CC BY
37
УДК 519.254
С. А. Давлетова*, М. Г. Гордиенко
Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия 125480, Москва, ул. Героев Панфиловцев, д. 20 * e-mail: [email protected]
СБОР, ОБРАБОТКА И АНАЛИЗ ДАННЫХ О РАСТВОРИМОСТИ АКТИВНЫХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ИНГРЕДИЕНТОВ В ЖИРОВЫХ ОСНОВАХ
Многие активные фармацевтические ингредиенты (АФИ) мало растворимы или практически не растворимы в воде, что сказывается как на их биодоступности, так и на дозировке. При разработке лекарственных препаратов на основе таких АФИ используют различные подходы для повышения растворимости, одним из которых является введение в состав препарата комбинаций липофильных вспомогательных веществ (ЛВВ, жировых основ) с ПАВ. При выборе ЛВВ разработчикам приходится проводить скрининг растворимости АФИ в различных жировых основах и их комбинациях с ПАВ и со-ПАВ. В данной работе был проведен сбор, обработка и анализ данных о растворимости АФИ в различных жировых основах.
Ключевые слова: активные фармацевтические ингредиенты; липофильные вспомогательные вещества; жировые основы; растворимость; корреляция; метод главных компонент.
Развитие фармацевтической отрасли -актуальная задача в России и за рубежом. Разработка новых лекарственных препаратов необходима для человечества. Современные препараты намного эффективнее помогают людям избавиться от различных заболеваний, не нанося большого вреда для организма человека. Важным фактором в разработке новых лекарственных форм является растворимость фармацевтических ингредиентов в том или ином липофильном вспомогательном веществе [1-3].
Активными фармацевтическими ингредиентами (АФИ) называют активные химические вещества, применяемые в производстве лекарственных препаратов. АФИ синтезируются с помощью ряда типовых процессов, к которым относят ключевые этапы фильтрации, в результате которых производятся активные ингредиенты лекарственного препарата.
Липофильные вспомогательные вещества (ЛВВ) представляют собой разнообразные в химическом отношении вещества и смеси, не растворимые в воде, т.е. гидрофобные вещества [4-5].
Для построения любой модели растворимости активных веществ в жировых основах первым шагом является сбор и наработка данных, а также их комплексный анализ. В данной работе были обработаны данные о растворимости 47 различных АФИ в 140 ЛВВ. С помощью программы ChemSketch, которая является свободно распространяемой, строились молекулярные формулы веществ и сохранялись в форматах sk2, mol, и tif. На основе mol-файлов с помощью программы АLOGPS 2.1 рассчитывались такие предикторы, используемые для описания веществ, как SMILES (представление структуры молекулы в виде текстовой строки), LogP (логарифм коэффициента распределения вещества в системе октанол-вода), LogS (логарифм от значения растворимости АФИ в воде). При помощи программы Dragon 3.1 были определены
температуры плавления (Tm, °С), площадь липофильной поверхности вещества (PSA), молекулярные массы АФИ (Mw, Да). Затем молекулярные формулы активных веществ были разбиты на функциональные группы, а именно были выделены: ароматические кольца (х3), карбоксильные (х5), гидроксильные (х4), циклические радикалы (х6), амино группы (х9), эфирные (х7), карбонильные (х8), нитрогруппы (х10), галогены (х11), отдельно атомы азота (х13), сульфагруппы (х12), атомы кислорода (х15), SO4 (х16) и сера в ароматических кольцах (х14); подсчитывалось количество двойных (х1 ) и тройных (х2) связей в веществе. Для ЛВВ определялись SMILES, LogP, LogS и дополнялись гидрофильно-липофильным балансом (ГЛБ), значения которого находились экспериментально. Все данные вносились в базу.
После сбора и систематизации данных были рассчитаны коэффициенты парной корреляции (табл. 1) для предикторов ЛВВ. Было установлено, что LogP и LogS сильно коррелированы, поэтому их нельзя рассматривать как независимые переменные при статистической обработке данных. На рис. 1 приведена зависимость LogP от LogS.
0 2 4 6 8
•
• и • f» •
••V
~ п •
Рис. 1. Зависимость LogP от LogS
Был проведен многомерный статистический анализ данных с использованием метода главных компонент. Предварительно массив данных подвергали шкалированию и центрированию. Процесс выделения главных компонент можно описать следующим образом:
1) ищется центр облака данных, и туда переносится новое начало координат - это нулевая главная компонента (PC0);
2) выбирается направление максимального изменения данных - это первая главная компонента (PC1);
3) если данные описаны не полностью (шум велик), то выбирается еще одно направление (PC2) -
перпендикулярное к первому, так чтобы описать оставшееся изменение в данных и т.д.
На рис. 2 приведены проекции факторных нагрузок в пространстве первых трех компонент.
По представленным графикам можно оценить вклады отдельных параметров в компоненты, а также предположить наличие корреляции. Первичный анализ показал, что между растворимостью веществ в жировых основах и такими характеристиками АФИ, как площадь липофильной поверхности, молекулярная масса АФИ, ^Р и logS может присутствовать зависимость.
х1 х2 х3 х4 х5 х6 х? х8 х9 хю
х1 1,00
х2 -0,04 1,00
хз -0,52 -0,19 1,00
х4 -0,14 0,09 0,08 1,00
х5 -0,06 -0,11 -0,01 -0,20 1,00
хб 0,19 0,30 -0,30 0,20 -0,40 1,00
х7 0,22 -0,17 0,10 -0,16 -0,15 0,24 1,00
х8 0,27 -0,18 -0,30 -0,03 -0,18 0,40 0,04 1,00
х9 -0,14 -0,11 0,08 -0,10 0,15 -0,22 -0,27 0,20 1,00
х10 -0,10 -0,05 -0,02 -0,06 -0,11 -0,19 0,02 -0,07 0,00 1,00
х11 -0,13 -0,13 0,04 -0,15 0,17 -0,24 -0,14 -0,06 -0,05 0,05
х12 0,08 -0,06 -0,26 -0,07 -0,13 -0,16 -0,15 -0,12 0,18 -0,06
х13 -0,19 -0,09 0,57 -0,14 -0,17 0,07 0,13 -0,12 0,00 -0,09
х14 -0,07 -0,03 0,10 0,01 -0,08 -0,03 -0,12 -0,13 -0,08 -0,03
х15 0,12 -0,10 -0,06 0,45 -0,22 0,66 0,44 0,17 -0,23 -0,10
х16 -0,04 -0,05 0,06 -0,06 0,16 -0,12 -0,08 0,05 0,58 -0,05
LogP -0,09 0,00 0,27 -0,39 -0,02 -0,08 0,06 -0,20 0,00 -0,02
LogS 0,14 -0,01 -0,22 0,44 -0,12 0,09 -0,19 0,08 -0,14 -0,01
Mw 0,41 -0,16 0,07 0,11 -0,13 0,36 0,41 0,26 0,15 -0,13
Tm -0,22 0,14 0,21 0,13 0,28 -0,01 -0,11 0,18 0,27 0,13
PSA -0,05 -0,22 0,20 0,40 -0,09 0,18 0,32 0,21 0,41 0,07
хц х12 х13 х14 х15 х16 LogP LogS Mw T 1 m
хц 1,00
х12 -0,08 1,00
х13 0,02 -0,09 1,00
х14 0,04 -0,04 0,13 1,00
х15 -0,19 -0,12 -0,14 -0,07 1,00
х1б -0,13 -0,06 -0,09 -0,03 -0,10 1,00
LogP 0,14 0,02 0,00 0,06 -0,14 -0,04 1,00
LogS -0,26 0,11 0,07 0,03 0,13 -0,05 -0,81 1,00
Mw 0,08 -0,10 0,14 -0,02 0,44 0,03 0,00 -0,13 1,00
Tm -0,02 -0,19 -0,10 -0,16 0,07 0,18 -0,14 -0,02 -0,04 1,00
PSA -0,27 0,13 0,16 -0,09 0,42 0,23 -0,24 0,14 0,44 0,23
Таблица 1. Результаты расчета коэффициентов парной корреляции
Рис. 2. Проекции факторных нагрузок в пространстве компонент 1-3
Работа проводилась при финансовой поддержке Министерства образования и науки РФ в рамках базовой части государственного задания.
Давлетова Софья Андреевна, студентка 4 курса бакалавриата факультета Информационных технологий и управления РХТУ им. Д. И. Менделеева, Россия, Москва.
Гордиенко Мария Геннадьевна, к.т.н., доцент кафедры Кибернетики химико-технологических процессов РХТУ им. Д. И. Менделеева, Россия, Москва.
Литература
1. Patil P., Joshi P., Paradkar A. Effect of formulation variables on preparation and evaluation of gelled self-emulsifying drug delivery system (SEDDS) of ketoprofen // AAPS Pharm. Sci. Tech. - 2004. - V. 5, № 3. - P. 43-50.
2. Influence of lipoplysis on drug absorption from the gastrointestinal tract / MacGregor K.J. [et al.]. Advanced Drug Delivery Reviews. - 1997. - V. 25. - P. 33-46.
3. Jannin V., Musakhanian J., Marchaud D. Approaches for the development of solid and semi-solid lipid-based formulations // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2008. - V. 60. - P. 734-746.
4. Pouton C.W. Lipid formulations for oral administration of drugs: non-emulsifying, self-emulsifying and 'self-microemulsifying' drug delivery systems // European Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2000. - V. 11, № 2. -P. S93-S98.
5. Use of in vitro lipid digestion data to explain the in vivo performance of triglyceride-based oral lipid formulations of poorly water-soluble drugs: studies with halofantrine / Porter C.J. [et al.]. J. Pharm. Sci. - 2004. - № 93. - P. 1110-1121.
Davletova Sofya Andreevna*, Gordienko Maria Gennadevna
D. Mendeleev University of Chemical Technology of Russia, Moscow, Russia * e-mail: [email protected]
COLLECT, PROCESS AND ANALYZE DATA ON THE SOLUBILITY OF THE ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENT IN A LIPID-BASED SUBSTANSIES
Abstract
Many active pharmaceutical ingredients (APIs), sparingly soluble or almost insoluble in water. Pour solubility affects both the bioavailability and on APIs dosage. In the development of pharmaceuticals based on such APIs a different approaches are used for improving the solubility, one of which is the introduction APIs into the lipophilic-based excipients or its combinations (LBE, fatty bases) with surfactants. When choosing LBE developers have to be screened for solubility of the API in a variety of fat-based and combinations thereof with surfactant and co-surfactant. In this work was carried out the collection, processing and analysis of data on the solubility of the API in a variety of fat-based.
Key words: active pharmaceutical ingredients; lipophilic-based excipients; fat bases; solubility; correlation; principal component analysis.
