И это чрезвычайно важно, поскольку означает признание наличия разных клинико-патогене-тических вариантов БА, а следовательно, и необходимости разных подходов к терапии. Это име-
Элла Витальевна Чурюкина - канд. мед. наук, доцент, нач. отдела аллергических и аутоиммунных заболеваний в педиатрии Научно-исследовательского института акушерства и педиатрии ФГБОУ ВО "Ростовский государственный медицинский университет" Минздрава России; доцент кафедры клинической иммунологии, аллергологии и лабораторной диагностики ФПК и ППС ФГБОУ ВО "Кубанский государственный медицинский университет" Минздрава России, Краснодар. Контактная информация: [email protected]
ет особую значимость для пациентов с тяжелой БА (ТБА), которые часто остаются рефрактерными к проводимой базисной терапии и у которых отмечается высокая частота обострений, незапланированных визитов к врачу, обращений за неотложной помощью, госпитализаций [3, 4].
Как известно, в 2021 г. определение ТБА было изменено, теперь оно не соотносится со ступенями GINA, так как они могут изменяться со временем, и на сегодняшний день считается, что ТБА (severe asthma) - это БА, которая остается неконтролируемой, несмотря на оптимизированное лечение высокими дозами ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС)/длительнодей-ствующих Р2-агонистов (ДДБА), или требует использования высоких доз ИГКС/ДДБА для сохранения контроля [1].
Тяжелая БА также является гетерогенной и различается по клиническим (фенотипическим) признакам и патобиологическим (воспалительным или молекулярным - эндотипическим) характеристикам [1, 3]. Известно множество клинических фенотипов и как минимум 2 эндотипа, или типа, воспаления - Т2 и не-Т2 [3]. Т2-иммунный ответ формируется определенными эффекторны-ми клетками: дендритными, Т-хелперами 2-го типа (Th2), врожденными лимфоидными клетками 2-го типа (ILC2), секретируемыми ими цитокинами - интерлейкином-4 (ИЛ-4), ИЛ-5, ИЛ-9, ИЛ-13 и иммуноглобулином E (IgE), - приводя к эозинофильному воспалению, ремоделиро-
ванию эпителия и подслизистого слоя бронхов [3, 4]. Не-Т2-иммунный ответ формируется преимущественно ТМ, ТМ7, возможно ^С1 и ^С3, ци-токинами ИЛ-17, ИЛ-10 и фактором некроза опухоли а, приводя к нейтрофильному или малогра-нулоцитарному воспалению в бронхах [3].
Т2-воспаление и связанная с ним БА (Т2-БА) ассоциируются с аллергическим фенотипом и/или эозинофильным неаллергическим фенотипом [3]. По результатам исследований, Т2-БА отмечается у значительной доли пациентов (50-70%) [2, 3]. А это означает, что у большинства больных БА имеется эозинофильное воспаление в слизистой нижних дыхательных путей с высоким уровнем экспрессии Т2-цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13) [5]. Бронхиальная астма, обусловленная воспалением 2-го типа, включает ряд фенотипов: аллергический, неаллергический, аспириновая БА, БА физического усилия [1]. Возможен перекрест этих фенотипов [1].
Общепринятыми маркерами Т2-эндотипа являются эозинофилия мокроты, эозинофилия крови, повышенная фракция оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO), периостин [6]. С точки зрения патофизиологии БА, а также из-за сложности определения большинства биомаркеров Т2-БА в повседневной клинической практике ни один из них, взятый по отдельности, не может в полной мере характеризовать воспаление 2-го типа у пациентов с неконтролируемой пер-систирующей БА [6].
Т2-бронхиальная астма часто сопровождается рядом сопутствующих заболеваний, вызванных воспалением 2-го типа, что приводит к различным клиническим проявлениям, зависящим от пораженных тканей [7- 9].
Одним из основных биомаркеров восходящего пути воспаления 2-го типа (активация №2-кле-ток) является ^Е, который при перекрестном связывании молекул, закрепленных на базофи-лах и тучных клетках, опосредует высвобождение медиаторов воспаления (гистамин, проста-гландины, ИЛ-4, ИЛ-13, ИЛ-5), тем самым дополнительно усиливая иммунный ответ 2-го типа [7].
Таким образом, наряду с БА, атопическим дерматитом, пищевой аллергией, аллергическим ринитом и конъюнктивитом существует широкий спектр других состояний с клиническими признаками воспаления 2-го типа, таких как хроническая идиопатическая крапивница, хронический полипозный риносинусит (ХПРС) и эозинофильный эзофагит [7-9]. То есть Т2-вос-паление может лежать в основе широкого спектра заболеваний как аллергического, так и неаллергического генеза, формируя понятие "Т2-ас-социированные заболевания" [7-9].
Воспалительный путь 2-го типа реализуется при участии механизмов как врожденного (неспецифического), так и приобретенного (специфического, возникшего в ответ на действие определенных аллергенов или патогенов) иммунитета, опосредованного цитокинами 2-го типа [7]. Воздействие ирритантов или аллергенов на эпителиальный барьер активирует врожденный иммунный ответ посредством высвобождения цитокинов эпителиального происхождения -ИЛ-25, ИЛ-33 и тимусного стромального лимфо-поэтина (TSLP) [7]. Эти цитокины эпителиального происхождения стимулируют ^С2, в результате чего происходит дифференциация и продукция важных цитокинов 2-го типа - ИЛ-13 и ИЛ-5 [7]. Дендритные клетки являются критически важными элементами врожденного иммунитета в области эпителиального барьера, включая легкие, поскольку их отростки, проникая через плотные контакты эпителия в просвет дыхательных путей, вступают в контакт с антигенами [9]. Дендритные клетки выступают связующим звеном между механизмами врожденного и приобретенного иммунитета. В рамках адаптивного иммунного ответа ИЛ-4 обеспечивает дифференциацию №0-лимфоцитов в ^2-лимфоциты [7, 10].
Цитокины ИЛ-4, ИЛ-13 и ИЛ-5, участвующие в воспалении 2-го типа, вырабатываются клетками врожденного (^С2) и приобретенного (№2) иммунитета [7, 11]. Цитокины 2-го типа ИЛ-4 и ИЛ-13 играют ключевую роль в развитии воспаления 2-го типа, облегчая многие процессы, в том числе дифференциацию №0- и ^2-лим-фоцитов (ИЛ-4), переключение класса изотипа В-лимфоцитов на синтез ^Е, активацию макрофагов и накопление эозинофилов в местах повреждения ткани [4, 7, 10, 12]. Интерлейкин-13 также участвует в таких тканевых реакциях, как секреция слизи, сократимость и гиперплазия гладкомышечных клеток; ИЛ-4, ИЛ-13 и ИЛ-5 участвуют в активации и накоплении эози-нофилов [7, 11, 12].
Понимание патогенеза Т2-воспаления является основой для выбора мишени при назначении таргетной терапии БА. На сегодняшний день в Российской Федерации зарегистрировано 5 генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), 6-я молекула (анти-TSLP), включенная в GINA 2022 г., проходит регистрацию. Точками приложения генно-инженерной биологической терапии (ГИБТ) являются: ИЛ-4, ИЛ-13 - для моноклонального антитела (МАТ) дупилумаба; ИЛ-5/^5И (рецептор к ИЛ-5) - для МАТ мепо-лизумаба, реслизумаба, бенрализумаба; ^Е -для омализумаба [1-3].
Как уже отмечалось выше, ИЛ-4 и ИЛ-13 являются ключевыми цитокинами воспаления 2-го типа [4, 7]. Они вырабатываются ^С2 и ТИ2-лимфоцитами, ИЛ-4 также вырабатывается дендритными клетками [7-9]. Интерлейкин-4 и ИЛ-13 высокогомологичны друг другу, их называют "родственными цитокинами", так как они экспрессируются многими одинаковыми типами иммунных и эффекторных клеток и используют одни и те же сигнальные пути; их функции в значительной мере пересекаются за счет общих механизмов передачи сигналов через гетеродимер-ные мембранные рецепторы, содержащие общую субъединицу - ^4Иа (а-субъединица рецептора к ИЛ-4) [7]. Рецептор к ИЛ-4 состоит из а- и у-субъединиц, которые вместе формируют гете-родимер 1-го типа, участвующий в сигнальном пути ИЛ-4 [7]. Еще один рецептор состоит из а-субъединицы ИЛ-4 и а1-субъединицы ИЛ-13, которые вместе формируют гетеродимер 2-го типа [7]. Таким образом, а-субъединица ИЛ-4 является общей для ИЛ-4 и ИЛ-13 [7]. Интерлей-кин-4 способен связываться с рецептором 1-го или 2-го типа, в то время как ИЛ-13 может связываться лишь с рецептором 2-го типа [7]. Указанные рецепторы широко представлены на клетках иммунной системы (В-лимфоциты, Т-лимфоциты, моноциты, эозинофилы) и на других типах клеток (эпителиальных, гладкомы-шечных, фибробластах), что и объясняет многообразие эффектов ИЛ-4 и ИЛ-13 [13, 14]. Так, в частности, рецептор 1-го типа экспрессируется на В-лимфоцитах, Т-лимфоцитах, моноцитах, эозинофилах, фибробластах, в то время как рецептор 2-го типа - на эпителиальных клетках, гладкомышечных клетках, фибробластах, моноцитах, активированных В-лимфоцитах [13, 14].
Блокирование ^4Иа приводит к подавлению функции обоих цитокинов - ИЛ-4 и ИЛ-13 [15]. Дупилумаб представляет собой рекомбинантное полностью (100%) человеческое МАТ класса IgG4, которое связывается с ^4Иа и таким образом подавляет связывание обоих цитокинов, ИЛ-4 и ИЛ-13, с рецепторами 1-го и/или 2-го типа [16]. Создание полностью человеческого МАТ представляется самой совершенной на сегодняшний день стратегией, направленной на снижение иммуногенности. Так, антитела к дупилумабу были обнаружены у 4,2% пациентов в группе с дозой препарата 200 мг 1 раз в 2 нед и у 2,1% пациентов в группе с дозой 300 мг 1 раз в 2 нед, но они не оказывали значимого влияния на эффективность или безопасность терапии [16]. Данная стратегия означает уменьшение риска нежелательных явлений при высокой терапевтической эффективности МАТ, подавлении активности
эозинофильного воспаления в дыхательных путях либо других тканях-мишенях [7, 13, 14]. При этом важно, что уменьшение выраженности эозинофильного воспаления происходит независимо от нормального или повышенного уровня эозинофилов в периферической крови [14].
Надо отметить, что все остальные ГИБП, зарегистрированные в настоящее время в РФ для биологической терапии БА, относятся к гуманизированным МАТ, о чем свидетельствует суффикс "-зумаб" в их международном непатентованном названии (омализумаб, реслизумаб, ме-полизумаб, бенрализумаб) [1, 2]. Поэтому они могут обладать более высоким уровнем иммуно-генности [16].
Дупилумаб включен в российские клинические рекомендации по БА 2021 г. [2]. Препарат имеет высокий уровень доказательности, обладает масштабной доказательной базой [2].
Показания к назначению дупилумаба следующие: БА среднетяжелого и тяжелого течения с 12 лет; атопический дерматит среднетяжелого и тяжелого течения с 6 лет; ХПРС у взрослых с 18 лет [17]. Дупилумаб (Дупиксент) вводится подкожно. Препарат содержится в предварительно заполненном одноразовом шприце; не требуется коррекции режима дозирования в зависимости от массы тела пациента (при БА и ХПРС); в случае необходимости Дупиксент можно хранить при комнатной температуре (до 25°С) в течение 14 дней; инъекцию может делать либо сам пациент (в область бедра или живота), либо лицо, ухаживающее за ним (в верхнюю часть плеча) [17].
В основном документе Всемирной организации здравоохранения, регламентирующем все положения по БА, - докладе GINA, в последней редакции 2022 г. представлена отдельная глава, в которой обновлены положения по дополнительной поддерживающей терапии биологическими препаратами. В частности, приведен алгоритм выбора биологического препарата [1]:
1) произвести оценку фенотипа ТБА, определить тип воспаления (с учетом доступных маркеров, характера ответа на глюкокортикостероиды (ГКС), объема базисной терапии и др.);
2) оценить возможность коррекции базисной терапии (т.е. устранить все погрешности терапии).
И если после устранения всех модифицирующих факторов, затрудняющих достижение контроля БА, заболевание по-прежнему не контролируется либо у пациента имеются коморбидные заболевания, отягощающие течение БА, которые послужили дополнительными показаниями к назначению ГИБТ (ХПРС, атопический дерма-
тит и др.), рассматривается вопрос о назначении биологической терапии. Надо отметить, что при любой тяжелой эозинофильной БА (ТЭБА) (т.е. и аллергической, и неаллергической, и Т2-БА) можно рассматривать анти-^4Иа-терапию, являющуюся универсальной стратегией, учитывая сигнальный путь ИЛ-4 и ИЛ-13. При этом не требуется строгого определения маркеров, а также обязательного условия в виде повышенного уровня эозинофилов крови. Достаточно оценить наличие частых обострений, подтвердить эозино-фильный характер воспаления либо необходимость использования пероральных ГКС для базисной терапии. Оценку результатов ГИБТ проводят через 16 нед [1]. Если ответ хороший, то терапия продолжается столько, сколько возможно (длительно, постоянно); если ответ сомнительный, терапия продолжается в течение 6-12 мес с последующей оценкой эффективности (целесообразности применения); если ответа нет, рассматривается возможность перевода пациента на другой ГИБП либо отмена ГИБТ эозино-фильного воспаления (возможно, имеет место другой тип воспаления) [1].
В качестве демонстрации эффективности ду-пилумаба (Дупиксент) в лечении ТЭБА приводим клиническое наблюдение из реальной практики.
Клиническое наблюдение
Пациентка Я., 54 года, профессор, заведующая кафедрой. Обратилась в отдел аллергических и аутоиммунных заболеваний ФГБОУ ВО "Ростовский государственный медицинский университет" 13.07.2021 г. с жалобами на одышку в покое и при физической нагрузке, приступы затрудненного дыхания до 2-3 раз в сутки, купирующиеся бронхолитиками, хрипы, свисты в груди, кашель с трудноотделяемой светлой мокротой, ночные пробуждения из-за кашля, выраженное затруднение носового дыхания, отсутствие обоняния в последние 9 лет, перебои в работе сердца, периодическое повышение артериального давления (АД) до 150/90 мм рт. ст., изжогу. Немаловажной жалобой больной была невозможность выполнять профессиональные обязанности: "Трудно читать лекции! Не хватает дыхания, не хватает сил до перерыва".
Анамнез заболевания. Болеет с 42 лет, однако длительно лечилась по поводу хронического бронхита, в 47 лет пульмонологом верифицирован диагноз БА, назначенную базисную терапию (будесонид/формотерол 160/4,5 мкг по 1 дозе 2 раза в сутки) получала нерегулярно. С 45 лет беспокоит заложенность носа, выделения из носовых ходов слизисто-гнойного характера, сни-
жение обоняния; в 47,5 года оториноларингологом выставлен диагноз полипозного риносинуси-та, в качестве базисной терапии назначен моме-тазона фуроат (50 мкг по 2 дозы 2 раза в сутки). В 48 лет после приема нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) (ибуклин, пентал-гин), назначенных по поводу травмы нижней конечности, отмечались снижение АД, насморк, удушье. В связи с неконтролируемым течением БА пульмонологом проведена коррекция ранее подобранной базисной терапии - будесонид/формотерол 160/4,5 мкг по 2 дозы 2 раза в сутки, достигнуто понимание необходимости регулярного приема препарата. Тем не менее продолжались неоднократные госпитализации по поводу обострений БА (до 4-5 раз в год) в пульмонологические отделения ГБУ РО "Ростовская областная клиническая больница", Ростовской клинической больницы ФГБУЗ "Южный окружной медицинский центр" ФМБА России, вызовы скорой медицинской помощи (СМП) с необходимостью приема системных ГКС (СГКС) курсами.
Наследственность по аллергопатологии отягощена (у матери ТБА). Аллергоанамнез: лекарственная аллергия - на прием НПВС (потеря сознания, снижение АД, бронхоспазм); пищевая - отрицает; бытовая - на домашнюю пыль (кашель, чихание, насморк); эпидермальная -отрицает; пыльцевая - в течение 4 лет с четкой сезонностью симптомов в 1-ю палинацию (май); инсектная - отрицает; химическая - на стиральный порошок (кашель, чихание, насморк). Курит по 0,5 пачки сигарет в течение 25 лет, индекс курения 12,5. Профессиональные вредности: библиотечная пыль.
На момент обращения получает терапию: будесонид/формотерол 160/4,5 мкг по 1-2 ингаляции 2 раза в день, сальбутамол по потребности (5-7 раз в неделю); мометазона фуроат интрана-зально по 50 мкг - по 2 дозы в каждый носовой ход 1 раз в сутки; деконгестанты.
При оценке контроля БА показатель по АСQ (Asthma Control Questionnaire - опросник по контролю БА) составил 3,5 балла, по АСТ (Asthma Control Test - тест по контролю БА) -10 баллов, что свидетельствует об отсутствии контроля заболевания. Согласно показателям по AQLQ (Asthma Quality of Life Questionnaire -опросник качества жизни при БА), у пациентки отмечался низкий уровень качества жизни (общий балл по шкалам "симптомы", "эмоции", "активность", "окружающая среда" 3,5).
Данные объективного осмотра. На момент осмотра состояние удовлетворительное. Кожные покровы обычной окраски и влажности, высыпаний нет. Носовое дыхание резко затруднено, обо-
Бронхиальная астма
няние отсутствует. При аускультации дыхание жесткое, выслушиваются рассеянные сухие свистящие хрипы по всем полям аускультации легких. Частота дыхательных движений 19 в 1 мин, SpO2 (сатурация, измеренная методом пульсок-симетрии) 96%. Тоны сердца ясные, ритм правильный, частота сердечных сокращений 77 в 1 мин, АД 135/90 мм рт. ст. Живот мягкий, безболезненный при пальпации.
При эндоскопическом исследовании носоглотки и ротоглотки оториноларингологом выявлено стекание слизи по задней стенке глотки, отек слизистой, наличие полипов крупных размеров в носовых ходах с обеих сторон, больше слева, показатель по NPS (Numeric Pain Scale - числовая шкала боли) 5 баллов. Отсутствие обоняния, показатель по SNOT-22 (Sino-Nasal Outcomes Test (22 questions) - тест по оценке исходов болезней носа и околоносовых пазух (22 вопроса)) 77 баллов.
Лабораторно-инструментальные данные. При обследовании в общем анализе крови уровень эозинофилов 947 клеток/мкл. Рентгенологическое исследование органов грудной клетки: легочные поля без патологических теней; легочный рисунок усилен в прикорневых зонах; корни тяжистые; диафрагма и синусы дифференцируются; аорта и сердце - без особенностей.
При проведении спирометрии, выполненной с учетом рекомендаций авторов [18], была выявлена бронхиальная обструкция: до приема бронхо-литика объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВх) 2,75 л (65% от должного), форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) 3,02 л (71% от должной), ОФВ/ФЖЕЛ 66,4%. Тест с бронхолитиком положительный.
По результатам измерения FeNO выявлена высокая активность воспаления в нижних дыхательных путях (FeNO 47 ppb).
При аллергологическом обследовании (лабораторном in vitro (IgE общий), кожном тестировании) сенсибилизации не выявлено.
Общий анализ мокроты: цвет - серый; консистенция - вязкая; характер - слизисто-гнойная; лейкоциты - до 20 в поле зрения; эритроциты -нет; эпителий плоский - значительное количество; эпителий альвеолярный - большое количество; кристаллы Шарко-Лейдена - нет; эозино-филы - единичные; другое: цилиндрический эпителий - небольшое количество.
Фиброэзофагогастродуоденоскопия от
25.01.2021 г.: грыжа пищеводного отверстия диафрагмы I стадии; поверхностный гастрит, дуоденит; рубцово-язвенная деформация луковицы двенадцатиперстной кишки.
Данные общего анализа крови и общего IgE по истории болезни за предшествующие визиту
12 мес: 16.08.2019 г. лейкоциты 7,53 х 109/л, эозинофилы 10,4% (783,12 клеток/мкл);
15.09.2019 г. лейкоциты 13,0 х 109/л, эозинофилы 1% (130 клеток/мкл), IgE общий 336,7 МЕ/мл; 21.01.2020 г. лейкоциты 12,6 х х 109/л, эозинофилы 2% (252 клеток/мкл);
23.04.2020 г. лейкоциты 13,43 х 109/л, эозинофилы 2,2% (0,29 х 109/л; 295,46 клеток/мкл);
21.06.2020 г. лейкоциты 8,2 х 109/л, эозинофилы 6% (492 клеток/мкл), IgE общий 502,0 МЕ/мл;
27.05.2021 г. лейкоциты 7,23 х 109/л, эозинофилы 13,1% (947,13 клеток/мкл). Представленная динамика уровня эозинофилов в общем анализе крови указывает на необходимость анализировать не менее 2-3 результатов в разные периоды в случае нормальных либо невысоких уровней эозинофилов периферической крови.
С учетом дообследования различных специалистов (результаты которых не представлены в данной статье ввиду иных целей изложения материала) был выставлен клинический диагноз: БА, эозинофильный фенотип, неаллергическая форма, тяжелого течения, неконтролируемая; осложнения основного заболевания: дыхательная недостаточность II степени; сопутствующие заболевания и состояния: ХПРС; лекарственная непереносимость (НПВС); аспириновая триада; гипертоническая болезнь, II стадия, 2-я степень, группа риска 3; гастроэзофагеальная рефлюкс-ная болезнь; хронический гастродуоденит; руб-цовая деформация луковицы двенадцатиперстной кишки; дистальный пептический рефлюкс-эзофагит; стеатогепатоз; аутоиммунный тиреои-дит, диффузная форма; гипотиреоз, стадия медикаментозной компенсации; дисгормональ-ная миокардиодистрофия; сахарный диабет 2-го типа, целевой уровень гликированного гемоглобина (НЬ) <7%; диабетическая полиневропатия нижних конечностей II стадии.
Такая коморбидность часто является фактором, затрудняющим достижение контроля БА. Больной были даны рекомендации: диспансерное наблюдение аллерголога-иммунолога, терапевта, пульмонолога, эндокринолога, гастроэнтеролога, оториноларинголога; соблюдение гипоаллерген-ной диеты, гипохолестериновой, с ограничением легкоусвояемых углеводов, жиров животного происхождения; исключение приема НПВС, ацетилсалициловой кислоты, тартразина. Назначена фармакотерапия: будесонид/формотерол 160/4,5 мкг по 2 дозы 2 раза в день - длительно + + по потребности (MART (maintenance and reliever therapy - поддерживающая и симптоматическая терапия)); тиотропия бромид 2,5 мкг 2 дозы (5 мг) в обед - длительно; монтелукаст натрия 10 мг 1 таблетка в сутки - длительно; мометазона фуро-
Динамика показателей пациентки Я. в процессе лечения дупилумабом
Показатель До лечения После лечения
через 3 мес через 6 мес через 9 мес через 12 мес
Эозинофилия крови, клеток/мкл 947,13 648,48 655,20 331,20 374,22
^Е общий, МЕ/мл 502,00 121,00 153,25 91,48 86,40
ЕСР, нг/мл 74,2 - 57,9 - -
FeNO, ррЬ 47 36 29 14 8
ОФВ1, л (% от должного) 2,75 (65) 2,12 (79) 2,30 (84) 2,41 (90) 2,92 (93)
АСТ, баллы 10 21 23 23 23
ACQ-5, баллы 3,5 0,8 0,5 0,5 0
AQLQ, баллы 3,5 5,8 6,5 6,8 6,8
Число обострений в год, абс. 4-5 0 0 0 0
SNOT-22, баллы 77 - 26 - 2
NPS, баллы 5 - 0 - 0
Шкала Lund-Mackay, баллы 20 - 5 - 1
Обозначения: ЕСР - eosinophil cationic protein (эозинофильный катионный белок).
ат интраназально 50 мкг/доза по 2 спрей-дозы (100 мкг) в каждый носовой ход 1 раз в сутки -длительно; коррекция коморбидных патологий: L-тироксин 50 мкг 1 раз в день утром, за 40 мин до еды, с контролем тиреотропного гормона (ТТГ), свободного тироксина (Т4), ультразвукового исследования (УЗИ) щитовидной железы через 5 мес; контроль глюкозы крови, гликированный НЬ - контроль 1 раз в 3 мес; антигипертензивные и гиполипидемические препараты; а также небу-лайзерная терапия (компрессорный ингалятор) при обострении (будесонид + короткодействующие бронхолитики + + муколитики (амброксол)); элиминационная терапия (орошение слизистой носа и ротовой полости солевыми изотоническими растворами 2 раза в сутки, утром и вечером); барьерные препараты перед контактом с возможным триггером до 8 раз в сутки по потребности; пикфлоуметрия ежедневно (утром и вечером), ведение дневника самонаблюдения.
На фоне указанной терапии были стабилизированы коморбидные состояния, но симптомы БА возникали не менее 3 раз в неделю, чаще в ночное время, отмечались ночные пробуждения из-за кашля, "свистов", назальной обструкции.
С учетом рефрактерности к проводимой амбулаторной терапии, отрицательной клинической и инструментальной (спирометрия, пикфлоумет-рия) динамики течения БА, частых госпитализаций и вызовов СМП с необходимостью приема СГКС, в целом отсутствия контроля заболевания на фоне приема высоких доз ИГКС/ДДБА, дли-тельнодействующих антихолинергических препаратов, антилейкотриеновых препаратов, а также наличия ХПРС, было принято решение о подключении ГИБТ дупилумабом по стандартной
схеме (инициация лечения с дозы 600 мг (2 инъекции по 300 мг) подкожно 1 раз в день, с последующим введением по 300 мг каждые 2 нед).
Результаты терапии дупилумабом: через 2 нед от начала лечения пациентка отметила значительное улучшение самочувствия: появилось обоняние, улучшилось назальное дыхание, уменьшились кашель и одышка, через 3 нед восстановилось носовое дыхание. Надо отметить, что одна из важнейших назальных функций -обоняние, нами была объективно исследована с помощью UPSIT (University of Pennsylvania Smell Identification test - идентификационный обонятельный тест Пенсильванского университета) согласно алгоритму [19]. При мониториро-вании состояния через 3, 6 и 12 мес от начала терапии у пациентки отмечалось улучшение показателей спирометрии, контроля симптомов БА, дальнейшее уменьшение одышки, приступов затрудненного дыхания, увеличение толерантности к физической нагрузке, что сопровождалось устойчивым снижением уровня IgE общего, FeNO (таблица). Количество эозинофилов в периферической крови снизилось через 3 мес от начала терапии, в дальнейшем указанная тенденция сохранялась, однако этот показатель оставался в пределах выше референтных значений (см. таблицу). За 12 мес наблюдения и лечения обострений БА не отмечалось (см. таблицу).
При осмотре оториноларингологом (эндоскопическое исследование через 6 и 12 мес): нос -произведен осмотр жестким эндоскопом; носовое дыхание незначительно затруднено; наружный нос без особенностей, слизистая оболочка розовая, носовые раковины гипертрофированы, носовая перегородка искривлена в передних отде-
лах вправо, в средних носовых ходах свободно, полипозной ткани нет. Данные компьютерной томографии представлены на рисунке.
Через 6 мес была пересмотрена базисная терапия: снижена доза ИГКС/ДДБА (будесо-нид/формотерол 160/4,5 мкг по 1 дозе 2 раза в сутки) с сохранением приема монтелукаста и тиотропия бромида. Продолжено лечение сопутствующих заболеваний ^-тироксин, нолипрел, крестор, глюкофаж; контроль ТТГ, свободного Т4, УЗИ щитовидной железы через 5 мес, контроль глюкозы крови, гликированный НЬ - контроль 1 раз в 3 мес; контроль липидограммы, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотранс-феразы), проведение пикфлоуметрии ежедневно (утром и вечером), ведение дневника самонаблюдения. При осмотре оториноларингологом через 6 мес было отмечено значительное уменьшение полипозных вегетаций, через 12 мес - их полное отсутствие. Кроме того, пациентка отметила уменьшение потребности в топических ГКС, а также появление обоняния (через 2 нед от начала лечения). Пациентке была продолжена терапия дупилумабом (Дупиксент) в прежней дозе. В ходе клинического наблюдения в течение 12 мес не было зафиксировано обострений БА, вызовов СМП, обращений за неотложной помощью.
Вывод: включение дупилумаба (Дупиксент) в терапию ТЭБА значительно улучшило ее течение у пациентки:
1) не отмечено повышения уровня эозинофи-лов на фоне терапии, напротив, хотя этот показатель и оставался повышенным относительно нормы, наблюдалась тенденция к его снижению: исходно - 947,13 клеток/мкл, через 3 мес - 648,48 клеток/мкл, через 6 мес -655,20 клеток/мкл, через 9 мес - 331,20 кле-ток/мкл, через 12 мес - 374,22 клеток/мкл;
2) отмечалось улучшение контроля симптомов БА, увеличение ОФВХ;
3) прием препарата способствовал сокращению числа обострений (с 4-5 до 0 в год), отсутствию потребности в СГКС (курсовое лечение), снижению дозы ИГКС, уменьшению активности воспаления (снижение FeNO);
4) по данным эндоскопического исследования носоглотки было выявлено сокращение размеров полипов (вплоть до их отсутствия) при снижении выраженности воспалительных изменений слизистой оболочки околоносовых пазух по шкале Lund-Mackay, что свидетельствует о возможности обратного развития полипозного процесса на фоне применения МАТ (дупилумаб);
5) отмечалось улучшение качества жизни, подтвержденное результатами опросников AQLQ, SNOT-22;
Компьютерные томограммы придаточных пазух носа пациентки Я. до лечения (а) и через 6 мес лечения дупилумабом (б).
6) на фоне ГИБТ дупилумабом нежелательных явлений не зафиксировано. Переносимость препарата оценена как "отличная";
7) больная свободно решает все свои профессиональные задачи, бодра, оптимистично настроена на будущее, мотивирована на дальнейшее лечение.
Таким образом, представленное клиническое наблюдение согласуется с результатами многочисленных рандомизированных клинических исследований: ГИБТ дупилумабом, направленная на блокирование ключевых цитокинов (ИЛ-4/ИЛ-13), участвующих в формировании эозинофильного воспаления, эффективна и безопасна в лечении ТЭБА. Лечение МАТ (дупилу-маб) больных ТЭБА, в том числе при наличии у них ассоциированных с эозинофильным воспалением заболеваний, в частности ХПРС, приводит не только к улучшению контроля симптомов БА, но и к значительному регрессу назальных симптомов, т.е. положительной динамике ко-морбидных ассоциированных с Т2-воспалением состояний. У пациентки с ТЭБА и сопутствующим ХПРС, получавшей ГИБТ дупилумабом, отмечались клинические, эндоскопические и рентгенологические признаки снижения выраженности назальных симптомов, а также улучшение контроля симптомов БА, подтвержденное результатами исследования функции внешнего дыхания, данными опросников АСТ и ACQ, и в целом улучшение течения БА с учетом комор-бидных заболеваний, что сопровождалось улучшением качества жизни, подтвержденным результатами опросников AQLQ, SNOT-22.
Список литературы
1. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2022. Available from: https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2022/09/GINA-2022-Main-Report_FINAL_22_09_28-WMS.pdf Accessed 2022 Dec 09.
2. Министерство здравоохранения РФ; Российское респираторное общество; Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов; Союз педиатров России. Клинические рекомендации. Бронхиальная астма. Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: J45, J46. Год утверждения (частота пересмотра): 2021. Возрастная категория: взрослые, дети. Год окончания действия: 2023. М., 2021. 114 с. Доступно по: https://cr.minzdrav.gov.ru/ schema/359_2 Ссылка активна на 09.12.2022.
3. Ненашева Н.М. Т2-бронхиальная астма: характеристика эндотипа и биомаркеры. Пульмонология 2019;29(2):216-28.
4. Чурюкина Э.В., Сизякина Л.П., Ващенко Т.Б. Эффективность и безопасность интерлейкина-2 в комплексном лечении больных гормонозависимой бронхиальной астмой тяжелого течения. Российский аллергологический журнал 2006;4:17-21.
5. Israel E, Reddel HK. Severe and difficult-to-treat asthma in adults. The New England Journal of Medicine 2017 Sep;377(10):965-76.
6. Kim H, Ellis AK, Fischer D, Noseworthy M, Olivenstein R, Chapman KR, Lee J. Asthma biomarkers in the age of biologics. Allergy, Asthma and Clinical Immunology 2017 Nov;13:48.
7. Gandhi NA, Bennett BL, Graham NMH, Pirozzi G, Stahl N, Yancopoulos GD. Targeting key proximal drivers of type 2 inflammation in disease. Nature Reviews. Drug Discovery 2016 Jan;15(1):35-50.
8. Tan BK, Chandra RK, Pollak J, Kato A, Conley DB, Peters AT, Grammer LC, Avila PC, Kern RC, Stewart WF, Schleimer RP, Schwartz BS. Incidence and associated premorbid diagnoses of patients with chronic rhinosinusitis. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2013 May;131(5):1350-60.
9. Marcus P, Arnold RJG, Ekins S, Sacco P, Massanari M, Stanley Young S, Donohue J, Bukstein D; CHARIOT Study Investigators. A retrospective randomized study of asthma control in the US: results of the CHARIOT study. Current Medical Research and Opinion 2008 Dec;24(12):3443-52.
10. Blander JM. The many ways tissue phagocytes respond to dying cells. Immunological Reviews 2017 May;277(1):158-73.
11. Fahy JV. Type 2 inflammation in asthma - present in most, absent in many. Nature Reviews. Immunology 2015 Jan;15(1):57-65.
12. Condon TV, Sawyer RT, Fenton MJ, Riches DW. Lung dendritic cells at the innate-adaptive immune interface. Journal of Leukocyte Biology 2011 Nov;90(5):883-95.
13. Santini G, Mores N, Malerba M, Mondino C, Anzivino R, Macis G, Montuschi P. Dupilumab for the treatment of asthma. Expert Opinion in Investigational Drugs 2017 Mar;26(3):357-66.
14. Brusselle GG, Maes T, Bracke KR. Eosinophils in the spotlight: eosinophilic airway inflammation in nonallergic asthma. Nature Medicine 2013 Aug;19(8):977-9.
15. Castro M, Corren J, Pavord ID, Maspero J, Wenzel S, Rabe KF, Busse W, Ford L, Sher L, FitzGerald JM, Katelaris C, Tohda Y, Zhang B, Staudinger H, Pirozzi G, Amin N, Ruddy M, Akin-lade B, Khan A, Chao J, Martincova R, Graham NMH, Hamilton JD, Swanson BN, Stahl N, Yancopoulos GD, Teper A. Dupilumab efficacy and safety in moderate-to-severe uncontrolled asthma. The New England Journal of Medicine 2018 Jun;378(26):2486-96.
16. U.S. Food & Drug Administration. Regulatory information. Guidance document. Immunogenicity assessment for therapeutic protein products, August 2014. Available from: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/ GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ UCM338856.pdf Accessed 2022 Dec 09.
17. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Дупиксент®. РУ № ЛП-005440 от 04.04.19 с изменениями от 16.04.2021.
18. Чурюкина Э.В., Никанорова М.В. Диагностический алгоритм спирометрической верификации диагноза бронхиальной астмы. Аллергология и иммунология 2016;17(2):131-2.
19. Чурюкина Э.В., Уханова О.П. Современные лечебно-диагностические инструменты оценки назальной функции и нарушений обоняния у пациентов с аллергическим ринитом. Алгоритм комплексной терапии. Русский медицинский журнал 2020;28(12):56-60.
Dupilumab: Aspects of Use for Severe Asthma in Real Clinical Practice
E.V. Churyukina
Asthma is a heterogeneous chronic inflammatory disease characterized by various phenotypic and endotypic characteristics. Depending on the type of immune response, T2- and non-T2-inflammation is isolated, underlying T2-associ-ated diseases, including T2-asthma. One of the key cytokines of T2-inflammation are interleukins 4 and 13. Blocking their signaling pathways is the mechanism of action of a completely human monoclonal antibody dupilumab. The effectiveness of this biological drug in the treatment of severe eosinophilic asthma, or T2-asthma, is presented on a real clinical example.
Key words: asthma, genetically engineered biological therapy, dupilumab, nasal polyps.
