CC BY
223
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ОНКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ... 37
УДК 615.277.3014.21:615.225.3
В. Боят, Е.А. Оганесян, В.Ю. Балабаньян, Р.Н. Аляутдин
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ПАКЛИТАКСЕЛА
ГОУ ВПО Московская Медицинская Академия им. И.М. Сеченова, Москва
Контактная информация:
Боят Ваня, аспирант кафедры фармакологии фармацевтического факультета.
ГОУ ВПО Московская Медицинская Академия им. И.М. Сеченова, Москва
адрес: 107045, Москва, Костянский переулок 9/10, подъезд 1, кв. 3; тел. +7(495)221-70-40; моб. +7(910)493-09-35 e-mail: vzivkovic@mail. ru
Статья поступила: 13.01.2009 г., принята к печати: 23.09.2009 г.
Резюме
Паклитаксел - химиотерапевтическое средство, обладающее низкой растворимостью и малой биодоступностью. Форма паклитаксела для внутривенного введения - Таксол® - имеет выраженные побочные эффекты, обусловленные как самим лекарственным веществом, так и используемыми солюбилизаторами. Токсичность паклитаксела ограничивает круг показаний, и в настоящее время основная сфера применения - только немелкоклеточный рак легкого, рак яичников, рак молочной железы. Являясь субстратом р-гликопротеина, паклитаксел практически не проникает через гематоэнцефалический барьер и не используется в лечении опухолей головного мозга. В связи с этим разрабатываются лекарственные формы паклитаксела, лишенные указанных недостатков, в частности, описаны его ковалентная модификация, мицеллярные, эмульсионные, липосо-мальные, микро- и наносомальные формы. В настоящем обзоре описаны подходы к разработке форм паклитак-села для его направленного транспорта в опухолевую ткань, в головной мозг и с целью повышения его биодоступности, с акцентом на коллоидные лекарственные формы. Также систематизирована доступная информация о лекарственных формах паклитаксела, дошедших до клинических испытаний.
Ключевые слова: паклитаксел, лекарственные формы, биодоступность, гематоэнцефалический барьер, эффект повышенной проницаемости капилляров.
Bojat, E. A. Oganesyan, V.Yu. Balabanyan, R.N. Alyautdin
DEVELOPMENT OF THERAPEUTIC MONOCLONAL ANTIBODIES FOR ONCOLOGY: ACHIEVEMENTS AND PERSPECTIVES
Moscow Medical Academy of I.M. Sechenov, Moscow
Abstract
Paclitaxel is a chemotherapeutic agent with very low solubility and oral bioavailability. The formulation for parenteral infusion - Taxol® - possesses severe adverse effects caused by the drug itself and the inactive ingredients used for the drug solubilisation. Paclitaxel toxicity limits its indications, and currently only breast, ovarian and non-small cell lung cancers are the main approved uses. As p-glycoprotein substrate, paclitaxel does not cross blood-brain barrier and is not approved for the treatment of brain tumors. To circumvent these drawbacks, novel formulations of paclitaxel are developed, and covalent modification of paclitaxel, micelles, emulsions, liposomes, micro- and nanoparticles have been described so far. In this review, we discuss the approaches used for the development of the formulations for tumor, brain targeting and increasing oral bioavailability of paclitaxel, with the focus to colloidal systems. The available information on alternative paclitaxel formulations in clinical trials has also been summarized.
Key words: Paclitaxel, drug formulations, bioavailability, blood-brain barrier, EPR-effect.
Введение
Паклитаксел - химиотерапевтическое средство из группы таксанов, ингибитор образования микротрубочек с антиангиогенным и апоптотическим действием. Паклитаксел обладает очень низкой растворимостью в воде и в липидах и, как следствие, низкой биодоступностью, в связи с чем в клинической практике используется только внутривенный путь введения, в частности, препарат Таксол. В Таксоле для солюбилизации паклитаксела используется смесь этанол - СгешорИог БЬ (ПЭГилированное производное касторового масла) 1 : 1, которая обладает большим количеством недостатков. СгешорИог БЬ способен вызывать реакцию гиперчувствительности, а также обладает нефро- и нейротоксичностью. Разведение композиции в водном растворе непосредственно перед инфузией ведет к медленной преципитации паклитак-
села, кроме того этанол и СгешорИог БЬ растворяют пластиковые контейнеры для инфузий, в связи с чем необходимо использовать менее доступные стеклянные. Токсичность паклитаксела ограничивает круг показаний к применению, в настоящее время это только НМРЛ, рак яичников, рак молочной железы.
Являясь субстратом р-гликопротеина, паклитаксел не может проходить через гематоэнцефалический барьер и не используется в лечении опухолей головного мозга. В связи с этим, разрабатываются новые лекарственные формы паклитаксела. Новые формы позволяют повысить биодоступность паклитаксела при пероральном введении, расширить спектр его применения и снизить побочные эффекты. В настоящем обзоре мы попытались систематизировать имеющуюся информацию о лекарственных формах паклитаксела, с акцентом на те, которые дошли до стадии клинических испытаний (табл.).
Лекарственные формы паклитаксела в клинических испытаниях
Торговое название, компания — разработчик Характеристика Механизм действия МПД, мг/м2 Показания Стадия разработки
Внутривенное введение
Taxol Bristol - Mayers Squibb Раствор для инфузии. Растворитель - СгешорЬог БЬ/спирт - 135-175 РМЖ, РЯ, НМЛР Зарегистрирован
Abraxane, ABI-007, nab-Paclitaxel Abraxis BioScience, США Наночастицы из альбумина БРЯ - эффект Транспорт в ткани через рецепторы альбумина 3GG РМЖ Зарегистрирован
РЛ, РЯ, меланома В клинических испытаниях
Xyotax, Opaxio, CT-2103 Cell Therapeutics, США Конъюгат с полиглутаминовой кислотой БРЯ - эффект Длительная циркуляция в кровотоке 23G-27G РЛ Подготовка к регистрации
РЯ, РПК, НХЛ, РМЖ В клинических испытаниях
Genexol Samyang Pharmaceuticals, Южная Корея Полимерные мицеллы БРЯ - эффект 39G 1 * РР Зарегистрирован в Южной Корее В клинических испытаниях в США
РЛ В клинических испытаниях
NK105 NanoCarrier, Япония Полимерные мицеллы БРЯ - эффект 18G РЖ В клинических испытаниях
Tocosol Paclitaxel Sonus Pharmaceuticals, США Эмульсия, содержащая витамин Е БРЯ - эффект Ингибирование р-гликопротеина - РМЖ, РМП, РПК, РЛ, РЯ Клинические испытания прекращены
LEP-ETU, liposome entrapped pacli-taxel easy to use NeoPharm, США Липосомы БРЯ - эффект 325 РМЖ В клинических испытаниях
Taxoprexin, DHA - paclitaxel Luitpold Pharmaceuticals, США Конъюгат с докозогексановой кислотой Эффективный транспорт и интенсивный метаболизм жирных кислот опухолевыми клетками 11GG РП, РЛ, меланома, РПЖ, опухоли почки/ поджелудочной железы, РПК В клинических испытаниях
AI-850 Acusphere, США Пористые частицы Быстрое растворение и распределение паклитаксела в опухолевую ткань 25G РМЖ В клинических испытаниях
Местное введение
OncoGel, ReGel/paclitaxel Protherics, США Термочувствительный гель Затвердевание геля при инъекции в опухоль - Опухоли ЦНС Рак пищевода В клинических испытаниях
Paclimer Guilford Pharmaceuticals, США Микрочастицы Контролируемое высвобождение при внутрибрюшинном введении >12GG РЯ Клинические испытания прекращены
Nanotax CritiTech, США Нанокристаллы паклитаксела (без вспомогательных компонентов) Контролируемое высвобождение при внутрибрюшинном введении - Опухоли брюшины РЯ Планируются клинические испытания
Пероральное введение
- Циклоспорин, элакридар - ингибиторы р-гликопротеина Ингибирование р-гликопротеина 2x16G Солидные опухоли В клинических испытаниях
Nova12GG5 Novagali Pharma, Франция Катионные микроэмульсии Взаимодействие катионных частиц с отрицательно заряженной мембраной слизистой. Солюбилизация паклитаксела - Солидные опухоли В клинических испытаниях
* Данные по состоянию на июль 2GG8. Источники приведены в тексте статьи
Направленный транспорт в опухолевую ткань
Механизмом, обуславливающим тропность коллоидных частиц к опухолевой ткани, считают так называемый эффект повышенной проницаемости капилляров (Enhanced permeability and retention effect, EPR-эффект). В зависимости от своего размера частицы покидают кровоток в тканях и органах с фенестрированными капиллярами. В норме это органы РЭС, при патологии это воспаленная, инфицированная, а также опухолевая ткани.
EPR-эффект для опухолевой ткани определяется рядом анатомических и патофилизологических факторов, таких как [16; 43]: ангиогенез и гиперва-скуляризация, большое количество фенестров, секреция факторов сосудистой проницаемости, неэффективный лимфодренаж, «необратимый» транспорт частиц и макромолекул из кровотока в межклеточное пространство.
Кроме того, пассивное накопление лекарственного вещества в опухолевой ткани тем выше, чем длительнее оно циркулирует в кровотоке. Тропность к опухоли можно повысить, используя и физиологические механизмы транспорта, специфичные для эндогенных веществ, в частности, за счет использования человеческого альбумина (Abraxane), длинноцепочечной жирной кислоты (Taxoprexin), полиглу-таминовой кислоты (Xyotax).
Наночастицы из альбумина
Abraxane (ABI-007, nab-Paclitaxel, Abraxis BioScience, США) - лекарственная форма паклитаксела на основе наночастиц из альбумина. Гидрофобный паклитаксел находится внутри частиц размером 130 нм и стабилизирован отрицательно заряженными молекулами альбумина. При внутривенном введении они быстро диссоциируют на отдельные комплексы «альбумин-паклитаксел»; транспорт в опухолевую ткань обеспечивается, помимо EpR-эффекта, механизмом, специфичным для альбумина (эндотелиальный трансцитоз через рецептор альбумина gp60, интернализация комплекса альбумин-лекарство опухолевыми клетками через остеонектин).
При внутривенном введении мышам с экспериментальной опухолью молочной железы, ABI007 увеличивал накопление паклитаксела в опухолевой ткани на 33 % по сравнению с Таксолом. Клинические испытания также продемонстрировали преимущество ABI007: максимально переносимая доза составила 300 мг/м2, что примерно вдвое выше по сравнению с Таксолом.
Дозолимитирующими были побочные эффекты со стороны кроветворной системы, характерные для самого паклитаксела, реакций гиперчувствительности отмечено не было, соответственно, не было необходимости в премедикации пациентам дексаметазоном и антигистаминными препаратами, а длительность инфузии была существенно снижена и составила 30 мин.
В исследованном диапазоне доз фармакокинетика ABI007 носила линейный характер, лекарство быстро и дозозависимо распределялось по тканям в отличие от Таксола, распределение которого нелинейно при высоких дозах препарата в связи с образованием мицелл.
ABI007 продемонстрировал более высокую эффективность при лечении метастатического рака молочной железы по сравнению с Таксолом, и в настоящее время это зарегистрированное показание для Абраксана. Препарат проходит клинические испытания в лечении НМРЛ, РЯ, меланомы [18; 21; 25; 26; 50; 61].
Xyotax
Xyotax (Paclitaxel Polyglumex, Opaxio, CT-2i03, Cell Therapeutics, США) - конъюгат паклитак-села с полиглутаминовой кислотой.
Это макромолекулярный комплекс, накопление его в опухолевой ткани обусловлено EPR-эффектом, внутриклеточный транспорт в опухолевую клетку - эффективным эндоцитозом «в обход» р-гликопротеина.
В силу высокой молекулярной массы (40-50 kDa) комплекс не элиминируется почками и длительно циркулирует в кровотоке, причем большая часть паклитаксела находится в конъюгированной форме (в условиях in vitro, в течение суток высвободилось только i4 % паклитаксела).
Связанная форма не обладает цитостатиче-ской активностью, и противоопухолевый эффект проявляется по мере протеолитического гидролиза полиглутаминовой кислоты с образованием свободного паклитаксела непосредственно в опухолевой клетке. Накопление паклитаксела в опухолевой ткани животных с меланомой B^ было на порядок выше при введении конъюгированного паклитаксела по сравнению со свободным.
Конъюгированная форма была более эффективна и в лечении ряда экспериментальных моделей опухолевых заболеваний. Полиглутаминовая кислота водорастворима, и инфузионное введение Xyotax занимает не более i0-20 мин.
Препарат находится в 3 фазе клинических испытаний для лечения РЛ и РЯ [22; 52; 59; бО].
Genexol
Genexol PM (Samyang Pharmaceuticals, Южная Корея) - мицеллярная форма паклитаксела на основе блок-сополимера полиэтиленгликоля и молочной кислоты. В доклинических испытаниях уровень Genexol PM в опухолевой ткани был вдвое-втрое выше по сравнению с Таксолом при внутривенном введении. Genexol PM продемонстрировал существенно более высокую эффективность на животных моделях рака яичников и молочной железы [32].
В клинических испытаниях, максимально переносимая доза составила 390 мг/м2, инфузионное введение препарата возможно без премедикации. Genexol PM более эффективен и менее токсичен по сравнению с Таксолом в лечении рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, в комбинации с цисплатином -рака желудка [30; 3i; 3S; 53].
NK105
NKi05 (NanoCarrier, Япония) - лекарственная форма паклитаксела на основе мицеллярных наночастиц размером S0 нм.
В отличие от ABI007, композиция направлена на более длительную циркуляцию паклитаксела в кровотоке.
Фармакокинетическое исследование на мышах с экспериментальным раком прямой кишки показало, что, по сравнению с немицеллярной формой паклитаксела, площадь под кривой была в 90 и в 25 раз выше в плазме и в опухолевой ткани, соответственно; NKi05 полностью тормозил рост опухоли, а нейротоксичность NKi05 была ниже, чем у неми-целлярной формы лекарства.
В клиническом испытании на пациентах с солидными опухолями, в дозе iS0 мг/кг площадь под кривой составила 450 мкг час/мл, что на порядок выше по сравнению с данными, опубликованными для таксола. NKi05 будет испытан на пациентах с раком желудка [i9; 20; 43; 4S].
Taxoprexin
Taxoprexin (DHA - paclitaxel, Luitpold Pharmaceuticals, США) - конъюгированная форма паклитак-села с докозогексановой кислотой - длинноцепочечной жирной кислотой, входящей в состав пищевых липидов. Известно, что жирные кислоты, являясь энергетическими субстратами, усиленно захватываются из кровотока опухолевыми клетками, для которых характерен интенсивный метаболизм. И действительно, для конъюгата паклитексела с жирной кислотой продемонстрировано восьмикратное накопление в опухолевой ткани мышей с экспериментальной карциномой легких. Конъюгированный паклитаксел не обладает противоопухолевой активностью, то есть для проявления цитостатического эффекта необходимо отщепление жирной кислоты, происходящее непосредственно в опухолевой клетке [б].
Очевидно, именно с этим связана высокая максимально переносимая доза паклитаксела у пациентов с солидными опухолями - 1100 мг/м2. Эффективность препарата изучается во второй фазе клинических испытаний для лечения целого ряда опухолевых заболеваний; для злокачественной меланомы DHA - pacli-taxel перешел в третью фазу испытаний [22].
Повышение биодоступности при перо-ральном введении
Известно, что частицы субмикронного размера всасываются из ЖКТ. Это связано с эффективной диффузией наночастиц в слой микроворсинок эпителиальных клеток кишечника, хорошо описанными процессами эндо- и трансцитоза наночастиц этими клетками, а также захватом частиц М-клетками пейеровых бляшек. В связи с этим суб-микронные частицы широко используются для создания пероральных форм веществ с низкой биодоступностью - сильно гидрофильных (неспособных диффундировать через липидный бислой), либо сильно гидрофобных (нерастворимых в ЖКТ) низкомолекулярных лекарственных веществ, а также протеинов, нуклеиновых кислот [13; 28; 4б].
Паклитаксел нерастворим в воде, а также является субстратом р-гликопротеина, экспрессированного на поверхности эпителиальных клеток кишечника, и этим обусловлена его низкая биодоступность. Таким образом, основные подходы, используемые в разработке пероральных форм паклитаксе-ла это его солюбилизация, разработка микро- и/или наносомальных форм, в частности, наноэмульсий и включение в состав лекарственной формы ингибиторов р-гликопротеина.
Ингибирование р-гликопротеина
Роль р-гликопротеина в эффлюксе паклитак-села продемонстрирована в опытах с нокаутными мышами, лишенными этого белка. При перораль-ном введении паклитаксела мышам биодоступность состаляла только к 8 %, уровня же 35-40 % удалось добиться как путем использования ингибитора р-гликопротеина - элакридара, так и введением паклитаксела без ингибитора р-гликопротеина но-каутным мышам [7].
Использование ингибитора р-гликопротеина -циклоспорина А позволило повысить биодоступность паклитаксела с 9,3 до б7 % и с 4 до 28 % при перо-ральном введении мышам [б8]. Сообщалось об эффективном повышении биодоступности паклитаксе-ла у мышей с использованием таких ингибиторов р-гликопротеина как валсподар (аналог циклоспорина
а, лишенный иммуносупрессивных свойств, десятикратное повышение биодоступности) [б9], верапа-
мил (в три раза на крысах [54]), аналог верапамила KR30031 (с 5 до 35 % на крысах [67]), вещество фла-воноидной природы биоханин А (четырехкратное повышение биодоступности с 4 до 15 % [55]), дофе-квидар (двукратное повышение биодоступности с 26 до 49 %, более эффективное торможение роста опухоли на модели меланомы мышей [33]), тиолирован-ный полимер поликарбофилцистеин [11]. Другие вышеописанные ингибиторы р-гликопротеина эффективно повышали всасываемость паклитаксела и в клинических испытаниях [40; 41; 44].
Одним из способов снижения сродства к р-гликопротеину является изменение структуры молекулы паклитаксела, и молекулы - аналоги (те-сетаксел, ортатаксел, BMS-275183) продемонстрировали более высокую биодоступность в клинических испытаниях [9].
В описанных выше работ перорально вводили Таксол - коммерческую форму паклитаксела, содержащую токсичный Кремофор EL. Это вещество обуславливает нелинейную фармакокинетику паклитаксела, то есть замедляет его всасывание из желудочно-кишечного тракта на высоких дозах в связи с образованием мицелл [42]. Для солюбилизации паклитаксела предложены, в частности, использование гидроксипропилцеллюлозы для замедления его преципитации из пересыщенного раствора [14], а также капсулированная форма на основе поливинилацетатфталата для его контролируемого высвобождения [70]. Избежать использования Кре-мофора EL можно и, как указано выше, с использованием микроэмульсий.
Солюбилизация паклитаксела, микро-
эмульгирование
Компоненты эмульсий, такие как, например, ТПГС-100 сукцинат, во-первых, солюбилизируют паклитаксел, во-вторых, являются ингибиторами р-гликопротеина. Транспорт таких частиц в лимфоузлы и кровоток может проходить по механизму, схожему для всасывания пищевых липидов. В опытах на крысах эмульсионная форма, содержащая ТПГС-100 сукцинат, позволила повысить биодоступность паклитаксела с 10 до 70 % [29]. Схожие результаты получены и в других работах как на животных [14; 54], так и в клинических испытаниях [71; 72]. Перо-ральная микроэмульсионная форма паклитаксела с положительным зарядом частиц (Nova12005, NovaGali, Франция) успешно прошла первую фазу клинических испытаний. [49].
Простота получения микроэмульсий - их несомненное преимущество, к недостаткам же следует отнести их неустойчивость к лиофилизации, быструю преципитацию паклитаксела [54]. Полимерные наночастицы, в частности, на основе PLGA лишены этих недостатков, однако, насколько нам известно, к настоящему времени нет работ, в которых описано пероральное использование наночастиц из PLGA с паклитакселом.
Преодоление гематоэнцефалического барьера
Гематоэнцефалический барьер в норме непроницаем для большинства известных лекарственных соединений.
Для преодоления ГЭБ используется ряд подходов, и наносомальные лекарственные формы -один из них.
Транспорт лекарственных веществ проходит по нескольким механизмам, причем важную роль играет модификация наночастиц поверхностно активными веществами и аполипопротеинами [45].
Роль поверхностно-активных веществ.
В ряде независимых исследований показано, что для эффективного транспорта лекарственных веществ в головной мозг с помощью наночастиц в композицию необходимо дополнительно вводить поверхностно-активные вещества, и в большинстве работ для этой цели использовали полисорбат 80 (Твин 80). Модификация ПБЦА наночастиц, содержащих доксорубицин, полисорбатом 80 позволила повысить накопление доксорубицина в головном мозге здоровых крыс в 60 раз по сравнению с контрольными формами (ДОКС, ДОКС-полисорбат 80, ДОКС-ПБЦА), использование которых не обеспечивало транспорт лекарственного вещества через ГЭБ [17], показано также влияние полисорбата 80 на накопление собственно полимерных наночастиц [1]. Транспорт доксорубицина в головной мозг был еще эффективнее у крыс с экспериментальной глиобла-стомой, что следует связать с повышенной проницаемостью ГЭБ в этих условиях [2], схожие результаты (накопление доксорубицина в здоровой и опухолевых тканях головного мозга) получены для ПЭГилированных ПАЦА-наночастиц [8; 9; 42]. ДОКС-ПБЦА-наночастицы, модифицированные полисорбатом 80, полоксамером 188 эффективны в лечении экспериментальной глиобластомы крыс [3; 62]; использование полисорбата 80 не увеличивало острую токсичность [15] и снижало тестикулярную и кардиотоксичность доксорубицина [56].
Роль полисорбата 80 в транспорте наночастиц через ГЭБ показана не только для ПАЦА [58], но и для других полимерных частиц, в частности для наночастиц на основе полимолочной кислоты [64]. По-лисорбат 80 повышает накопление в головном мозге наночастиц с хлорамфениколом [23], продемонстрировано также трех-четырехкратное повышение концентрации в ЦНС таких соединений, как такрин [65] и ривастигмин [66].
Роль аполипопротеинов
Обсуждается также роль рецепторов липо-протеинов в транспорте коллоидных частиц в головной мозг. Поверхность частиц, покрытых аполипо-протеинами, схожа с поверхностью ЛНП, и наночастицы могут, таким образом, повторять путь ЛНП, то есть обеспечивать транспорт веществ (липидов для ЛНП, лекарств для наночастиц) в головной мозг. Ковалентная или нековалентная модификация наночастиц аполипопротеинами А, В, С обеспечивала эффективный транспорт через ГЭБ и фармакологический эффект для доксорубицина, даларгина, лопе-рамида, тубокурарина, для которых в норме ГЭБ непроницаем [4; 5; 35; 36; 45; 57].
Транспорт паклитаксела через ГЭБ
Паклитаксел, являясь субстратом р-гликопро-теина, не проходит через ГЭБ. Разработке мицелляр-ных, липосомальных, наносомальных форм паклитак-села для преодоления ГЭБ посвящено немало исследований. Так, в эксперименте с перфузией головного мозга продемонстрировано достоверно более высокое накопление паклитаксела в головном мозге при внутривенном введении в составе новой микро-эмульсионной формы по сравнению с коммерческой формой - Таксолом [34]. Паклитаксел-содержащие липидные наночастицы были эффективны при экспериментальной модели глиомы, причем противоопухолевый эффект был обусловлен ингибированием р-гликопротеина компонентами таких частиц [12]. Внутривенное введение паклитаксела с ингибитором р-гликопротеина валсподаром существенно
повышало концентрацию паклитаксела в головном мозге и приводило к 90-% торможению роста глиобластомы мышей [10]. Использование ингибиторов р-гликопротеина, селективных для мозговой изоформы этого белка (элакридара и таликридара), позволило снизить накопление паклитаксела в плазме, печени и почках мышей, а соотношение головной мозг/плазма было повышено по сравнению с использованием неселективного валсподара [24]. Продемонстрирован транспорт в головной мозг с использованием конъюгата паклитаксела с меланотрансфе-рином - белком, взаимодействующим со специфическим рецептором и переносящим через ГЭБ ионы железа [27]. Во многих работах, посвященных преодолению ГЭБ, биологический эффект продемонстрировать не удавалось, и, насколько нам известно, коллоидные лекарственные формы паклитаксела до клинических испытаний для лечения опухолей головного мозга еще не дошли. Описаны импланты для интракраниального введения, обеспечивающие контролируемое высвобождение паклитаксела и химиотерапевтический эффект непосредственно в головном мозге крыс [37; 39].
Формы паклитаксела для местного введения
Полимерные микрочастицы широко используются в качестве матрицы для контролируемого высвобождения лекарственных веществ.
Наиболее популярны частицы на основе био-деградируемых сополимеров молочной и гликолевой кислот (PLGA), их ПЭГилированных производных (PLGA-PEG), поликапролактона. Меняя тип, гидро-фобность, молекулярную массу полимера, можно менять скорость деградации матрицы и, соответственно, точно регулировать скорость высвобождения лекарственного вещества от нескольких часов и дней до многих месяцев.
Продукты деградации нетоксичны, это либо эндогенные метаболиты (молочная, гликолевая, капроновая кислоты), либо легко выводящиеся гидрофильные вещества (полиэтиленгликоль). Для нерастворимых в воде веществ, таких как паклитаксел, контролируемого высвобождения можно добиться вообще без использования вспомогательных компонентов, регулируя размер и форму кристаллов вещества. Препараты OncoGel и Nanotax - примеры имплантируемых лекарственных форм паклитаксела.
OncoGel
OncoGel (ReGel/paclitaxel, Protherics, США) -биодеградируемый термочувствительный гель на основе блок-сополимера молочной кислоты и эти-леноксида, содержащий паклитаксел, для местного введения непосредственно в опухоль.
Так называемая технология ReGel позволяет солюбилизировать сто- и тысячекратные количества плохо растворимых лекарств по сравнению с массой геля-носителя.
Форма жидкая при комнатной температуре, а при попадании в организм (при инъекции в опухоль) гель необратимо затвердевает и обеспечивает длительное высвобождение лекарственного вещества непосредственно в опухолевой ткани. Высвобождение паклитаксела in vitro шло 4-6 нед [73].
Проводятся клинические испытания в лечении первичной мультиформной глиобластомы и рака пищевода. Несомненное преимущество OncoGel -чрезвычайно низкий уровень паклитаксела в системном кровотоке, но это обстоятельство обусловливает неэффективность лекарственной формы при метастазах [51].
Nanotax
Nano tax (CritiTech, США) - нанокристаллы паклитаксела размером 6GG-7GG нм для внутри-брюшинного введения.
Субстанция паклитаксела переводится в на-нокристаллическую форму, и в состав конечной лекарственной формы входит только лекарственное вещество без вспомогательных компонентов.
При внутрибрюшинном введении мышам Nanotax всасывался в системный кровоток на порядок медленнее по сравнению с Таксолом, а эффективность в лечении экспериментального рака яичников была существенно выше.
Nanotax будет испытан на пациентах со злокачественными новообразованиями, в частности, с раком брюшины и раком яичников [47; б3].
Литература
Заключение
Зарегистрированных и доступных на рынке лекарственных форм паклитаксела очень немного, в частности, насколько нам известно, отсутствует формы перорального введения; круг показаний довольно узок, далека от разрешения проблема транспорта через ГЭБ для лечения первичных и метастатических опухолей ЦНС. Вместе с тем, разработке лекарственных форм паклитаксела посвящено большое количество исследований. Описаны наносомальные, мицелляр-ные, липосомальные формы, конъюгаты, импланты, находящиеся в клинических испытаниях для лечения целого ряда опухолей. Это дает основания полагать, что в обозримом будущем на рынке появятся новые, более эффективные и менее токсичные формы паклитаксела.
1. Ambruosi A., Yamamoto H., Kreuter J. Body distribution of polysorbate-8G and doxorubicin-loaded [14C]poly(butyl cyanoacrylate) nanoparticles after i.v. administration in rats // J. Drug Target. - 2GG5. - Vol. 13. - P. 535-542.
2. Ambruosi A., Khalansky A. S., Yamamoto H. et al. Biodistribution of polysorbate 8G-coated doxorubicin-loaded [14C]-poly(butyl cyanoacrylate) nanoparticles after intravenous administration to glioblastoma-bearing rats // J. Drug Target. - 2GG6. - Vol. 14. - P. 97-1G5.
3. Ambruosi A., Gelperina S., Khalansky A. et al. Influence of surfactants, polymer and doxorubicin loading on the anti-tumour effect of poly(butyl cyanoacrylate) nanoparticles in a rat glioma model // J. Microencapsul. - 2GG6. -Vol. 23. - P. 582-592.
4. Alyautdin R.N., Petrov V.E., Langer K. et al. Delivery of loperamide across the blood-brain barrier with polysorbate 8G-coated polybutylcyanoacrylate nanoparticles // Pharm. Res. - 1997. - Vol. 14. - P. 325-328.
5. Alyautdin R.N., Tezikov E.B., Ramge P. et al. Significant entry of tubocurarine into the brain of rats by adsorption to polysorbate 8G-coated polybutylcyanoacrylate nanoparticles: an in situ brain perfusion study // J. Micro-encapsul. - 1998. - Vol. 15. - P. б7-74.
6. Bradley M.O., Swindell C.S., Anthony F.H. et al. Tumor targeting by conjugation of DHA to paclitaxel // J. Control Release. - 2GG1. - Vol. 74. - P. 233-23б.
7. Bardelmeijer H.A., Beijnen J.H., Brouwer K.R. et al. Increased oral bioavailability of paclitaxel by GF12G918 in mice through selective modulation of P-glycoprotein // Clin. Cancer Res. - 2GGG. - Vol. б. - P. 441б-4421.
8. Brigger I., Morizet J., Laudani L. et al. Negative preclinical results with stealth nanospheres-encapsulated Doxorubicin in an orthotopic murine brain tumor model // J. Control Release. - 2GG4. - Vol. 1GG. - P. 29-4G.
9. Brigger I., Morizet J., Aubert G. et al. Poly(ethylene glycol)-coated hexadecylcyanoacrylate nanospheres display a combined effect for brain tumor targeting // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2GG2. - Vol. 3G3. - P. 928-93б.
1G. Fellner S., Bauer B., Miller D. S. et al. Transport of paclitaxel (Taxol) across the blood-brain barrier in vitro and in vivo // J. Clin. Invest. - 2GG2. - Vol. 11G. - P. 13G9-1318.
11. Foger F., Malaivijitnond S., Wannaprasert T. et al. Effect of a thiolated polymer on oral paclitaxel absorption and tumor growth in rats // J. Drug Target. - 2GG8. - Vol. 1б. - P. 149-155.
12. Garcion E., Lamprecht A., Heurtault B. et al. A new generation of anticancer, drug-loaded, colloidal vectors reverses multidrug resistance in glioma and reduces tumor progression in rats // Mol. Cancer Ther. - 2GG6. - Vol. 5. - P. 171G-1722.
13. Galindo-Rodriguez S.A., Allemann E., Fessi H. et al. Polymeric nanoparticles for oral delivery of drugs and vaccines: a critical evaluation of in vivo studies // Crit Rev. Ther. Drug Carrier Syst. - 2GG5. - Vol. 22. - P. 419-4б4.
14. Gao P., Rush B.D., Pfund W.P., Hageman M.J. Development of a supersaturable SEDDS (S-SEDDS) formulation of paclitaxel with improved oral bioavailability // J. Pharm. Sci. - 2GG3. - Vol. 92. - P. 238б-2398.
15. Gelperina S.E., Khalansky A.S., Skidan I.N. et al. Toxicological studies of doxorubicin bound to polysorbate 8G-coated poly(butyl cyanoacrylate) nanoparticles in healthy rats and rats with intracranial glioblastoma // Toxicol. Lett., - 2GG2. - Vol. 12б. - P. 131-141.
16. Greish K. Enhanced permeability and retention of macromolecular drugs in solid tumors: a royal gate for targeted anticancer nanomedicines // J. Drug Target. - 2GG7. - Vol. 15. - P. 457-4б4.
17. Gulyaev A.E., Gelperina S.E., Skidan I.N. et al. Significant transport of doxorubicin into the brain with polysorbate 8G-coated nanoparticles // Pharm. Res. - 1999. - Vol. 1б. - P. 15б4-15б9.
18. Gradishar W.J., Tjulandin S., Davidson N. et al. Phase III trial of nanoparticle albumin-bound paclitaxel compared with polyethylated castor oil-based paclitaxel in women with breast cancer // J Clin. Oncol. - 2GG5. - Vol.
23. - P. 7794-78G3.
19. Hamaguchi T., Kato K., Yasui H. et al. A phase I and pharmacokinetic study of NK1G5, a paclitaxel-incorporating micellar nanoparticle formulation // Br. J Cancer. - 2GG7. - Vol. 97. - P. 17G-176.
2G. Hamaguchi T., Matsumura Y., Suzuki M. et al. NK1G5, a paclitaxel-incorporating micellar nanoparticle formulation, can extend in vivo antitumour activity and reduce the neurotoxicity of paclitaxel // Br. J Cancer. - 2GG5. -Vol. 92. - P. 124G-1246.
21. Hawkins M.J., Soon-Shiong P., Desai N. Protein nanoparticles as drug carriers in clinical medicine // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2GG8. - Vol. 6G. - P. 87б-885.
22. Hennenfent K.L., Govindan R. Novel formulations of taxanes: a review. Old wine in a new bottle? // Ann. Oncol. - 2GG6. - Vol. 17. - P. 735-749.
23. Halder K.K., Mandal B., Debnath M.C. et al. Chloramphenicol-incorporated poly lactide-co-glycolide (PLGA) nanoparticles: formulation, characterization, technetium-99m labeling and biodistribution studies // J. Drug Target. - 2GG8. - Vol. 1б. - P. 311-32G.
24. Hubensack M., Muller C., Hocherl P. et al. Effect of the ABCB1 modulators elacridar and tariquidar on the distribution of paclitaxel in nude mice // J. Cancer Res. Clin. Oncol. - 2GG8. - Vol. 134. - P. 597-6G7.
25. Ibrahim N.K., Samuels B., Page R. et al. Multicenter phase II trial of ABI-GG7, an albumin-bound paclitaxel, in women with metastatic breast cancer // J Clin. Oncol. - 2GG5. - Vol. 23. - P. 6G19-6G26.
26. Ibrahim N.K., Desai N., Legha S. et al. Phase I and pharmacokinetic study of ABI-GG7, a Cremophor-free, protein-stabilized, nanoparticle formulation of paclitaxel // Clin. Cancer Res. - 2GG2. - Vol. 8. - P. 1G38-1G44.
27. Karkan D., Pfeifer C., T Vitalis. Z. et al. A unique carrier for delivery of therapeutic compounds beyond the blood-brain barrier // PLoS. ONE. - 2GG8. - Vol. 3. - e2469.
28. Kesisoglou F., Panmai S., Wu Y. Nanosizing - oral formulation development and biopharmaceutical evaluation // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2GG7. - Vol. 59. - P. 631-644.
29. Khandavilli S., Panchagnula R. Nanoemulsions as versatile formulations for paclitaxel delivery: peroral and dermal delivery studies in rats // J. Invest Dermatol. - 2GG7. - Vol. 127. - P. 154-162
3G. Kim T.Y., Kim D.W., Chung J.Y. et al. Phase I and pharmacokinetic study of Genexol-PM, a cremophor-free, polymeric micelle-formulated paclitaxel, in patients with advanced malignancies // Clin. Cancer Res. - 2GG4. -Vol. 1G. - P. 37G8-3716.
31. Kim D.W., Kim S.Y., Kim H.K. et al. Multicenter phase II trial of Genexol-PM, a novel Cremophor-free, polymeric micelle formulation of paclitaxel, with cisplatin in patients with advanced non-small-cell lung cancer // Ann. Oncol. - 2GG7. - Vol. 18. - P. 2GG9-2G14.
32. Kim S.C., Kim D. W., Shim Y.H. et al. In vivo evaluation of polymeric micellar paclitaxel formulation: toxicity and efficacy // J. Control Release. - 2GG1. - Vol. 72. - P. 191-2G2.
33. Kimura Y., Aoki J., Kohno M. et al. P-glycoprotein inhibition by the multidrug resistance-reversing agent MS-2G9 enhances bioavailability and antitumor efficacy of orally administered paclitaxel // Cancer Chemother. Pharmacol. - 2GG2. - Vol. 49. - P. 322-328.
34. Koziara J.M., Lockman P.R., Allen D.D. et al. Paclitaxel nanoparticles for the potential treatment of brain tumors // J. Control Release. - 2GG4. - Vol. 99. - P. 259-2б9.
35. Kreuter J., Shamenkov D., Petrov V. et al. Apolipoprotein-mediated transport of nanoparticle-bound drugs across the blood-brain barrier // J. Drug Target. - 2GG2. - Vol. 1G. - P. 317-325.
36. Kreuter J., Hekmatara T., Dreis S. et al. Covalent attachment of apolipoprotein A-I and apolipoprotein B-1GG to albumin nanoparticles enables drug transport into the brain // J. Control Release. - 2GG7. - Vol. 118. - P. 54-58.
37. Kumar N.P., Yung Sheng O.B., Wei X.J. et al. In vivo performance of implantable biodegradable preparations delivering Paclitaxel and Etanidazole for the treatment of glioma // Biomaterials. - 2GG7. - Vol. 28. - P. 886-894.
38. Lee K.S., Chung H.C., Im S.A. et al. Multicenter phase II trial of Genexol-PM, a Cremophor-free, polymeric micelle formulation of paclitaxel, in patients with metastatic breast cancer // Breast Cancer Res. Treat. - 2GG8. -Vol. 1G8. - P. 241-25G.
39. Li Khan W., Wenbin Dang, Betty M. Tyler et al. Polilactofate microspheres for Paclitaxel delivery to central nervous system malignancies // Clin. Cancer Res. - 2GG3. - Vol. 9. - P. 3441-3447.
4G. Malingre M.M., Beijnen J.H., Rosing H. et al. A phase I and pharmacokinetic study of bi-daily dosing of oral paclitaxel in combination with cyclosporin A // Cancer Chemother. Pharmacol. - 2GG1. - Vol. 47. - P. 347-354
41. Malingre M.M., Beijnen J.H., Rosing H. et al. Co-administration of GF12G918 significantly increases the systemic exposure to oral paclitaxel in cancer patients // Br. J. Cancer. - 2GG1. - Vol. 84. - P. 42-47.
42. Malingre M.M., Schellens J.H., Van T.O. et al. The co-solvent Cremophor EL limits absorption of orally administered paclitaxel in cancer patients // Br. J. Cancer. - 2GG1. - Vol. 85. - P. 1472-1477.
43. Matsumura Y. Poly (amino acid) micelle nanocarriers in preclinical and clinical studies // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2GG8. - Vol. 6G. - P. 899-914.
44. Meerum Terwogt J.M., Malingre M.M., Beijnen J.H. et al. Coadministration of oral cyclosporin A enables oral therapy with paclitaxel // Clin. Cancer Res. - 1999. - Vol. 5. - P. 3379-3384.
45. Michaelis K., Hoffmann M.M., Dreis S. et al. Covalent linkage of apolipoprotein e to albumin nanoparticles strongly enhances drug transport into the brain // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2006. - Vol. 317. - P. 1246-1253.
46. Mustata G., Dinh S.M. Approaches to oral drug delivery for challenging molecules // Crit Rev. Ther. Drug Carrier Syst. - 2006. - Vol. 23. - P. 111-135.
47. Nanotax ovarian cancer mouse model. http://www.crititech.com/downloads/mouse_model.pdf .
48. Negishi T., Koizumi F., Uchino H. et al. NK105, a paclitaxel-incorporating micellar nanoparticle, is a more potent radiosensitising agent compared to free paclitaxel // Br. J Cancer. - 2006. - Vol. 95. - P. 601-606.
49. Novagali Pharma completes a Phase I clinical trial in oncology with its oral formulation of Paclitaxel . http://www.novagali.com/media/fichiers/file200610045.pdf .
50. Nyman D. W., Campbell K.J., Hersh E. et al. Phase I and pharmacokinetics trial of ABI-007, a novel nanoparticle formulation of paclitaxel in patients with advanced nonhematologic malignancies // J Clin. Oncol. - 2005. -Vol. 23. - P. 7785-7793.
51. OncoGel™ for oesophageal and brain cancer. http://www.protherics.com/Products/oncogel.aspx .
52. OPAXIO Fact Sheet. http://www.cticseattle.com/pdf/XYOTAX-facts-4pg.pdf .
53. Park S.R., Oh D.Y., Kim D. W. et al. A multi-center, late phase II clinical trial of Genexol (paclitaxel) and cis-platin for patients with advanced gastric cancer // Oncol. Rep. - 2004. - Vol. 12. - P. 1059-1064.
54. Peltier S., Oger J.M., Lagarce F. et al. Enhanced oral paclitaxel bioavailability after administration of pacli-taxel-loaded lipid nanocapsules // Pharm. Res. - 2006. - Vol. 23. - P. 1243-1250.
55. Peng S.X., Ritchie D.M., Cousineau M. et al. Altered oral bioavailability and pharmacokinetics of P-glycoprotein substrates by coadministration of biochanin A // J. Pharm. Sci. - 2006. - Vol. 95. - P. 1984-1993.
56. Pereverzeva E., Treschalin I., Bodyagin D. et al. Influence of the formulation on the tolerance profile of nanoparticle-bound doxorubicin in healthy rats: focus on cardio- and testicular toxicity // Int. J. Pharm. - 2007. -Vol. 337. - P. 346-356.
57. Petri B., Bootz A., Khalansky A. et al. Chemotherapy of brain tumour using doxorubicin bound to surfactant-coated poly(butyl cyanoacrylate) nanoparticles: revisiting the role of surfactants // J. Control Release. - 2007. -Vol. 117. - P. 51-58.
58. Reimold I., Domke D., Bender J. et al. Delivery of nanoparticles to the brain detected by fluorescence microscopy // Eur. J. Pharm. Biopharm. - 2008.
59. Singer J.W. Paclitaxel poliglumex (XYOTAX, CT-2103): a macromolecular taxane // J. Control Release. -2005. - Vol. 109. - P. 120-126.
60. Singer J. W., Shaffer S., Baker B. et al. Paclitaxel poliglumex (XYOTAX; CT-2103): an intracellularly targeted taxane // Anticancer Drugs. - 2005. - Vol. 16. - P. 243-254.
61. Socinski M. Update on nanoparticle albumin-bound paclitaxel // Clin. Adv. Hematol. Oncol. - 2006. - Vol. 4. -P. 745-746.
62. Steiniger S.C., Kreuter J., Khalansky A.S. et al. Chemotherapy of glioblastoma in rats using doxorubicin-
loaded nanoparticles // Int. J. Cancer. - 2004. - Vol. 109. - P. 759-767.
63. Study of Intraperitoneal Nanoparticle Paclitaxel in Patients With Peritoneal Malignancies. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00708864?term=Nanotax&rank=1 .
64. Sun W., Xie C., Wang H. et al. Specific role of polysorbate 80 coating on the targeting of nanoparticles to the brain // Biomaterials. - 2004. - Vol. 25. - P. 3065-3071.
65. Wilson B., Samanta M.K., Santhi K. et al. Targeted delivery of tacrine into the brain with polysorbate 80-coated poly(n-butylcyanoacrylate) nanoparticles // Eur. J. Pharm. Biopharm. - 2008.
66. Wilson B., Samanta M.K., Santhi K. et al. Poly(n-butylcyanoacrylate) nanoparticles coated with polysorbate 80 for the targeted delivery of rivastigmine into the brain to treat Alzheimer's disease // Brain Res. - 2008. - Vol. 1200. - P. 159-168.
67. Woo J S., Lee C.H., Shim C.K. et al. Enhanced oral bioavailability of paclitaxel by coadministration of the P-glycoprotein inhibitor KR30031 // Pharm. Res. - 2003. - Vol. 20. - P. 24-30.
68. Van Asperen J., Van Tellingen O., Van der Valk M.A. et al. Enhanced oral absorption and decreased elimina-
tion of paclitaxel in mice cotreated with cyclosporin A // Clin. Cancer Res. - 1998. - Vol. 4. - P. 2293-2297.
69. Van Asperen J., Van Tellingen O., Sparreboom A. e. al. Enhanced oral bioavailability of paclitaxel in mice treated with the P-glycoprotein blocker SDZ PSC 833 // Br. J. Cancer. - 1997. - Vol. 76. - P. 1181-1183.
70. Veltkamp S.A., Alderden-Los C., Sharma A. et al. A pharmacokinetic and safety study of a novel polymeric paclitaxel formulation for oral application // Cancer Chemother. Pharmacol. - 2007. - Vol. 59. - P. 43-50.
71. Veltkamp S.A., Thijssen B., Garrigue Lambert J.S.G. et al. A novel self-microemulsifying formulation of paclitaxel for oral administration to patients with advanced cancer // Br. J. Cancer. - 2006. - Vol. 95. - P. 729-734.
72. Veltkamp S.A., Rosing H., Huitema A.D. et al. Novel paclitaxel formulations for oral application: a phase I pharmacokinetic study in patients with solid tumours // Cancer Chemother. Pharmacol. - 2007. - Vol. 60. - P. 635-642.
73. Zentner G.M., Rathi R., Shih C. et al. Biodegradable block copolymers for delivery of proteins and water-insoluble drugs // J. Control Release. - 2001. - Vol. 72. - P. 203-215.
