CC BY
98
Гормонозависимая бронхиальная астма: прошлое и настоящее
Т.Н. Молостова
Тяжелая бронхиальная астма (БА) является весьма серьезной не только медицинской, но и социальной проблемой. Она может быть гетерогенной по клиническим фенотипам, сложной для лечения, иметь частые обострения и неблагоприятное течение. Пациенты с тяжелой БА относятся к группе высокого риска госпитализаций и летального исхода, и именно данная группа пациентов нуждается в наиболее сложных лечебных подходах. Лечение пациентов с тяжелой, неадекватно контролируемой БА зачастую требует длительного применения системных глюкокортикостероидов, что неизбежно сопровождается развитием серьезных побочных эффектов и формированием коморбидности. Появление таргетной биологической терапии дает возможность преодоления гормонозависимости у значительного количества пациентов с БА, обусловленной Т2-воспалением (Т2-БА). Ду-пилумаб - один из таргетных препаратов, он представляет собой рекомбинантное человеческое моноклональное антитело, ингибирующее передачу сигналов одновременно двух основных провоспалительных цитокинов - ин-терлейкина-4 и интерлейкина-13, обусловливающих персистирующее воспаление в бронхах при БА. Использование дупилумаба у ряда пациентов с тяжелой Т2-БА позволяет полностью контролировать заболевание и отказаться от применения длительной терапии пероральными глюкокортикостероидами.
Ключевые слова: тяжелая бронхиальная астма, гормонозависимая бронхиальная астма, глюкокортикостероиды, Т2-бронхиальная астма, таргетная терапия, дупилумаб.
Распространенность бронхиальной астмы (БА) составляет 1-18% в популяции в разных странах мира [1]. Проблема повышения заболеваемости БА в различных возрастных категориях остается актуальной на протяжении многих лет во всем мире [2-4]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2015 г. было зарегистрировано 300 млн. больных БА, а к 2025 г. ВОЗ прогнозирует увеличение числа людей, страдающих БА, до 400 млн. [2]. Возрастание распространенности БА сопровождается учащением развития тяжелых форм заболевания. В структуре заболеваемости трудные для терапии фенотипы БА составляют 20-30% [2].
На протяжении многих лет использовался термин "гормонозависимая БА". К гормонозави-симой, или стероидозависимой, БА относили те формы заболевания, которые не удавалось контролировать при помощи базисной терапии, а для достижения контроля и поддержания ремиссии болезни требовалось длительное применение системных глюкокортикостероидов (ГКС) [5]. По
Татьяна Николаевна Молостова - канд. мед. наук, врач-пульмонолог, клинический фармаколог, вед. специалист организационно-методического отдела по аллергологии-иммунологии и пульмонологии ГБУ "Научно-исследовательский институт организации здравоохранения и медицинского менеджмента" Департамента здравоохранения города Москвы. Контактная информация: molostovatatiana@yandex.ru
данным разных исследований, остается высоким число больных БА, принимающих системные ГКС. В США от 11 до 38% пациентов с тяжелой БА постоянно принимают системные ГКС, в Европе - от 16 до 58% [6, 7]. Результаты отечественного исследования показали, что из 119 пациентов с тяжелой БА 13% имеют гормонозависи-мую БА и получают системные ГКС в качестве поддерживающего лечения [8]. Для гормоноза-висимой формы БА характерна постоянная опасность развития угрожаемых для жизни состояний: тяжелых, трудно купируемых приступов удушья, астматического статуса, асфиксии [9].
Причины формирования гормонозависимо-сти являлись предметом изучения многих ученых. В исследовании у детей с гормонозависимой БА было отмечено, что недостаточный клинический эффект при использовании ГКС в общепринятых дозировках сочетался с низким уровнем глюкокортикоидных рецепторов в лимфоцитах, что служило причиной необходимости длительного приема препаратов в высоких дозах. У детей с гормонозависимой БА, имевших низкий уровень глюкокортикоидных рецепторов в лимфоцитах, отмечалось высокое содержание корти-зола в сыворотке крови, а высокий уровень глю-кокортикоидных рецепторов в лимфоцитах сочетался с низким содержанием кортизола в крови, что свидетельствует о тесной взаимосвязи глю-
Воспалительные клетки
Эозинофил
-I количество Т апоптоз
' цитокины
- количество
-цитокины
с
Структурные клетки
Эпителиальные клетки
дад
Т-лимфоцит
Тучная клетка
Дендритная клетка
- количество
ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ
I цитокины I медиаторы
Эндотелиальные клетки
■ проницаемость
Гладкомышечные клетки
Т Р2-рецепторы I цитокины
Слизистые железы и клетки
■ продукция слизи
Рис. 1. Влияние ГКС на воспалительные и структурные клетки дыхательных путей (адаптировано из [12]).
кокортикоидной рецепции и концентрации кор-тизола сыворотки крови [10].
Имевшееся ранее представление о патогенезе БА, в основе которого лежит обратимая бронхиальная обструкция, сменилось пониманием ключевой роли в патогенезе БА хронического воспаления, которое приводит к развитию гиперчувствительности и гиперреактивности бронхов, бронхиальной обструкции и обострений заболевания, а также к ремоделированию дыхательных путей [11]. В результате сложного взаимодействия между различными воспалительными клетками и продуцируемыми этими клетками провоспали-тельными медиаторами развиваются патологические изменения как биохимического, так и морфологического характера, которые составляют основу гиперреактивности дыхательных путей (рис. 1).
Глюкокортикостероиды оказывают ингиби-рующее действие на многие воспалительные клетки, в том числе эозинофилы, лимфоциты, тучные клетки, макрофаги и дендритные клетки, а также на структурные клетки и элементы, такие как клетки эпителия, клетки эндотелия, гладкие мышцы, слизистые железы, которые активируются при БА [12]. Глюкокортикостерои-ды имеют небольшие гидрофобные молекулы,
легко проникающие через клеточную мембрану. В цитоплазме ГКС связываются с глюкокортико-идным рецептором, образуя связанный комплекс, который перемещается в ядро клетки, где активируется сайт связывания с ДНК и повышается активность соединений, кодирующих транскрипцию нескольких противовоспалительных генов, и подавляется транскрипция многих про-воспалительных генов [13].
Глюкокортикостероиды подавляют образование множества провоспалительных цитокинов, особенно цитокинов, высвобождаемых из клеток Т-хелперов 2-го типа (^2), в том числе интер-лейкина-1 (ИЛ-1), ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-8, а также снижают выживаемость эозинофилов, увеличивая апоптоз. В результате воздействия на эндотелиальные клетки снижается проницаемость сосудов, что приводит к уменьшению отека дыхательных путей.
Глюкокортикостероиды оказывают прямое ингибирующее действие на секрецию гликопро-теинов слизи из подслизистых желез дыхательных путей, а также косвенное ингибирующее действие за счет подавления воспалительных стимулов, которые активируют секрецию слизи. Подавление активности циклооксигеназы и фос-фолипазы A2 способствует снижению выработки
• ••• • ••• • ••• • •••
24%
Ступень 4-5 лечения по GINA
:
••••• ••••••
17%
Трудная для лечения БА Ступень 4-5 лечения по вША + + плохой контроль симптомов
• •••• ••••••
3,7%
I Тяжелая БА
Ступень 4-5 лечения по вША + + плохой контроль симптомов + + хорошая приверженность лечению и техника ингаляции_
Рис. 2. Пропорции взрослых пациентов с БА, имеющих трудную для лечения или тяжелую БА (адаптировано из [15]).
провоспалительных простагландинов и лейко-триенов. В результате противовоспалительного действия снижается гиперреактивность дыхательных путей и уменьшается концентрация медиаторов воспаления [13].
Выраженное противовоспалительное и противоаллергическое действие ГКС обусловливает их использование в терапии БА. В качестве базисной терапии применяются ингаляционные ГКС (ИГКС). Однако в клинической практике довольно часто встречаются случаи, когда не удается достигнуть контроля БА с помощью базисной терапии с использованием ИГКС, Р2-адреномиме-тиков длительного действия, антилейкотриено-вых препаратов, тиотропия, теофиллина и улучшение состояния больного достигается только при применении ГКС системного действия.
Невозможность достижения клинического эффекта у многих больных без назначения ГКС сопряжена с необходимостью их постоянного приема и увеличения дозы со временем, что неизбежно приводит к развитию нежелательных побочных эффектов.
Побочные эффекты длительной пероральной терапии ГКС включают задержку жидкости, повышенный аппетит, увеличение массы тела, остеопороз, ломкость капилляров, артериальную гипертонию, язвенную болезнь, сахарный диабет, синдром Иценко-Кушинга, миопатию, расстройства сна, катаракту, глаукому, депрессию, апатию, психоз и др. Их частота увеличивается с возрастом. Были описаны и очень редко встречающиеся побочные реакции в виде анафилаксии на внутривенное введение гидрокортизона, особенно у больных БА, чувствительных к ацетилсалициловой кислоте [12].
Глюкокортикостероиды подавляют секрецию кортикотропина и кортизола за счет эффекта на
гипофиз по принципу отрицательной обратной связи. Подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы зависит от дозы и длительности применения гормонов. Обычно это дозы, эквивалентные или превышающие 7,5-10 мг/сут преднизолона. После коротких курсов терапии ГКС не происходит значительного угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпо-чечниковой системы, но их длительное применение, в течение нескольких месяцев или лет, может оказать на нее существенное подавляющее влияние [14].
В настоящее время используется термин "трудная для лечения и тяжелая БА" [1].
К этой категории относятся пациенты, у которых на фоне базисной терапии в соответствии со ступенями 4-5 по GINA (Global Initiative for Asthma - Глобальная инициатива по бронхиальной астме) [1] не удается достичь контроля заболевания или имеют место обострения БА. В 2019 г. GINA было выпущено руководство "Diagnosis and management of difficult-to-treat and severe asthma" ("Диагностика и ведение трудной для лечения и тяжелой бронхиальной астмы") по ведению взрослых пациентов и подростков с трудной для лечения и тяжелой БА [15]. Согласно данным одного из исследований, в лечении в соответствии со ступенями 4-5 по GINA нуждаются 24% взрослых пациентов, из них 17% пациентов имеют трудную для лечения БА, у них не достигается контроль симптомов заболевания. Среди пациентов с трудной для лечения БА 3,7% имеют тяжелую БА, и чем тяжелее БА, тем ниже контроль симптомов (рис. 2) [15].
По своей природе БА гетерогенное заболевание с вариабельным течением. Наиболее распространенными фенотипами БА являются аллергическая, неаллергическая, БА с поздним нача-
лом, аспиринчувствительная БА, БА с фиксированным ограничением воздушного потока, поздняя БА с ожирением. Фенотип БА - это видимые характеристики организма, обусловленные взаимодействием его генетической составляющей и факторов внешней среды. Иными словами, это общие клинические и/или биологические признаки или комбинация признаков заболевания, характерные для группы или подгруппы больных. Клинические различия между группами пациентов во многом определяют исходы заболевания [16]. Эндотип БА - это подтип заболевания с уникальным или отличительным функциональным либо патогенетическим механизмом. Эндотип является молекулярной основой фенотипов БА, и один эндотип может лежать в основе нескольких фенотипов. Клинический фенотип и эндотип БА являются ключевыми понятиями, обусловливающими ответ на лечение и определяющими выбор терапии. С клинической точки зрения полезно деление БА на 2 больших эндотипа по степени выраженности Т2-воспа-ления: БА, связанная с воспалением 2-го типа (Т2-БА) (лежит в основе БА с эозинофильным и/или аллергическим фенотипом, аспириновой БА, БА с развитием бронхоспазма в ответ на физическую нагрузку), и БА, не связанная с воспалением 2-го типа (характеризуется поздним началом, и ее фенотипы ассоциируются с ожирением, нейтрофильным воспалением курильщиков, малогранулоцитарной БА, обусловленной глад-комышечными клетками) [16-20].
Понимание гетерогенности БА определило значительные изменения в последнее время концепции воспаления при БА. В основе патогенеза воспаления при Т2-БА лежит повышенная экспрессия цитокинов 2-го типа. Ведущую роль в этом играют ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13. Основными маркерами для Т2-эндотипа БА являются эози-нофилия крови, тканевая эозинофилия, повышение уровня иммуноглобулина Е (^Е) в сыворотке крови и оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO). Т2-воспаление обусловливает и наличие у пациентов с БА сопутствующих заболеваний в виде атопического дерматита, аллергического ринита и полипозного риносинусита. У 50-70% больных БА отмечается эндотип с иммунным ответом 2-го типа, характеризующийся высоким уровнем экспрессии Т2-цитокинов - ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13 [21].
Каждый цитокин выполняет свои функции. Известно, что ИЛ-4 играет центральную роль в дифференцировке №2 и индуцирует продукцию ^Е В-лимфоцитами. Под влиянием ИЛ-4 увеличивается число рецепторов к ^Е на поверхности тучных клеток. Интерлейкин-4 осуществляет ак-
тивацию B-лимфоцитов, переключение синтеза на изотип IgE и направленную миграцию эозино-филов. Кроме того, ИЛ-4 стимулирует процессы ремоделирования дыхательных путей, способствуя увеличению числа фибробластов. Функции ИЛ-5 связаны с активацией эозинофилов крови, их дифференцировкой, выживанием и направленной миграцией. Интерлейкин-13, как и ИЛ-4, стимулирует активацию B-лимфоцитов, а также влияет на гиперплазию бокаловидных клеток и гиперпродукцию слизи, сокращение и пролиферацию гладкомышечных клеток. Взаимодействие ИЛ-4 и ИЛ-13 с a-субъединицей рецептора ИЛ-4 (ИЛ-4Иа) приводит к активации структурных и воспалительных клеток дыхательных путей, в частности клеток гладких мышц бронхов, клеток эпителия дыхательных путей, тучных клеток, лимфоцитов, эозинофилов, макрофагов, и к индукции множественных медиаторов - ци-токинов, хемокинов, лейкотриенов, IgE, гиста-мина, эйкозаноидов, а также к активации дополнительных воспалительных путей [22].
Больные БА с высоким уровнем экспрессии Т2-цитокинов обычно отвечают на терапию ГКС. Однако у ряда больных тяжелая БА может быть резистентной к лечению, когда на фоне использования высоких доз ИГКС и частых курсов системных ГКС сохраняются симптомы заболевания, имеют место частые обострения и вариабельность бронхиальной обструкции. Потребность в использовании пероральных ГКС при тяжелой БА может быть обусловлена тем, что ИГКС не достигают клеток-мишеней в дисталь-ных отделах бронхов, и назначение перораль-ных ГКС таким пациентам необходимо [23]. У ГКС-резистентных больных БА лечение этими препаратами не уменьшает эозинофилию и не подавляет экспрессию ИЛ-4 и ИЛ-5, а также не ингибирует ex vivo пролиферацию Т-клеток периферической крови [24].
Персонифицированный подход к выбору лечения таких пациентов с учетом фенотипа заболевания позволяет оптимизировать течение заболевания у большого количества больных и добиваться главных целей терапии БА - достижения и поддержания контроля и снижения частоты обострений. Терапия на основе фенотипа БА предусмотрена в рекомендациях GINA на ступени 5 (рис. 3) [1].
Перед постановкой диагноза тяжелой БА и направлением пациента для назначения таргет-ной биологической терапии, включающей анти-IgE-, анти-ИЛ-5/5И-, анти-ИЛ-4И-препа-раты, необходимо исключить наиболее часто встречающиеся и препятствующие достижению контроля проблемы, такие как:
я
■о
ш
3
■
"О
3
(Л (Л
=1
тз CD
CD О
CD
< сг
о ь о
143 о 143 о
Корректировка лечения "вверх"и"вниз" с учетом индивидуальных потребностей пациента
Предпочтительная базисная терапия для предотвращения обострений и контроля симптомов
Другие направления базисной терапии
Предпочтительная терапия для купирования симптомов
Другие направления терапии для купирования симптомов
Симптомы реже 2 раз в месяц
Симптомы 2 раза в месяц и чаще, но не ежедневно
Симптомы большее число дней или ночные симптомы >1 в неделю
СТУПЕНЬ 1
Низкие дозы ИГКС/формотерола* по требованию
Низкие дозы ИГКС каждый раз при использовании КДБА**
СТУПЕНЬ 2
Ежедневный прием низких доз ИГКС или низкие дозы ИГКС/формотерола* по требованию
APJIT или низкие дозы ИГКС/КДБА**
Низкие дозы ИГКС/формотерола* по требованию
СТУПЕНЬ 3
Низкие дозы ИГКС/ДДБА
Симптомы большее число дней, или ночные симптомы >1 в неделю, или низкая функция легких
Г Может
____I понадобиться
^^ короткий I курс ПГКС
СТУПЕНЬ 4
Средние дозы ИГКС/ДДБА
Средние дозы ИГКС или низкие дозы ИГКС + АРЛТ***
СТУПЕНЬ 5
Высокие дозы ИГКС/ДДБА с учетом фенотипа: ± тиотропий,
анти-^Е, анти-ИЛ-5/5Б, анти-ИЛ-4Б + + низкие дозы
ПГКС (контроль НЛР)
Высокие дозы ИГКС + тиотропий или + АРЛТ***
Низкие дозы ИГКС/формотерола* по требованию
КДБА по требованию
Рис. 3. Ступенчатая терапия БА по GINA 2020 (адаптировано из [1]). АРЛТ - антагонисты рецепторов лейкотриенов, ДДБА - длительнодействующие (32-агонисты, КДБА - короткодействующие (32-агонисты, НЛР - нежелательные лекарственные реакции, ПГКС - пероральные ГКС. * Доказательства существуют только в отношении комбинации будесонид/формотерол. ** Назначение off-label, раздельное или комбинированное применение ИГКС и ДДБА. *** Учесть возможность проведения сублингвальной иммунотерапии у пациентов, сенсибилизированных к антигенам клеща домашней пыли, страдающих аллергическим ринитом, с объемом форсированного выдоха за 1-ю секунду >70% . # Низкие дозы ИГКС/формотерола по требованию только у пациентов, получающих будесонид/формотерол или беклометазона дипропионат/формотерол в качестве базисной терапии.
со
I
Биологическая таргетная терапия БА
Анти-IgE Анти-ИЛ-5 Анти-ИЛ^ Анти-ИЛ^
i i - j
Омализумаб Меполизумаб Реслизумаб Бенрализумаб Дупилумаб
Рис. 4. Препараты для биологической таргетной терапии БА (адаптировано из [15]).
- плохая техника ингаляции (до 80% больных);
- низкая приверженность лечению (до 50% больных);
- ошибочный диагноз БА;
- наличие сопутствующих заболеваний, влияющих на течение БА;
- продолжающийся контакт с триггером (аллерген при подтвержденной сенсибилизации, профессиональный фактор) [25].
Для исключения постановки ошибочного диагноза стероидозависимой БА следует проводить дифференциальную диагностику у взрослых с хронической обструктивной болезнью легких, дисфункцией голосовых связок, синдромом Черджа-Стросс, астматическим вариантом узелкового периартериита, опухолями бронхов, бронхоэктазами, реже - с трахеобронхомаляци-ей, обструктивным бронхиолитом, а у детей - с муковисцидозом, врожденными аномалиями верхних дыхательных путей, дисфункцией ресничек и аспирацией инородных тел [26].
Сопутствующие заболевания могут утяжелять течение БА и способствовать гормонозависимо-сти. Причинами тяжелого неконтролируемого течения БА могут служить хронический гнойный или грибковый синусит, аллергический бронхо-легочный аспергиллез, тиреотоксикоз, гастро-эзофагеальная рефлюксная болезнь и др. [26].
После исключения всех указанных факторов пациента с тяжелой БА следует направить в специализированный центр для подбора биологической таргетной терапии. Препараты биологической таргетной терапии представлены на рис. 4.
Первым препаратом биологической терапии для лечения тяжелой аллергической ^Е-обус-ловленной БА был омализумаб. В настоящее время существуют моноклональные антитела к ИЛ-5 (меполизумаб и реслизумаб) и рецепторам ИЛ-5 (бенрализумаб) [1].
В 2019 г. появился препарат дупилумаб - антагонист ИЛ-4Иа. Действие дупилумаба направлено на каскад воспаления, опосредованный Т2-клетками. Препарат назначают пациентам с эозинофильным фенотипом БА и гормонозави-симой БА [27].
Дупилумаб является рекомбинантным человеческим моноклональным антителом (IgG4), которое блокирует передачу сигналов ИЛ-4 и ИЛ-13 путем специфического связывания с ИЛ-4Иа, общей для рецепторных комплексов ИЛ-4 и ИЛ-13. Дупилумаб блокирует передачу сигналов ИЛ-4 через рецепторы 1-го типа (ИЛ-4Иа/ус) и общую передачу сигналов ИЛ-4 и ИЛ-13 через рецепторы 2-го типа (ИЛ-4Ка/ИЛ-13Иа), таким образом препятствуя экспрессии цитокинов и хемокинов Т2-иммун-ного ответа и активации дополнительных про-воспалительных сигнальных путей [27, 28].
На гуманизированных моделях животных было показано, что блокирование пути передачи сигналов ИЛ-4/ИЛ-13 дупилумабом предотвращает последующее действие этих цитокинов и хемокинов, в том числе гиперплазию бокаловидных клеток, гиперреактивность гладкомышеч-ных клеток дыхательных путей, эозинофильное воспаление и другие воспалительные процессы в легких, а также предотвращает нарушение функции легких; при этом снижение выраженности эозинофильного воспаления в легких происходит независимо от нормального или повышенного уровня эозинофилов в крови [28].
В клинических исследованиях использование дупилумаба в терапии пациентов с тяжелой неконтролируемой и гормонозависимой БА приводило к снижению уровней таких Т2-биомаркеров, как FeNO, общий IgE, эотаксин-3 плазмы, ти-мус-ассоциированный регуляторный хемокин. Кроме того, было отмечено уменьшение частоты обострений заболевания, улучшение его контроля, улучшение функции легких и качества жизни пациентов [29].
Возможности дупилумаба в отношении снижения дозы или полной отмены пероральных ГКС при одновременном поддержании контроля БА продемонстрировали результаты многоцентрового двойного слепого плацебоконтролируе-мого исследования III фазы Liberty Asthma VENTURE [30, 31].
В исследование было включено 210 больных гормонозависимой БА независимо от уровня каких-либо биомаркеров Т2-воспаления, получавших регулярное лечение системными перораль-ными ГКС 5-30 мг/сут в последние 6 мес на фоне использования ИГКС в высокой дозе и 1-2 препаратов базисной терапии. В среднем у пациентов был 2-летний опыт применения пероральных ГКС, средняя суточная доза составляла 10-12 мг.
Полученные данные продемонстрировали, что дупилумаб статистически значимо позволял снижать дозу пероральных ГКС в сравнении с плацебо к 24-й неделе лечения (рис. 5). При ис-
и
и
+1 §
о W
1-н
XI
Я
И л
3 -40-
а о а
V
И
Я
а О
¡=с
ш S Н
К м о
8 12 16 Срок наблюдения, нед
Количество пациентов, абс.
Плацебо 107 107
Дупилумаб 103 103
107 102
107 101
107 101
107 101
Первичная конечная точка
41,9% (4,57)
70,1 (4,90)
106 101
Плацебо 300 мг 1 раз в 2 нед
Дупилумаб 300 мг 1 раз в 2 нед
Рис. 5. Исследование стероидсберегающего эффекта (Liberty Asthma VENTURE): статистически значимое снижение потребности в пероральных ГКС в сравнении с плацебо к 24-й неделе в общей популяции на фоне применения дупилумаба (адаптировано из [30]). * p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001. M - среднее, SE -стандартная ошибка.
ш s
и ^ 9 к
а4
0 s и 21
Ен Ш
01 Он
100 80 60 40 20 0
ОШ 3,98
50 (46-51)
п= 107
80* (70-87)
п = 103
ОШ 4,48
33 (24-44)
п=107
69* (58-79)
п=103
I—[ ОШ 2,74'
25 (17-35)
п = 107
48** (36-59)
п = 103
Доля пациентов, достигших снижения дозы пероральных ГКС на >50%
Доля пациентов, достигших снижения дозы пероральных ГКС <5 мг/сут
Доля пациентов, которым больше не требуются пероральные ГКС
Плацебо 300 мг 1 раз в 2 нед
Дупилумаб 300 мг 1 раз в 2 нед
Рис. 6. Статистически значимое влияние дупилумаба на вторичные конечные точки - снижение использования пероральных ГКС в исследовании Liberty Asthma VENTURE [31]. * p < 0,001; ** p < 0,01. ДИ - доверительный интервал, ОШ - отношение шансов.
пользовании дупилумаба потребность в пер-оральных ГКС сокращалась на 70,1%, а в группе плацебо - на 41,9% [30].
В группе дупилумаба были получены следующие результаты (рис. 6): снижение дозы пероральных ГКС на >50% у 80% пациентов, уменьшение дозы пероральных ГКС до 5 мг/сут у 69% пациентов, полная отмена пероральных ГКС у 48% пациентов. В группе плацебо аналогичные
показатели составили 50, 33 и 25% соответственно [30, 31].
Также в исследовании было отмечено, что существенное снижение потребности в пероральных ГКС в группе дупилумаба происходило независимо от исходного уровня эозинофилов. При исходном уровне >300 клеток/мкл в группе дупилумаба снижение потребности в пероральных ГКС составило 79,5%, в группе плацебо - 42,7%. При ис-
ходном уровне >150 клеток/мкл эти показатели составили 75,9 и 46,5% соответственно, а при исходном уровне эозинофилов <150 клеток/мкл -63,8 и 36,9% соответственно [30, 31].
За период исследования 24 нед в группе дупи-лумаба отмечалось статистически значимое улучшение функции легких и уменьшение частоты тяжелых обострений БА на 59% в сравнении с плацебо.
Кроме эффективности важным показателем препарата является его безопасность. По общему количеству нежелательных явлений дупилумаб был сопоставим с плацебо (62 и 64% соответственно). Наиболее частыми нежелательными явлениями у дупилумаба были транзиторное повышение уровня эозинофилов периферической крови и реакции в месте инъекции. Отмечена хорошая переносимость дупилумаба [28, 30, 31].
Таким образом, в исследовании стероидсбере-гающего эффекта Liberty Asthma VENTURE на основании полученных данных были сделаны следующие выводы [30, 31]:
• дупилумаб значительно сокращает потребность в пероральных ГКС, одновременно снижая количество тяжелых обострений БА и улучшая функцию легких;
• дупилумаб эффективен у пациентов с гормоно-зависимой БА независимо от исходного уровня эозинофилов крови или FeNO. Наиболее выраженные результаты имеют место при высоких значениях любого из этих биомаркеров;
• дупилумаб имеет хороший профиль безопасности и хорошую переносимость пациентами.
Заключение
Проблема лечения тяжелой БА остается актуальной, несмотря на использование эффективных терапевтических подходов в клинической практике. Гормонозависимая БА - это БА тяжелого течения, контроль которой достигается при помощи поддерживающей терапии пероральными ГКС. Однако длительное использование системных ГКС часто сопровождается развитием серьезных побочных эффектов. У пациентов с тяжелой Т2-БА на фоне применения базисной терапии сохраняется активное Т2-воспаление. Центральную роль в развитии воспаления 2-го типа играют ИЛ-4 и ИЛ-13. Ингибирование эффектов ИЛ-4 и ИЛ-13 возможно с помощью биологической таргетной терапии, в частности при использовании дупилумаба - рекомбинантного человеческого моноклонального антитела IgG4. Блокирование пути передачи сигналов ИЛ-4/ИЛ-13 ду-пилумабом у пациентов снижает концентрацию многих маркеров воспаления 2-го типа и уровень такого маркера воспаления в легких, как FeNO.
Дупилумаб воздействует не только на механизм продукции IgE и эозинофильное воспаление дыхательных путей, но и на целый спектр мишеней, в том числе на барьерную функцию эпителия, процессы ремоделирования дыхательных путей, включая гиперплазию бокаловидных и гладкомышечных клеток.
Результаты исследования Liberty Asthma VENTURE, посвященного оценке эффективности дупилумаба у больных гормонозависимой тяжелой БА, показали, что дупилумаб позволяет добиться снижения дозы или полной отмены системных ГКС без ухудшения течения БА у значительной части пациентов, уменьшает количество тяжелых обострений БА и улучшает функцию легких. Препарат характеризуется благоприятным профилем безопасности и хорошей переносимостью.
Таким образом, появление таргетной биологической терапии открывает перспективу для большого количества пациентов с тяжелой гор-монозависимой БА добиться эффективного лечения и контроля заболевания при полной отмене или снижении дозы системных ГКС.
Список литературы
1. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2020. Available from: https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2020/06/GINA-2020-report_20_06_04-1-wms.pdf Accessed 2021 Mar 24.
2. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2019. Available from: https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2019/06/GINA-2019-main-report-June-2019-wms.pdf Accessed 2021 Mar 24.
3. Chuchalin AG, Khaltaev N, Antonov N, Galkin DV, Mana-kov LG, Antonini P, Murphy M, Solodovnikov AG, Bousquet J, Pereira MHS, Demko IV. Chronic respiratory diseases and risk factors in 12 regions of the Russian Federation. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2014 Sep;9:963-74.
4. Российское респираторное общество; Педиатрическое респираторное общество. Национальная программа "Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика". 4-е изд, испр. и доп. М.: Оригинал-макет; 2013. 182 с.
5. Bel EH. Severe asthma. Breath 2006 Dec;3(2):129-39.
6. Broder MS, Raimundo K, Ngai KM, Chang E, Griffin NM, Heaney LG. Cost and health care utilization in patients with asthma and high oral corticosteroid use. Annals of Allergy, Asthma & Immunology 2017;118(5):638-9.
7. Shaw DE, Sousa AR, Fowler SJ, Fleming LJ, Roberts G, Corfield J, Pandis I, Bansal AT, Bel EH, Auffray C, Comp-ton CH, Bisgaard H, Bucchioni E, Caruso M, Chanez P, Dahl-én B, Dahlen SE, Dyson K, Frey U, Geiser T, Gerhardsson de Verdier M, Gibeon D, Guo TK, Hashimoto S, Hedlin G, Jeyasingham E, Hekking PPW, Higenbottam T, Horváth I, Knox AJ, Krug N, Erpenbeck VJ, Larsson LX, Lazarinis N, Matthews JG, Middelveld R, Montuschi P, Musial J, Myles D, Pahus L, Sandstrom T, Seibold W, Singer F, Strandberg K, Vestbo J, Vissing N, von Garnier C, Adcock IM, Wagers S, Rowe A, Howarth P, Wagener AH, Djukanovic R, Sterk PJ, Chung KF; U-BIOPRED Study Group. Clinical and inflammatory characteristics of the European U-BIOPRED adult se-
vere asthma cohort. The European Respiratory Journal 2015 Nov;46(5):1308-21.
8. Сергеева Г.Р., Емельянов А.В., Коровина О.В., Знахурен-ко А.А., Лешенкова Е.В., Козырева Л.В., Асатиани Н. Тяжелая бронхиальная астма: характеристика пациентов в клинической практике. Терапевтический архив 2015;87(12):1226-31.
9. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма. М.: Медицина; 1985. 160 с.
10. Дрожжев М.Е. Клинико-патогенетические особенности гор-монозависимой бронхиальной астмы у детей. Дис. ... канд. мед. наук. М., 1993.
11. Israel E, Reddel HK. Severe and difficult-to-treat asthma in adults. The New England Journal of Medicine 2017 Sep;377(10):965-76.
12. Barnes P. Glucocorticosteroids. Handbook of Experimental Pharmacology 2017;237:93-115.
13. Barnes PJ. Mechanism of action of glucocorticoids in asthma. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 1996 Aug;154(2 Pt 2):S21-7.
14. Barnes PJ. Glucocorticosteroids: current and future directions. British Journal of Pharmacology 2011 May;163(1):29-43.
15. Global Initiative for Asthma. Diagnosis and management of difficult-to-treat and severe asthma. 2019. Available from: https://ginasthma.org/severeasthma/ Accessed 2021 Mar 24.
16. Ненашева Н.М., Астафьева Н.Г. Бронхиальная астма: патогенез и фенотипы. В кн.: Респираторная медицина. Руководство. В 3-х т. 2-е изд., перераб. и доп. Под ред. Чучали-на А.Г. Т. 1. М.: Литтерра; 2017.
17. Wenzel SE. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches. Nature Medicine 2012 May;18(5):716-25.
18. Robinson D, Humbert M, Buhl R, Cruz AA, Inoue H, Korom S, Hanania NA, Nair P. Revisiting type 2-high and type 2-low airway inflammation in asthma: current knowledge and therapeutic implications. Clinical & Experimental Allergy 2017 Feb;47(2):161-75.
19. Fahy JV. Type 2 inflammation in asthma - present in most, absent in many. Nature Reviews. Immunology 2015 Jan;15(1):57-65.
20. Agusti A, Bafadhel M, Beasley R, Bel EH, Faner R, Gibson PG, Louis R, McDonald VM, Sterk PJ, Thomas M, Vogelmeier C, Pavord ID, on behalf of all participants in the seminar. Precision medicine in airway diseases: moving to clinical practice. The European Respiratory Journal 2017 0ct;50(4):1701655.
21. Woodruff PG, Modrek B, Choy DF, Jia G, Abbas AA, Ellwanger A, Koth LL, Arron JR, Fahy JV. T-helper type 2-driv-en inflammation defines major subphenotypes of asthma.
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2009 Sep;180(5):388-95.
22. Gandhi NA, Bennett BL, Graham NM, Pirozzi G, Stahl N, Yancopoulos GD. Targeting key proximal drivers of type 2 inflammation in disease. Nature Reviews. Drug Discovery 2016 Jan;15(1):35-50.
23. Pavord ID. Oral corticosteroid-dependent asthma: current knowledge and future needs. Current Opinion in Pulmonary Medicine 2019 Jan;25(1):51-8.
24. Chung F, Fabbri LM. Severe therapy-resistant asthma. In: Asthma. European Respiratory Monograph. Sheffield, UK: ERS; 2003.
25. Министерство здравоохранения РФ. Клинические рекомендации. Бронхиальная астма. МКБ 10: J.45, J.46. Год утверждения (частота пересмотра): 2019 (пересмотр каждые 3 года). Доступно по: http://spulmo.ru Ссылка активна на 24.03.2021.
26. Фассахов Р.С., Решетникова И.Д. Стероидозависимая бронхиальная астма: рекомендации по ведению пациентов и снижению дозы системных глюкокортикостероидов. Пульмонология 2010;6:98-103.
27. Компания "Санофи". Путь к долгосрочному контролю Т2-астмы (Type-2 asthma). Эффективная фармакотерапия. Аллергология и иммунология 2020;16(8):66-78.
28. Государственный реестр лекарственных средств. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Дупиксент. Доступно по: http://grls.rosminzdrav.ru/ Ссылка активна на 24.03.2021.
29. Castro M, Corren J, Pavord ID, Maspero J, Wenzel S, Rabe KF, Busse WW, Ford L, Sher L, FitzGerald JM, Katela-ris C, Tohda Y, Zhang B, Staudinger H, Pirozzi G, Amin N, Ruddy M, Akinlade B, Khan A, Chao J, Martincova R, Graham NMH, Hamilton JD, Swanson BN, Stahl N, Yancopou-los GD, Teper A. Dupilumab efficacy and safety in moderate-to-severe uncontrolled asthma. The New England Journal of Medicine 2018 Jun;378(26):2486-96.
30. Rabe KF, Nair P, Brusselle G, Maspero JF, Castro M, Sher L, Zhu H, Hamilton JD, Swanson BN, Khan A, Chao J, Staudinger H, Pirozzi G, Antoni C, Amin N, Ruddy M, Akinlade B, Graham NMH, Stahl N, Yancopoulos GD, Teper A. Efficacy and safety of dupilumab in glucocorticoid-dependent severe asthma. The New England Journal of Medicine 2018 Jun;378(26):2475-85.
31. Авдеев С.Н. Лечение тяжелой бронхиальной астмы: текущие опции и новые возможности. Эффективная фармакотерапия. Пульмонология и оториноларингология 2019;15(27):50-8.
Hormone-dependent Asthma: Past and Present
T.N. Molostova
Severe asthma is a serious medical and social problem. It can be heterogeneous in clinical phenotypes and difficult to treat with frequent exacerbations and unfavorable course. Patients with severe asthma are at high risk of hospitalizations and death and require the most complex treatment approaches. The treatment of patients with severe inadequately controlled asthma often requires long-term use of systemic glucocorticosteroids that is inevitably accompanied by the development of serious side effects and development of comorbidity. Targeted biological therapy makes it possible to overcome hormone dependence in significant number of patients with asthma caused by type 2 inflammation. One of the targeted drugs dupilumab is a recombinant human monoclonal antibody that simultaneously inhibits signaling of two main pro-inflammatory cytokines IL-4 and IL-13, which cause persistent inflammation in bronchi. The use of dupilumab in some patients with severe asthma caused by type 2 inflammation makes it possible to completely control the disease and abandon the use of long-term therapy with oral glucocorticosteroids. Key words: severe asthma, hormone-dependent asthma, glucocorticosteroids, asthma caused by type 2 inflammation, targeted therapy, dupilumab.
