CC BY
30
http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2018-20-1-207-211
УДК 615.012;004.942
МОЛЕКУЛЯРНОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ И ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ СОСТАВА ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ - ПРИСЫПКИ С НАНОЧАСТИЦАМИ
СЕЛЕНА И ГЛЮКОЗАМИНОМ
Никулина Т.М., Погребняк Л.В., Погребняк А.В.
Пятигорский медико-фармацевтический институт, г. Пятигорск, Российская Федерация
Аннотация. К настоящему времени накоплен обширный массив экспериментальных данных, и на их основе получен ряд закономерностей, позволяющих создавать лекарственные препараты, содержащие адсорбенты, использовать различные адсорбционные методы очистки сложных смесей биологически активных и сопутствующих компонентов. Важную роль адсорбционные процессы играют в применении иммобилизованных лекарственных веществ и пролонгированных лекарственных форм, тем более, что биодоступность лекарственных веществ также связана с их адсорбционными свойствами. Эффективным средством оптимизации подбора состава лекарственных форм может явиться квантово-химическое моделирование процессов адсорбции, одновременно формируя и его теоретическое обоснование. В последнее десятилетие расчетные методы квантовой химии заняли прочное положение во многих областях фармации. Создание новых лекарственных препаратов выводится на качественно иной уровень при использовании квантово-химического моделирования молекул и процессов межмолекулярного взаимодействия.
Ранее нами было проведено моделирование процесса сорбции глюкозамина на молекулах основных вспомогательных веществ: пектине, целлюлозе, амилозе, полиамилакрилате, поливинилсилане, полиэтиленоксиде, полиметилметакрилате и по-ливинилпирролидоне. Для моделирования молекул полимеров были использованы их репрезентативные фрагменты (обладающие аналогичными с цельным полимером адсорбционными свойствами). Гидратная оболочка молекул полимеров не учитывалась, однако учитывался эффект замещения десорбировавшегося вещества молекулами воды. Ключевые слова: молекулярное моделирование, присыпки, активированный уголь, глюкозамин, селен
Теоретическое обоснование выбора угля активированного в качестве адсорбента наноселена. Так как поры в угле активированном классифицируют по их линейным размерам - D (полуширина - для щелевид-ной модели пор, радиус - для цилиндрической или сферической), то для оценки степени межмолекулярного взаимодействия следует понимать, что средний размер (длина) молекул биологически активных соединений находится в пределах от 5 до 100 Ангстрем (1А = 10-10 м) [1].
Случай конкретной композиции хорошо укладывается в данную схему, т.к. размер наночастиц селена по разным источникам колеблется от 20 до 90 А [2].
С другой стороны поры угля активированного по размерам делятся на достаточно условные группы: D <= 6-7 А - микропоры; 6-7 < D < 15-16 А - супермикро-поры; 15-16 < D < 100-200 А - мезопоры; D > 100-200 А - макропоры [3].
Для адсорбции в микропорах (удельный объем 0,20,6 см3/г и 800-1000 м2/г), соизмеримых по размерам с адсорбируемыми молекулами, характерен главным образом механизм объёмного заполнения. Аналогично
происходит адсорбция также в супермикропорах (удельный объем 0,15-0,2 см3/г) - промежуточные области между микропорами и мезопорами. В этой области свойства микропор постепенно вырождаются, а свойства мезопор, напротив, проявляются [4].
Механизм адсорбции в мезопорах заключается в последовательном образовании адсорбционных слоёв (полимолекулярная адсорбция), которое завершается заполнением пор по механизму капиллярной конденсации. У обычных активных углей удельный объем мезопор составляет 0,02-0,10 см3/г, удельная поверхность 20-70 м2/г. Макропоры (удельный объем и поверхность соответственно 0,2-0,8 см3/г и 0,5-2,0 м2/г) служат транспортными каналами, подводящими молекулы поглощаемых веществ к адсорбционному пространству гранул активированного угля. Микро- и мезопоры составляют наибольшую часть поверхности активированных углей, соответственно, именно они вносят наибольший вклад в их адсорбционные свойства. Микропоры особенно хорошо подходят для адсорбции молекул небольшого размера, а мезопоры - для адсорб-
The Journal of scientific articles "Health and Education Millennium", 2018. Vol. 20. No 1
http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2017-20-l —--—
ции более крупных органических молекул. Определяющее влияние на структуру пор активированных углей оказывают исходное сырье, из которого их получают. Активные угли на основе скорлупы кокоса характеризуются большей долей микропор, а активированные угли на основе каменного угля - большей долей мез-опор. Большая доля макропор характерна для активированных углей на основе древесины. В активном угле как правило существуют все разновидности пор, и дифференциальная кривая распределения их объема по размерам имеет 2-3 максимума. В зависимости от степени развития супермикропор различают активные угли с узким распределением (эти поры практически отсутствуют) и широким (существенно развиты).
Исходя из вышеизложенного для наших исследований был выбран активированный уголь, полученный на основе древесины, т.к. в этом случае высвобождение нульвалентных наночастиц селена, которые имеют размер (средний диаметр для наночастиц, имеющих сферическую форму) 20-90А, происходит без пространственных затруднений. Очевидно, что для удержания частиц наноселена использование более дорогих видов активированного угля нецелесообразно.
Обоснование выбора глюкозамина в качестве адсорбента. К настоящему времени накоплен обширный массив экспериментальных данных, и на их основе получен ряд закономерностей, позволяющих создавать лекарственные препараты, содержащие адсорбенты, использовать различные адсорбционные методы очистки сложных смесей биологически активных и сопутствующих компонентов. Важную роль адсорбционные процессы играют в применении иммобилизованных лекарственных веществ и пролонгированных лекарственных форм, тем более, что биодоступность лекарственных веществ также связана с их адсорбционными свойствами.
Эффективным средством оптимизации подбора состава лекарственных форм может явиться квантово-химическое моделирование процессов адсорбции, одновременно формируя и его теоретическое обоснование. В последнее десятилетие расчетные методы квантовой химии заняли прочное положение во многих областях химии и фармации [5]. Создание новых лекарственных препаратов выводится на качественно иной уровень при использовании квантово-химического моделирования молекул и процессов межмолекулярного взаимодействия.
Ранее нами было проведено моделирование процесса сорбции глюкозамина на молекулах основных вспомогательных веществ: пектине, целлюлозе, амилозе, полиамилакрилате, поливинилсилане, полиэти-леноксиде, полиметилметакрилате и поливинилпирро-лидоне. Для моделирования молекул полимеров были
использованы их репрезентативные фрагменты (обладающие аналогичными с цельным полимером адсорбционными свойствами). Гидратная оболочка молекул полимеров не учитывалась, однако учитывался эффект замещения десорбировавшегося вещества молекулами воды.
Экспериментальная часть. Ввод двумерных структур осуществлялся с использованием редактора химических формул IsisDraw (MDL Information Systems, Inc., http://www.mdli.com/). Последний также позволяет ускорить работу, связанную с созданием структурных баз данных. Данный способ ввода химической информации в компьютер позволяет избежать многократной перерисовки одинаковых структурных фрагментов.
После построения двумерных структур осуществлялся перевод молекул в трехмерную форму при помощи метода молекулярной механики. В силу своей производительности методы молекулярной механики позволяют производить оптимизацию геометрии молекулы в достаточно сжатые сроки. Поэтому они являются наилучшим вариантом выбора для построения предварительной пространственной модели. Для небольших молекул (порядка 10-30 атомов) оптимизация геометрии происходит за время меньше минуты.
Для проведения полуэмпирических расчетов методом молекулярных орбиталей нами использовалась программа MOPAC. DOS-версии МОРАС от 5.0 до 6.0 являются свободно распространяемыми (например, http://www.ccl.net и многие другие источники). Коммерческие пакеты HyperChem, ChemOffice, а также многочисленные интерфейсные надстройки над самим алгоритмом МОРАС (MOPAC_2002 -http://www.schrodinger.com; CACHE -
http://www.cachesoftware.com; Winmopac -http://winmopac.narod.ru/ и т.д.) по функциональным возможностям примерно аналогичны, но работают медленнее и более требовательны к ресурсам компьютера.
Запуск программы производился из командной строки или из пакетного файла *.bat. Обмен данными с программой осуществлялся через файл. Это значит, что задание для расчета поставлялось программе в виде файла (*.dat), а результаты сохранялись в новом файле (*.mno или *.out в более новых версиях).
В заданиях содержались: исходная геометрия молекулы - координаты атомов в декартовой системе координат, а также ключевые слова и параметры, определяющие проведение расчетов. Для перевода файлов в формат MOPAC мы пользовались универсальным химическим конвертером BABEL (версии для DOS, UNIX и SGI: http:// www.osc.edu/ ASC/PET/ CCM/software/ tested/ms-dos/ BABEL/ BABEL.html). Запуск конвертора производился из командной строки.
The Journal of scientific articles "Health and Education Millennium2018. Vol. 20. No 1
http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2018-20-l —---
В ходе расчета в файл последовательно выводились результаты итераций аналогично тому, как они выводятся на консоль. Если по окончании очередной итерации тест на градиент не был пройден, и все компоненты градиента были меньше единицы, то оптимизация геометрии завершалась.
После этого проводился физико-химических дескрипторов молекулы, в том числе основного дескриптора для определения энергии связывания - теплоты образования. Завершал расчеты вывод результатов анализа межатомных дистанций.
По окончании расчёта, помимо файла с подробными результатами расчета, программа создает файл с краткими результатами, имеющий расширение *.агс. Данный файл содержит компоненты энергии молекулы и ее конечную геометрию в виде декартовых координат. В общем случае появление файла *.агс является свидетельством удачного окончания расчета. Для оптимизации геометрии и расчета тепловых эффектов комплексообразования был использован входящий в МОРАС квантово-химический полуэмпирический метод РМ3 (Рагатейгайоп 3), хорошо воспроизводящий
Термодинамические характеристики связывания
эффекты, сопровождающие образование водородных связей. Для моделирования высвобождения глюкоза-мина с поверхности полимеров нами была построена молекулярная система, позволяющая оценивать теплоту данного процесса.
Теплоту процесса оценивали по классической формуле:
АН = Н2 — Н1 = Н2,1 + Н2,2 - Н1,1 — Н1,2 (1)
где, АН — теплота десорбции, ккал/моль; Н1Д2 — теплоты образования системы в состоянии 1 и 2, ккал/моль; Н2,2, Н2,1, Н1,1, Н1,2 — теплоты образования молекулярных комплексов, ккал/моль.
Результаты расчёта для модели данного процесса показали, что энергия связывания глюкозамина с фрагментом пектина характеризуется наиболее благоприятными динамическими признаками и наибольшей энергией связывания, гарантирующей устойчивое ком-плексообразование в пределах обычных условий хранения и использования.
Результаты теоретического расчёта приведены в таблице 1.
Таблица 1.
глюкозамина и молекул вспомогательных веществ
Название полимера Название моно- Hf Hf Hf АН,
мера полимера, ккал/моль комплекса, ккал/моль глюкозамина, ккал/моль ккал/моль
Пектин a-D-галактуроно-вая кислота -856,9 -1082,2 -216,4 -8,81
Целлюлоза p-D-глюкоза -1296,6 -1521,1 -216,4 -7,9
Амилоза a -D-глюкоза -1309,2 -1532,7 -216,4 -7,0
Полиакриламид Акриламид -330,1 -553,6 -216,4 -7,0
Поливинилсилан Винилсилан -460,8 -684,2 -216,4 -6,8
Полиэтиленоксид Этиленоксид -401,4 -623,6 -216,4 -5,6
Полиметилметакрилат Метилметакрилат -783,5 -1003,0 -216,4 -2,9
Поливинилпирролидон Этилпирролидон -427,8 -642,4 -216,4 1,8
Компьютерная визуализация результатов квантово-химического моделирования представлена на рисунках 1-6.
The Journal of scientific articles "Health and Education Millennium", 2018. Vol. 20. No 1
http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2017-20-1 —--—
Рис. 3. Комплекс полиамилакрилата и глюкозамина Рис. 4. Комплекс пектина и глюкозамина
Рис. 5. Комплекс полиэтиленоксида и глюкозамина Рис. 6. Комплекс ПММА и глюкозамина
Заключение. На основании вышепредставленных данных можно сделать вывод, что теоретический расчет термодинамических характеристик связывания глюкозамина и молекул вспомогательных веществ, а также научное обоснование использования угля активированного позволяют с высокой степенью достоверности прогнозировать оптимальный состав присыпок.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
[1] Veber DF, Johnson SR, Cheng HY, Smith BR, Ward KW, Kopple KD (2002). «Molecular properties that influence the oral bioavailability of drug candidates». J. Med. Chem.-2002.- 45 (12): 2615-23.
[2] Zhang J1, Wang X, Xu T. Elemental selenium at nano size (Nano-Se) as a potential chemopreventive agent with re-
duced risk of selenium toxicity: comparison with se-me-thylselenocysteine in mice. Toxicol Sci. 2008 Jan;101(1):22-31.
[3] Molina-Sabio M.; Gonzalez M.T.; Rodriguez-Reinoso F.; Sepulveda-Escribano A. "Effect of steam and carbon dioxide activation in the micropore size distribution of activated carbon". Carbon.- 1996.- 34 (4): P.505-509.
[4] Zhang, Pengfei; Zhang, Jinshui; Dai, Sheng. Mesoporous Carbon Materials with Functional Compositions. Chemistry - A European Journal, V.23, №9, 2017, P.1986.
[5] Лосенкова С.О., Погребняк А.В., Морозов Ю.А., Степанова Э.Ф. Компьютерное моделирование как один из современных методов прогнозирования в фармацевтической технологии. Фармация и фармакология. № 6 (7), 2014, С.105-113.
MOLECULAR MODELING AND THEORETICAL SUBSTANTIATION OF THE MEDICINAL FORM COMPOSITION - PREPARING WITH SELENE NANOPARTICLES AND GLUCOSAMINE
Nikulina T.M., PogrebnyakL.V., PogrebnyakA.V.
Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute, Pyatigorsk, Russia
Annotation. To date, there is a vast array of experimental data, and based on the obtained number of patterns, allowing you to create medicines containing adsorbents, use of various adsorption methods of purification of complex mixtures of biologically active and related components. The important role of adsorption-wide processes play in the use of immobilized drugs and prolonged medicinal forms, especially as the bioavailability of drugs is also associated with their adsorption properties.
The Journal of scientific articles "Health and Education Millennium", 2018. Vol. 20. No 1
http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2018-20-1 —--—
Effective means of optimization of selection of the dosage forms may be quantum-chemical modeling of adsorption processes, simultaneously forming and its theoretical justification. In the last decade, computational methods of quantum chemistry has taken a strong position in many areas of pharmacy. The creation of new medicinal compounds tov is displayed on a qualitatively different level when using quantum-chemical simulations of molecules and processes of intermolecular interaction.
Previously, we carried out a simulation of the process of absorption of glucosamine into molecules of the main auxiliary substances: pectin, cellulose, amylose, polyarylate, polyvinylsilane, polyethylene oxide, polymethyl methacrylate and polyvinylpyrrolidone. For the simulation of polymers was used by their representative fragments (with analogous solid polymer adsorption properties). The hydration shell of molecules of polymers was not taken into account, however, took into account the substitution effect deformirovan-nogo substances by water molecules.
Key words: molecular modeling, powders, activated carbon, glucosamine, selenium
REFERENCES
[1] Veber DF, Johnson SR, Cheng HY, Smith BR, Ward KW, Kopple KD (2002). «Molecular properties that influence the oral bioavailability of drug candidates». J. Med. Chem.-2002.- 45 (12): 2615-23.
[2] Zhang J1, Wang X, Xu T. Elemental selenium at nano size (Nano-Se) as a potential chemopreventive agent with reduced risk of selenium toxicity: comparison with se-me-thylselenocysteine in mice. Toxicol Sci. 2008 Jan;101(1):22-31.
[3] Molina-Sabio M.; Gonzalez M.T.; Rodriguez-Reinoso F.; Sepulveda-Escribano A. "Effect of steam and carbon dioxide activation in the micropore size distribution of activated carbon". Carbon.- 1996.- 34 (4): P.505-509.
[4] Zhang, Pengfei; Zhang, Jinshui; Dai, Sheng. Mesoporous Carbon Materials with Functional Compositions. Chemistry - A European Journal, V.23, №9, 2017, P.1986.
[5] Losenkova S.O., Pogrebnyak A.V., Morozov Yu.A., Ste-panova E.F. Komp'yuternoe modelirovanie kak odin iz sov-remennykh metodov prognozirovaniya v farmatsevti-cheskoi tekhnologii. Farmatsiya i farmakologiya. № 6 (7), 2014, S.105-113.
