CC BY
25
УДК 547.2/.3:547.022:541.2].001.24
ТЕОРЕТИЧЕСКИЙ ПОДБОР ПОЛИМЕРА ДЛЯ СТАБИЛИЗАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ С ГЛЮКОЗАМИНА ГИДРОХЛОРИДОМ
© 2006 г. Д.В. Компанцев, А.В.Погребняк, Е.В. Гончаров, И.А. Поснов
In present work is described the procedure of modeling of the process to sorptions of glucosamine on molecule main auxiliary material: pectin, cellulose, amiloze. polymcthylacrilate, polyvinylsilane, polyethylenoxide, polymethacrilate and polyvi-nylpjrrolidone. Their representative fragments were used for modeling of the molecules polymer (possessing similar with unadulterated polymer adsorbtion characteristic).
К настоящему времени накоплен обширный массив экспериментальных данных, и на их основе получен ряд закономерностей, позволяющих создавать лекарственные препараты, содержащие адсорбенты, использовать различные адсорбционные методы очистки сложных смесей биологически активных и сопутствующих компонентов. Важную роль адсорбционные процессы играют в применении иммобилизованных лекарственных веществ и пролонгированных лекарственных форм, тем более, что биодоступность лекарственных веществ также связана с их адсорбционными свойствами [1].
Эффективным средством оптимизации подбора состава лекарственных форм может быть квантово-химическое моделирование процессов адсорбции, при этом одновременно формируется и его теоретическое обоснование. В последнее десятилетие расчетные методы квантовой химии заняли прочное положение во многих областях фармации. Создание новых лекарственных препаратов выводится на качественно иной уровень при использовании квантово-химического моделирования молекул и процессов межмолекулярного взаимодействия [2].
Нами было проведено моделирование процесса сорбции глюкозамина на молекулах основных вспомогательных веществ: пектине, целлюлозе, амилозе. полиамилакрилате, поливинилсилане, полиэтиленок-сиде, полиметилметакрилате и поливинилпирролидо-не. Для моделирования молекул полимеров были использованы их репрезентативные фрагменты (обладающие аналогичными с цельным полимером адсорбционными свойствами). Гидратная оболочка молекул полимеров не принималась во внимание, однако учитывался эффект замещения десорбировавшегося вещества молекулами воды.
Ввод двумерных структур осуществлялся с использованием редактора химических формул IsisDraw (MDL Information Systems, Inc., http://www.mdli.com/). Последний также позволяет ускорить работу, связанную с созданием структурных баз данных. Этот способ ввода химической информации в компьютер позволяет избежать многократной перерисовки одинаковых структурных фрагментов.
После построения двумерных структур осуществлялся перевод молекул в трехмерную форму при помощи методов молекулярной механики, которые позволяют производить оптимизацию геометрии молекулы в достаточно сжатые сроки. Поэтому они являются наилучшим вариантом выбора для построения предварительной пространственной модели. Для не-
больших молекул (порядка 10-30 атомов) оптимизация геометрии происходит за время, меньшее минуты.
Для проведения полуэмпирических расчетов методом молекулярных орбиталей нами использовалась программа MOPAC. DOS-версии МОРАС от 5.0 до 6.0 являются свободно распространяемыми (например, http://www.ccl.net и многие другие источники). Коммерческие пакеты HyperChem, ChemOffice, а также многочисленные интерфейсные надстройки над самим алгоритмом МОРАС (MOPAC_2002-http://www.schrodinger.com; CACHE -http://www.cachesoftware.com; Winmopac -http://winmopac.narod.ru/ и т.д.) по функциональным возможностям примерно аналогичны, но работают медленнее и более требовательны к ресурсам компьютера.
Запуск программы производился из командной строки или из пакетного файла *.bat. Обмен данными с программой осуществлялся через файл. Это значит, что задание для расчета поставлялось программе в виде файла (*.dat), а результаты сохранялись в новом файле (*.mno или *.out в более новых версиях).
В заданиях содержались: исходная геометрия молекулы - координаты атомов в декартовой системе координат, а также ключевые слова и параметры, определяющие проведение расчетов. Для перевода файлов в формат MOPAC мы пользовались универсальным химическим конвертером BABEL (версии для DOS, UNIX и SGI: http:// www.osc.edu/ ASC/PET/ CCM/software/ tested/ms-dos/ BABEL/ BABEL.html). Запуск конвертера производился из командной строки.
В ходе расчета в файл последовательно выводились результаты итераций аналогично тому, как они выводятся на консоль. Если по окончании очередной итерации тест на градиент не был пройден, и все компоненты градиента были меньше единицы, то оптимизация геометрии завершалась.
После этого проводился анализ физико-химических дескрипторов молекулы, в том числе основного дескриптора для определения энергии связывания - теплоты образования. Завершал расчеты вывод результатов анализа межатомных дистанций.
По окончании расчета, помимо файла с подробными результатами, программа создает файл с краткими результатами, имеющий расширение *.arc. Данный файл содержит компоненты энергии молекулы и ее конечную геометрию в виде декартовых координат. В общем случае появление файла *.arc является свидетельством удачного окончания расчета.
Для оптимизации геометрии и расчета тепловых эффектов комплексообразования был использован входящий в МОРАС квантово-химический полуэмпирический метод РМ3 (Рагате^аИоп 3), хорошо воспроизводящий эффекты, сопровождающие образование водородных связей.
Для моделирования высвобождения глюкозамина с поверхности полимеров нами была построена молекулярная система, позволяющая оценивать теплоту данного процесса, которую оценивали по классической формуле АН = Н2 - Н1 = Н21 + Н^ - Ии - Н12, где АН -теплота десорбции, ккал/моль; НЬН2 - теплоты обра-
зования системы в состоянии 1 и 2, ккал/моль; Н22, Н21, Н11, Н12 - теплоты образования молекулярных комплексов, ккал/моль.
Результаты расчета для модели данного процесса показали, что энергия связывания глюкозамина с фрагментом пектина характеризуется наиболее благо -приятными динамическими признаками и наибольшей энергией связывания, гарантирующей устойчивое комплексообразование в пределах обычных условий хранения и использования.
Результаты теоретического расчета приведены в таблице.
Термодинамические характеристики связывания глюкозамина и молекул вспомогательных веществ
Название Название Теплота Теплота Теплота АН,
полимера мономера образо- образо- образо- ккал/моль
вания вания вания
полиме- комплек- глюкоза-
ра, са, мина,
ккал/моль ккал/моль ккал/моль
Пектин a-D-
галактуроновая -856,9 -1082,2 -216,4 -8,81
кислота
Целлюлоза ß-D-глюкоза -1296,6 -1521,1 -216,4 -7,9
Амилоза a -D-глюкоза -1309,2 -1532,7 -216,4 -7,0
Полиакрила- Акриламид -330,1 -553,6 -216,4 -7,0
мид
Поливинил- Винилсилан -460,8 -684,2 -216,4 -6,8
силан
Полиэтиле- Этиленоксид 401 4 623 6 216 4 5 6
Визуализация некоторых результатов квантово-химического моделирования представлена на рис. 1-8.
Рис. 1. Комплекс амилозы и глюкозамина
Рис. 2. Комплекс целлюлозы и глюкозамина
Рис. 3. Комплекс полиамилакрилата и глюкозамина
Рис. 4. Комплекс пектина и глюкозамина
Рис. 5. Комплекс полиэтиленоксида и глюкозамина
Рис. 7. Комплекс поливинилпиролидона и глюкозамина
1.
Рис. 8. Комплекс ПВС и глюкозамина Литература
Технология и стандартизация лекарств: В 2 т. Т. 2 / Под
ред. В.П. Георгиевского, Ф.А. Конева. Харьков, 2000. 2. Зацепин В.М. и др. // Автометрия. 1995. № 5. С. 53-57.
Рис. 6. Комплекс ПММА и глюкозамина
Пятигорская государственная фармацевтическая академия
22 апреля 2005 г.
