CC BY
453
УДК 615.451.23+615.014.22 DOI: 10.12737/3320
ТЕХНОЛОГИЯ САМОЭМУЛЬГИРУЮЩИХСЯ СИСТЕМ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ К.В. АЛЕКСЕЕВ, К.Г. ТУРЧИНСКАЯ, Е.В. БЛЫНСКАЯ, Н.В. ТИХОНОВА
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова» Российской академии медицинских наук, ул. Балтийская, д.8, Москва, Россия, 125315
Аннотация. Около 40% новых химических соединений обладают признаками низкой растворимости в воде и низкой биодоступности. Самоэмульгирующиеся композиции показали способность увеличивать биодоступность гидрофобных лекарственных веществ. Самоэмульгирующиеся композиции принадлежат к липидным формам, и их размер варьируется от 100 нм в случае самоэмульгирующихся систем доставки лекарственных веществ, до менее чем 50 нм в случае самомикроэмульгирую-щихся систем доставки лекарственных веществ. В общем случае самоэмульгирующиеся композиции представляют собой изотропные смеси масел, поверхностно-активных веществ и ко- поверхностно-активных веществ, которые спонтанно эмульгируются в водной среде при условии слабого перемешивания. Обычно самоэмульгирующиеся композиции представлены жидкостями, которыми наполняют мягкие желатиновые капсулы. Однако, данная лекарственная форма имеет ряд недостатков, особенно в процессе производства. В связи с этим, актуально применение методики солидификации жидких или полутвердых компонентов самоэмульгирующиеся композиции и превращение их в порошки для приготовления твердых лекарственных форм.
В этой статье представлены основные понятия, классификация липидных форм, вспомогательные вещества для приготовления самоэмульгирующихся композиций, методики солидификации, этапы разработки самоэмульгирующихся композиций, оценка показателей качества жидких и твердых самоэмульгирующихся композиций, подходы к разработке лекарственных форм на основе самоэмульгирующихся композиций, а так же обзор лекарственных веществ, представленных на рынке в форме самоэмульгирующихся композиций.
Ключевые слова: биодоступность, самоэмульгирующиеся композиции (SELF), самоэмульгирующиеся системы доставки лекарственных веществ (SEDDS), самомикроэмульгирующиеся системы доставки лекарственных веществ (SMEDDS)..
THE TECHNOLOGY OF SELF-EMULSIFYING DRUG DELIVERY SYSTEMS
K.V. ALEXEYEV, K.G. TURCHINSKAYA, EY.V. BLYNSKAYA, N.V. TIKHONOVA
V.V. Zakusov Scientific Research Institute of Pharmacology of the Russian Academy of Medical Sciences, Str. Baltic, 8, Moscow, Russia, 125315
Abstract. Nearly 40% of novel chemical entities show evidence of low solubility in water and low bioavailability. Self-emulsifying formulations have showed the power to improve the bioavailability of hydrophobic drugs. Self-emulsifying formulations belong to lipid formulations, and their size range from 100 nm in case of self-emulsifying drug delivery systems and less than 50 nm in case of self-microemulsifying drug delivery systems. In general self-emulsifying formulations s represent isotropic mixtures of oils, surfactants and co-surfactants, which emulsify spontaneous in aqueous media under conditions of gentle stirring. Usually self-emulsifying formulations presented liquids, which fill the soft gelatinous capsules. However, the dosage form has drawbacks, especially in the production process. In this regard, the use of the methodology of solidification of liquid or semi-solid components of self-emulsifying formulations and their transformation into powders for the preparation of solid dosage forms is relevant.
This paper summarizes the main features, a classification of lipid forms, auxiliary substances for the preparation of self-emulsifying formulations, techniques of solidification, the phases of the development of self-emulsifying formulations, evaluation of parameters of quality of liquid and solid self-emulsifying formulations, approaches to development of medicinal forms on the basis of the self-emulsifying formulations, as well as an overview of the drugs, presented on the market in the form of self-emulsifying formulations.
Key words: self-emulsifying formulations, self-emulsifying drug delivery system, self-microemulsifying drug delivery system.
Большинство новых химических соединений (около 40%) имеют низкую растворимость в воде и, как следствие, низкую биодоступность. Самоэмульгирующиеся композиции (self-emulsifying formulations - SELF) - это класс липидных систем доставки лекарственных веществ (ЛВ), включающих масло, одно или более поверхностно-активное вещество (ПАВ) и косурфактант, которые спонтанно эмульгируются до образования эмульсии или микроэмульсии типа масло-в-воде при слабом перемешивании в среде желудочнокишечного тракта (ЖКТ). Данные системы показали большую перспективу в увеличении растворимости и биодоступности плохорастворимых в воде ЛВ [7].
При разработке любой лекарственной формы (ЛФ) ЛВ, а особенно для форм, включающих функциональные вспомогательные вещества (ВВ), важно иметь представление о физико-химических и биофармацевтических свойствах ЛВ. В случае липидных систем доставки ЛВ, выбор липидных
ВВ и типа системы доставки ЛВ во многом определяется свойствами ЛВ.
Чтобы охарактеризовать и оценить липидные системы доставки ЛВ, в 2000 г. профессор C. Pouton опубликовал Классификационную систему липидных форм (Lipid Formulation Classification System), представленную в табл. 1 [2].
Таблица 1
Классификационная система липидных форм
Тип Композиция Диспергируемость в водной среде
I 100% масла (глицериды, растительные масла, частичные глицериды) Не диспергируемый
II Смесь масел и нерастворимых в воде ПАВ Грубая эмульсия
III Смесь масел, растворимых в воде ПАВ и сорастворителей 111А: обычная эмульсия 111В: микроэмульсия
IV Растворимые в воде ПАВ и сорастворители (без добавления масел) Мицеллярный раствор
Вспомогательные вещества, использующиеся в технологии SELF. Согласно определению самоэмульгирующихся систем, к вспомогательным веществам, использующимся в технологии SELF, относятся:
1. Масла: растительные, полусинтетические, синтетические;
2. ПАВ: диспергируемые в воде, нерастворимые в воде;
3. Сорастворители и ко-ПАВ.
В общем случае, к факторам, влияющим на выбор конкретных ВВ для SELF, относятся:
• Регуляторные аспекты - раздражение, токсичность, опыт использования;
• Растворяющая способность;
• Смешиваемость;
• Морфологическое состояние при комнатной температуре (точка плавления);
• Самодиспергируемость и роль в стимулировании самодиспергирования SELF;
• Перевариваемость и доля переваренных продуктов;
• Совместимость с капсулами;
• Чистота, химическая стабильность;
• Стоимость ВВ.
Традиционное приготовление SELF включает растворение ЛВ в маслах и их смешивание с подходящими солюбилизирующими веществами. Однако SELF обычно представляют собой жидкости, что приводит к некоторым затруднениям и недостаткам, например, высокая стоимость производства, низкая стабильность и транспортабельность, низкое содержание ЛВ и небольшой выбор ЛФ. Так же высокое содержание (30-60%) ПАВ в композиции может вызывать раздражение ЖКТ. Для решения вышеуказанных проблем активно изучаются твердые самоэмульгирующиеся системы доставки ЛВ (S-SEDDS) в качестве альтернативного подхода. Такие системы подразумевают солидификацию жидких самоэмульгирующихся веществ и превращение их в порошки или наночастицы с целью разработки различных твердых ЛФ (самоэмульгирующиеся таблетки, пеллеты [1] и др.). Таким образом, S-SEDDS сочетают достоинства SELF (увеличение растворимости и биодоступности) с достоинствами твердых ЛФ (низкие затраты при производстве, удобство процесса контроля, высокая стабильность и воспроизводимость, более высокий комплаенс пациентов) [9].
Методики солидификации. Техника солидификации для превращения жидких или полутвердых самоэмульги-рующихся систем доставки в твердые самоэмульгирющиеся системы включает:
• Наполнение капсул жидкими или полутвердыми SEDDS и самомикроэмульгирующиеся системы доставки лекарственных веществ (SMEDDS). Наполнение капсул является наипростейшей и самой распространенной технологией капсулирования жидких или полутвердых SEDDS и SMEDDS для перорального введения.
• Распылительная сушка. Главным образом, эта методика включает приготовление состава путем смешения масел, ПАВ, ЛВ, твердых носителей, и солюбилизацию смеси перед распылительной сушкой. Солюбилизированная жидкая форма далее распыляется. Капли вносятся в распылительную камеру, где испаряемая фаза (в т.ч. вода, содержащаяся в эмульсии) выпаривается, формируя сухие частицы при контролируемой температуре и условиях обтекания воздушным потоком. Такие частицы могут быть далее включены в таблетки или капсулы. Форсунка, температура, наиболее подходящий характер воздушного потока и дизайн распылительной камеры выбираются с учетом ха-
рактеристик сушки продукта и специфики порошка.
• Адсорбция на твердых носителях. Свободно текучие порошки могут быть получены из жидких БЕЭЭБ и БМЕЭЭБ путем адсорбции на твердых носителях. Процесс адсорбции прост и включает только добавление жидкой формы к твердому носителю и смешивание в смесителе. Полученный порошок может быть далее непосредственно включен в капсулы, или же смешан с подходящими ВВ для прессования таблеток. Значительным преимуществом техники адсорбции является высокая однородность дозирования. БЕЭЭБ и БМЕЭЭБ могут быть адсорбированы в высокой степени (более 70%) на подходящих носителях. Твердые носители могут быть микропористыми неорганическими веществами, коллоидными неорганическими адсорбентами с большой поверхностью, кросс-сшитыми полимерами или наночастицами, например, силикагель, силикаты, трисиликат магния, синтетический алюмометасиликат магния, гидроксид магния, тальк, кросповидон, кросс-сшитая натрий-карбоксиметилцеллюлоза и кросс-сшитый полиметилметакрилат.
• Гранулирование из расплава. Гранулирование из расплава - это процесс, в котором агломерат порошка получается путем добавления связующего вещества, которое плавится или размягчается при относительно низких температурах. Как одностадийная операция, гранулирование из расплава обладает несколькими достоинствами в сравнении с обычной влажной грануляцией, так как добавление жидкости и последующее высушивание фазы отсутствуют. Более того, это так же хорошая альтернатива использованию растворителя. Основными параметрами, которые контролируют процесс гранулирования, являются скорость лопасти, время смешивания, размер частиц связующего вещества и его вязкость. Процесс гранулирования из расплава обычно используется для адсорбции БЕЭЭБ и БМЕЭЭБ на твердых нейтральных носителях (в основном, силикагель или алюмометасиликат магния).
• Экструзия из расплава или экструзия сферонизаци-ей. Экструзия из расплава - это процесс, свободный от растворителя, который обеспечивает высокое включение ЛВ (60%), так же как однородность дозирования. Экструзия -это процесс преобразования исходного материала с пластичными свойствами в продукт одинаковой формы и плотности, путем пропускания через головку при определенной температуре, потоке вещества и условий давления. Размер отверстия экструдера будет определять приблизительный размер полученных сфероидов. Процесс экструзии
- сферонизации обычно используется в фармацевтической промышленности для создания сфероидов однородного размера (пеллет) [1].
• Технологии суперкритических флюидов. Могут использоваться для липидов как покрытие частиц ЛВ, так и для получения твердых дисперсий. По экологическим соображениям, предпочтительным суперкритическим флюидом является диоксид углерода. Примеры использования методики включают: форма глицерил тримиристата (ЭупаБап 114) и ВВ Се1иаге 50/02 с контролируемым высвобождением; увеличение биодоступности карбамазепина с использованием витамина Е ТРСБ и Се1иаге 44/14 [4].
Этапы разработки ЗБООЗ. Основные этапы разработки систем включают в себя:
1. Изучение растворимости ЛВ во ВВ. На первом этапе проводится скрининг ВВ, использующихся для разработки БЕЭЭБ и БМЕЭЭБ. С этой целью определяется растворимость ЛВ в таких группах ВВ, как вододиспергируемые ПАВ, водонерастворимые ПАВ, масляная фаза и сораство-
рители посредством метода перенасыщения или изучение растворимости по ГФ XII. Например, перенасыщенные растворы фенофибрата в различных ВВ готовились растворением избытка фенофибрата (0,5 г) в 1 г ВВ. Полученную смесь немедленно встряхивали на вихревой мешалке в течение 5 минут. Перенасыщенный раствор оставляли для установления равновесия при комнатной температуре в роторном шейкере при 100 об/мин на 72 часа.
Затем перенасыщенные растворы центрифугировали при 3000 об/мин в течение 15 минут для разделения нерас-творившегося ЛВ и верхнего слоя. Аликвоты верхнего слоя отбирали микропипеткой и разбавляли. Концентрацию ЛВ в растворе определяли методом ВЭЖХ.
ВВ, использующиеся для SELF, должны обладать максимальной расворимостью для ЛВ с целью обеспечения максимальной солюбилизации ЛВ и для предотвращения преципитации ЛВ в просвете кишечника [5].
2. Построение троичных или псевдотроичных фазовых диаграмм. Построение фазовых диаграмм (ФД) масла, ПАВ и ко-ПАВ или сорастворителя, и воды проводится посредством метода титрования [4]. Потенциальные комбинации ЛВ и ВВ выбирают на основании результатов растворимости ЛВ во ВВ. Соотношения ПАВ к ко-ПАВ или сорастворителю могут варьироваться или оставаться постоянными (например, 6:1, 4:1, 2:1, 1:1 и др.). Обычно варьируется количество одного из компонентов системы, а соотношение ПАВ к коПАВ или сорастворителю остается постоянным. Соотношение масла к ПАВ (или смеси ПАВ и ко-ПАВ или сораство-рителя) варьируется от 9:1 до 1:9 с увеличением на 10%. К заданному количеству смеси (5-95% по массе) добавляют воду (от 95 до 5% по массе) капля за каплей при постоянном перемешивании [11].
Другим вариантом является приготовление 11 смесей масляной фазы и ПАВ в соотношениях от 10:0 до 0:10 по массе. Смеси перемешивают до гомогенного состояния, используя вихревой смеситель, при комнатной температуре до получения жидких масляных смесей. Воду добавляют капля за каплей с помощью пипетки в каждую из смесей. Во время титрования, образцы энергично встряхивают достаточное количество времени для гомогенизации и визуально оценивают на темном фоне, просвечивая образцы светом. Концентрацию воды, при которой происходит переход от помутнения к прозрачности и наоборот, получают из измерения массы [6].
Таблица 2
Визуальная оценка эффективности самомикроэмульгирования
Одну часть полученного пре-концентрата БЕЭЭБ или БМЕЭЭБ разбавляют деионизированной водой (1:20). После
установления равновесия отмечают время самоэмульгиро-вания (самомикроэмульгирования), дисперсность, внешний вид и текучесть, и распределяют в соответствии с классификацией, представленной в табл. 2 [7].
Основным принципом ФД является нанесение различных фаз (эмульсия или микроэмульсия), которые получаются при добавлении воды капля за каплей к смеси при перемешивании. Различные фазы, формирующиеся под действием фактора разведения водой, представлены ниже:
• Эмульсия - определяется как белая дисперсия;
• Микроэмульсия - определяется как прозрачная дисперсия;
• Гелеобразная зона - соответствует наличию фазы жидких кристаллов;
• Нестабильная зона - характеризуется фазовым разделением при прекращении перемешивания.
ФД строятся сначала без ЛВ с целью определения поведения определенных комбинаций ВВ в водной среде. ФД определяет объем воды, необходимый для образования определенной фазы, что обычно экстраполируется на определение соотношения ВВ в индивидуальном SELF для воспроизведения данной фазы in vivo.
ФД позволяют определить предел эмульгирования, который относится к минимальному количеству ПАВ, необходимому для достижения эмульгирования при большом разбавлении [2].
3. Приготовление SEDDS или SMEDDS с ЛВ. На основании ФД выбирается оптимальное соотношение ВВ - масляной фазы и ПАВ, при котором достигается наибольшая зона микроэмульсии. Например, приготовление SMEDDS с эксеместаном включает следующее: определенное количество эксеместана добавляют в масляную фазу при постоянном перемешивании. Систему ПАВ готовят отдельно путем смешивания выбранных ПАВ и ко-ПАВ в определенных соотношениях. Масляный раствор, содержащий эксеме-стан, добавляют к раствору ПАВ при постоянном перемешивании. Перемешивание продолжается до образования гомогенной смеси. Смесь выдерживают при 25 °С, затем 1 г пре-концентрата SMEDDS наполняют в твердые желатиновые капсулы размера 00 для теста «Растворение» и изучения стабильности [7].
4. Оценка показателей качества SEDDS и SMEDDS.
• Влияние разведения и pH водной фазы на троичные и псевдотроичные ФД выбранной системы.
Разведение и pH оказывают значительное влияние на фазовое разделение спонтанно эмульгирующихся систем. В связи с этим полученные SEDDS или SMEDDS с ЛВ разбавляют в 20 и в 100 раз различными разбавителями (например, деионизированной водой, 0,1 N HCl и фосфатным буфером). Разведенные микроэмульсии выдерживают 8 часов при комнатной температуре и наблюдают любые признаки фазового разделения или осаждения ЛВ.
• Определение размера частиц.
SEDDS или SMEDDS (1 мл) разводят 20 мл деионизированной воды при постоянном перемешивании на магнитной мешалке. Распределение размера частиц и электрокинетиче-ский потенциал полученных микроэмульсий определяют с помощью динамического светового рассеяния. Размер частиц отмечают после установления равновесия.
Стабильность эмульсии напрямую связана с величиной заряда поверхности. Электрокинетический потенциал разведенных SEDDS или SMEDDS измеряют, используя Malven Zetasizer 3000HS. SEDDS или SMEDDS разбавляют дистилированной водой 1:20 по объему и перемешивают 1
Степень Дисперсность Время самомикроэмульгирования (мин)
I Быстро образующаяся микроэмульсия, бесцветная или слегка голубоватая по внешнему виду <1
II Быстро образующаяся, чуть менее прозрачная эмульсия, имеющая голубовато-белый внешний вид <2
III Яркая белая эмульсия (похожая на молоко по внешнему виду) <3
IV Неяркая серовато-белая эмульсия со слегка масляным внешним видом, которая медленно эмульгируется >3
V Плохое или минимальное эмульгирование с большими масляными каплями, присутствующими на поверхности >3
минуту на магнитной мешалке.
• Трансмиссионная электронная микроскопия.
Трансмиссионный электронный микроскоп используется в качестве инструмента визуализации наблюдения морфологии капель. Например, SMEDDS эксеместана разводили водой (1:100), и каплю разбавленной микроэмульсии непосредственно наносили на пленочную решетку для наблюдения морфологии [7].
• Изучение термодинамической стабильности.
Задачей термодинамической стабильности является
оценка фазового разделения и влияния изменения температуры на SEDDS или SMEDDS. Например, SMEDDS эксеместана разводили деионизированной водой (1:20) и центрифугировали при 15000 об/мин в течение 15 минут, визуально оценивали образцы по фазовому разделению. Образцы, не показавшие признаков разделения после центрифугирования, подвергали циклу замораживания и оттаивания. Для этого разводили SMEDDS эксеместана деионизированной водой (1:20) и проводили два цикла замораживания и оттаивания между -20°С и +25°С с выдерживанием при каждой температуре не менее 4 часов [7].
• Измерение плотности (мутности).
Используется для определения эффективности само-
эмульгирования путем установления достигла ли дисперсия равновесия быстро и в воспроизводимое время. Нефелотур-бидиметрическое определение используется для контроля роста эмульгирования. Фиксированное количество SEDDS или SMEDDS добавляется к определенному количеству подходящей среды (0.1 N соляная кислота) под действием постоянного перемешивания (50 об/мин) на магнитной мешалке при температуре окружающей среды, и увеличение плотности (помутнения) измеряется с помощью турбидиметра [8].
• Определение вязкости
SEDDS и SMEDDS обычно применяют в форме мягких и твердых желатиновых капсул. В связи с этим SEDDS и SMEDDS должны легко заполняться в капсулы и ,следовательно, не быть слишком вязкими. Реологические свойства эмульсий и микроэмульсий определяют с помощью вискозиметра Брукфильда. Это позволяет определить тип эмульсии: вода-в-масле (в/м) или масло-в-воде (м/в). Если система имеет низкую вязкость, это свидетельствует о типе м/в, если высокую - о типе в/м [8].
• Показатель преломления и коэффициент пропускания.
Показатель преломления и коэффициент пропускания подтверждают прозрачность системы. Показатель преломления измеряют при помощи рефрактометра, помещая каплю раствора на кассету и сравнивая с водой (1,333). Коэффициент пропускания системы измеряют при определенной длине волны, используя УФ-спектрофотометр, сохраняя дистилированную воду в качестве раствора сравнения. Система должна иметь показатель преломления, близкий к показателю преломления воды (1,333) и коэффициент пропускания более 99% [8].
• Изучение профиля высвобождения in vitro.
Проводится для понимания высвобождения ЛВ из
SEDDS или SMEDDS. Когда SEDDS или SMEDDS «встречаются» с водной средой, ЛВ существует в системе в различных формах, включая свободную молекулярную форму, смешанную в мицеллах или капли микроэмульсии.
5. Характеристика S-SEDDS.
• Сканирующая электронная микроскопия. Характеризует морфологические признаки S-SEDDS.
• Дифференциальная сканирующая калориметрия.
Характеризует термо-химические свойства S-SEDDS.
• Рентгеновская дифракция порошков. Определяет физическое состояние ЛВ, ВВ, S-SEDDS и физической смеси выше перечисленного.
• Изучениие стабильности. Для оценки химической и физической стабильности S-SEDDS, их помещают в стеклянный светозащитный флакон при определенной температуре и влажности на 3 месяца. После данного срока проверяют такие параметры, как размер частиц, содержание ЛВ, процент высвобождения, используя методы, описанные выше [10].
Основные лекарственные формы и области применения дозированных форм SEDDS и SMEDDS:
1. Сухие эмульсии: Сухие эмульсии - это порошки, из которых эмульсия спонтанно образуется in vivo или помещенная в водный раствор. Сухие эмульсии могут быть удобными для дальнейшего приготовления таблеток или капсул. Композиции сухих эмульсий обычно получают из эмульсий типа масло-в-воде, содержащих твердый носитель (лактозу, мальтодекстрин, и др.) в водной фазе, путем роторного испарения, сублимационной сушки или распылительной сушки.
2. Самоэмульгирующиеся капсулы. После приема капсул, содержащих жидкие SELF, образуются капельки микроэмульсии и затем диспергируются в ЖКТ, чтобы достичь участков всасывания. Кроме жидкого наполнения, жидкие самоэмульгирующиеся вещества так же могут помещаться в капсулы в твердом или полутвердом состоянии, полученном благодаря добавлению твердых носителей (адсорбентов, полимеров и др.).
3. Самоэмульгирующиеся таблетки с пролонгированным или регулируемым действием. Сочетание липидов и ПАВ показало большой потенциал в приготовлении само-эмульгирующихся таблеток, которые широко изучаются. Чтобы значительно уменьшить количество затвердевающих ВВ, необходимых для преобразования SEDDS или SMEDDS в S-SEDDS, гелеобразные самоэмульгирующиеся системы доставки были разработаны Patil и соавторами. В их исследовании, коллоидный диоксид кремния (Aerosil 200) выбрали как гелеобразующее вещество для маслосодержащих систем, которые имели двойное назначение уменьшения количества необходимых затвердевающих ВВ и способствующих замедлению высвобождения ЛВ.
Новым достижением в исследовании самоэмульги-рующихся таблеток являются самоэмульгирующиеся таблетки с осмотическим насосом, где элементарная осмотическая система выбрана в качестве носителя. Данная система имеет устойчивые концентрации в плазме крови и контролируемую скорость высвобождения.
4. Самоэмульгирующиеся пеллеты с пролонгированным/регулируемым действием. Пеллеты, как многоэлементная дозированная форма, обладают многими преимуществами перед традиционными твердыми дозированными формами, такими как приспособляемость при производстве, снижая внутрисубъектную и междусубъектную вариабельность профилей плазмы и минимизируя желудочно-кишечное раздражение без снижения биодоступности ЛВ [1]. Таким образом, сочетать достоинства пеллет с достоинствами SELF в самоэмульгирующихся пеллетах представляет большой интерес.
5. Самоэмульгирующиеся твердые дисперсные системы. Несмотря на то, что твердые дисперсии могут повысить скорость растворения и биодоступность плохо растворимых в воде ЛВ, существуют некоторые производственные трудно-
сти и сложности стабильности. Serajuddin обратил внимание на то, что данные трудности можно преодолеть с помощью использования самоэмульгирующихся ВВ. Эти ВВ обладают потенциалом повышать дальнейшую абсорбцию плохо растворимых в воде ЛВ как ранее использованные твердые дисперсии с полиэтиленгликолем, а также могут напрямую включаться в твердые желатиновые капсулы в расплавленном состоянии, таким образом избегая прежние требования размола и гомогенизации перед наполнением.
6. Самоэмульгирующиеся гранулы. В попытке преобразовать SELF в твердую форму с минимальным количеством затвердевающих ВВ, Patil и Paradkar изучали включение SELF в микроканалы пористых гранул полистирола (PPB), используя методику упаривания растворителя. PPB с комплексом внутренних пористых структур обычно изготавливают кополимеризацией стирола и дивинилбензола. Они инертны, устойчивы в широком диапазоне pH и к критическим условиям температуры и влажности. Это исследование заключило, что PPB являются потенциальными носителями для затвердевания SELF с достаточно высоким соотношением SELF к PPB, необходимым для получения твердой формы. Геометрические характеристики, такие как размер гранулы и строение поры PPB, оказались способными регулировать эффективность включения и высвобождение ЛВ in vitro из SELF, включенных в PPB.
7. Самоэмульгирующиеся микросферы с пролонгированным действием. С ZTO в качестве масляной фазы, You и соавторы приготовили твердые самоэмульгирующиеся микросферы с пролонгированным действием, используя технологию сферической кристаллизации. Характер высвобождения ZTO может контролироваться соотношением гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата-сукцината к Aerosil 200 в композиции. Профили концентрации в плаз-ме-время были получены после орального введения таких микросфер кроликам, с биодоступностью 135,6% по сравнению с традиционными жидкими SEDDS.
В. Самоэмульгирующиеся наночастицы. Технология наночастиц удобна для изготовления самоэмульгирующих-ся наночастиц. Впрыскивание растворителя - это одна из этих технологий. В данной методике липид, ПАВ и ЛВ расплавляются вместе и впрыскиваются капельным способом в перемешивающийся антирастворитель. Полученные само-эмульгирующиеся наночастицы затем фильтруются и высушиваются. Данные попытки привели к получению наночастиц (около 100 нм) с высокой эффективностью включения ЛВ (около 74%).
9. Самоэмульгирующиеся суппозитории. Некоторые исследователи доказали, что S-SEDDS могут увеличить не только желудочно-кишечную абсорбцию, но также ректальную и вагинальную абсорбцию. Глицирризин, который при оральном пути введения с трудом достигает терапевтических плазменных концентраций, может успешно достигнуть терапевтического уровня при хронических печеночных заболеваниях с помощью как вагинальных, так и ректальных само-эмульгирующихся суппозиториев. Композиция включает глицирризин и смесь C6-C^ эфиров жирных кислот глице-рола и C6-C^ эфиров жирных кислот макрогола.
10. Самоэмульгирующиеся имплантаты. Исследования в области самоэмульгирующихся имплантатов значительно повысили пользу и применение S-SEDDS. Как пример, 1, 3-бис (2-хлорэтил)-1 -нитрозомочевина (кармустин)
- это химиотерапевтическое вещество, использующееся для лечения злокачественной опухоли головного мозга. Однако, его эффективности препятствовал короткий период полу-
выведения. Для улучшения стабильности самоэмульги-рующиеся имплантаты разрабатывались с использованием трибутирата, Cremophor RH 40 (полиоксил 40 гидрогенизи-рованное касторовое масло) и Labrafil 1944 (полигликоли-зированный глицерид).
Loomis создал кополимеры, имеющие биорассавы-вающийся участок, гидрофильный участок и как минимум две кросс-сшитые функциональные группы на полимерной цепочке. Такие кополимеры проявляют самоэмульгирую-щиеся свойства без использования эмульгатора. Эти копо-лимеры можно использовать как хорошие уплотнители в имплантируемых протезах [9].
Лекарственные средства на основе SEDDS и SMEDDS, представленные на фармацевтическом рынке. Решающим моментом для разработки оральных форм плохорастворимых веществ на основе липидов и ПАВ явилось представление на рынке циклоспорина А в лекарственной форме на липидной основе. Циклоспорин А - это иммуносупрессор, использующийся в хроническом лечении пациентов при трансплантации органов для подавления отторжения трансплантата и в лечении тяжелых форм ревматического артрита и псориаза.
Сильнодействующее ЛВ саквинавир, ингибирующее протеазу ВИЧ, было включено в SEDDS. ЛВ присутствует на рынке как в форме твердых желатиновых капсул (Инвира-за), содержащих саквинавир с добавлением микрокристаллической целлюлозы, повидона K30, натрия крахмал гли-колята, талька и магния стеарата; так и в форме мягких желатиновых капсул (Фортоваза), содержащих саквинавир в растворе среднецепочечных моно- и диглицеридов, повидона и d^a-токоферола.
Ритонавир (Норвир) представлен в мягких желатиновых капсулах, включающих олеиновую кислоту, этанол, полиоксил 35 касторового масла, титана диоксид, окись железа и бутилированный гидрокситолуол (FDA 2006).
Таблица З
Примеры фармацевтических продуктов
Название Лекарственное вещество Лекарственная форма Фирма- производитель Показания
Neoral® Циклоспорин А/I Мягкие желатиновые капсулы Novartis Иммуносуп- рессор
Norvir® Ритонавир Мягкие желатиновые капсулы Abbott Laboratories Средство для лечения ВИЧ-инфекции
Fortovase® Саквинавир Мягкие желатиновые капсулы Hoffmann-La Roche inc. Средство для лечения ВИЧ-инфекции
Agenerase® Ампренавир Мягкие желатиновые капсулы Glaxo Smith-kline Средство для лечения ВИЧ-инфекции
Convulex® Вальпроевая кислота Мягкие желатиновые капсулы Pharmacia Противоэпи- лептическое средство
Lipirex® Фенофибрат Твердые желатиновые капсулы Genus Гиполипиде- мическое средство
Sandimmune® Циклоспорин А/II Мягкие желатиновые капсулы Novartis Иммуносуп- рессор
Targretin® Бексаротен Мягкие желатиновые капсулы Ligand Противоопу- холевое средство
Rocaltrol® Кальцитриол Мягкие желатиновые капсулы Roche Регулятор кальция
Gengraf® Циклоспорин А/III Твердые желатиновые капсулы Abbott Laboratories Иммуносуп- рессор
Сандиммун и Сандиммун Неорал - это, пожалуй, наиболее известные примеры представленных на рынке
систем на основе липидов и ПАВ. Циклоспорин был представлен в 1981 году в Европе в самоэмульгирующейся форме (Сандиммун), содержащей Labrafil M 1944 CS, оливковое масло и этанол. Эта система диспергируется при разведении водой в полидисперсную макроэмульсию масло-вводе. В 1994 была представлена новая самомикроэмульги-рующаяся форма (Сандиммун Неорал), которая спонтанно эмульгируется с образованием микроэмульсии с размером частиц менее 100 нм. Данная система содержит Cremophor RH 40, глицериды кукурузного масла, пропиленгликоль и этанол [3]. Примеры фармацевтических продуктов представлены в табл. 3.
Таким образом, анализ исследований по изучению методик получения самоэмульгирующихся систем, их свойств, а также потенциальных и практических особенностей применения, показал перспективность технологии SELF для увеличения растворимости и биодоступности плохо растворимых в воде ЛВ, причем особенно актуальной показала себя технология S-SEDDS как альтернатива жидких SELF. SELF позволяют снизить затраты при производстве, повысить стабильность и комплаенс для пациентов. Наряду с этим SELF помогают избежать раздражения в ЖКТ, а также достичь контролируемого высвобождения ЛВ.
Литература
1. Алексеев К.В., Тихонова Н.В., Блынская Е.В., Алексеев В.К., Уваров Н.А., Карбушева Е.Ю. Лекарственные формы с модифицированным высвобождением на основе пеллет. // Фармация. 2012. №4. С. 51-54.
2. Developing lipid based formulations for oral bioavailability enhancement // Formulation guidelines. Version (2) 2010.
3. Fatouros D.G., Karpf D.M., Nielsen F.S., Mullertz A. Clinical Studies with Oral Lipid Based Formulations of Poorly Soluble Compounds // Therapeutics And Clinical Risk Management. 2007. Vuol. 3. №4. С. 591-604.
4. Patro M.N. Oral lipid based formulation: a review // International Journal of Pharma and Bio Sciences V1(2) 2010.
5. Reddy M. Sunitha Solubility enhancement of fenofi-brate, a BCS class II drug, by self emulsifying drug delivery systems // IRJP. 2011. №2(11). Р. 173-177.
6. Setthacheewakul S. Controlled Release of Oral Tetrahy-drocurcumin from a Novel Self-Emulsifying Floating Drug Delivery System (SEFDDS) // AAPS PharmSciTech. 2011. Vol. 12. No. 1. P. 152-164.
7. Singh A.K. Oral Bioavailability Enhancement of Exemes-tane from Self-Microemulsifying Drug Delivery System (SMEDDS) // AAPS PharmSciTech. 2009. Vol. 10. N 3. P. 906-916.
8. Solanki N. Self emulsifying drug delivery system
(SEDDS): a review // IJPRBS. 2012.Vol. 1. №1.
9. Tang B. Development of solid self-emulsifying drug delivery systems: preparation techniques and dosage forms // Drug Discovery Today. 2008. Vol. 13. № 13. P. 606-612.
10. Yan Y. Enhanced Oral Bioavailability of Curcumin via a Solid Lipid-Based Self-Emulsifying Drug Delivery System Using a Spray-Drying Technique // Biol. Pharm. Bull. 2011. 34(8). P. 1179-1186.
11. Zargar-shoshtari S. Formulation and Physicochemical Characterization of Imwitor 308 Based Self Microemulsifying Drug Delivery Systems // Chem. Pharm. Bull. 2010. 58(10). P. 1332-1338.
References
1. Alekseev KV, Tikhonova NV, Blynskaya EV, Alekseev VK, Uvarov NA, Karbusheva EYu. Lekarstvennye formy s modifitsirovannym vysvobozhdeniem na osnove pellet. Far-matsiya. 2012;4:51-4.Russian.
2. Developing lipid based formulations for oral bioavailability enhancement. Formulation guidelines. 2010;2.
3. Fatouros DG, Karpf DM, Nielsen FS, Mullertz A. Clinical Studies with Oral Lipid Based Formulations of Poorly Soluble Compounds. Therapeutics And Clinical Risk Management. 2007;3(4):591-604.
4. Patro MN. Oral lipid based formulation: a review. International Journal of Pharma and Bio Sciences. 2010;1(2).
5. Reddy M. Sunitha Solubility enhancement of fenofi-brate, a BCS class II drug, by self emulsifying drug delivery systems. IRJP. 2011;2(11):173-77.
6. Setthacheewakul S. Controlled Release of Oral Tetrahy-drocurcumin from a Novel Self-Emulsifying Floating Drug Delivery System (SEFDDS). AAPS PharmSciTech. 2011;12(1): 152-64.
7. Singh AK. Oral Bioavailability Enhancement of Ex-emestane from Self-Microemulsifying Drug Delivery System (SMEDDS). AAPS PharmSciTech. 2009;10(3):906-16.
8. Solanki N. Self emulsifying drug delivery system (SEDDS): a review. IJPRBS. 2012;1(1).
9. Tang B. Development of solid self-emulsifying drug delivery systems: preparation techniques and dosage forms. Drug Discovery Today. 2008;13(13):606-12.
10. Yan Y. Enhanced Oral Bioavailability of Curcumin via a Solid Lipid-Based Self-Emulsifying Drug Delivery System Using a Spray-Drying Technique. Biol. Pharm. Bull. 2011;34(8):1179-86.
Zargar-shoshtari S. Formulation and Physicochemical Characterization of Imwitor 308 Based Self Microemulsifying Drug Delivery Systems. Chem. Pharm. Bull. 2010;58(10):1332-8.
