CC BY
36
Течение гепатита С у детей
О. В. Молочкова, Т. В. Чередниченко, М. О. Гаспарян, Г. В. Чаплыгина
Российский государственный медицинский университет, Москва
Проведены отдаленные наблюдения за 204 больными гепатитом С в возрасте от 3 месяцев до 15 лет, что позволило выявить характер течения острого и хронического гепатита С у детей. Впервые прослежена динамика течения хронического гепатита С в сроки от 1 до 13 лет от момента инфицирования с определением степени активности и фиброзирования в соответствии с новой классификацией хронических гепатитов. Показано, что острый гепатит С в большинстве случаев переходит в хронический, который у большинства детей протекает с постоянным сохранением активности процесса, виремией и фиброзированием, гораздо реже — с длительной ремиссией. Выделено несколько вариантов течения хронического гепатита С у детей. Впервые установлено, что формирование цирроза печени при хроническом гепатите С происходит чаще у детей с отягощенным премор-бидным фоном в первые пять лет от момента инфицирования вирусом гепатита С и получивших массивное инфицирование в раннем возрасте.
Ключевые слова: острый и хронический гепатит С, варианты течения, цирроз печени, дети
С момента открытия в 1989 г. вируса гепатита С (НСУ) началось многоцентровое изучение НСУ-инфекции. Применение современных методов диагностики, обладающих высокой чувствительностью и специфичностью (иммуноферментного анализа (ИфА), полимеразной цепной реакции (ПЦР)), позволило выявить уровень инфици-рованности населения мира вирусом гепатита С и установить значимость НСУ-инфекции в патологии человека. Оказалось, что гепатит С (ГС) является одним из наиболее распространенных заболеваний печени. Так, по данным ВОЗ, в мире инфицировано НСУ около 200 млн. человек [1]. В России наблюдается значительный рост показателей заболеваемости острым гепатитом С (ОГС) (3,2 на 100 тысяч населения в 1994 г. и 16,5 — в 2000 г.) и частое поражение лиц молодого возраста. Это связано с распространенностью наркомании и сексуальных контактов среди подростков, широким применением различных медицинских инвазивных исследований и др., что позволяет классифицировать гепатит С как социально-значимое заболевание.
Проблема этой инфекции усложняется еще и тем, что начало заболевания, как правило, стертое, бессимптомное, что препятствует своевременной диагностике, а также тем, что у большинства больных (до 80%) инфицирование НСУ приводит к развитию хронического гепатита [2]. Длительное, малосимптомное течение хронического гепатита С (ХГС) способно привести через несколько лет к формированию цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциноме. Так, согласно данным литературы, у 8—24% больных ХГС через 8—14 лет от момента инфицирования развивается гистологически подтвержденный цирроз печени [3, 4]. А еще через 10—15 лет у 1,5—10% больных (в зависимости от региона) хронический гепатит С приводит к гепатоцеллюлярной карциноме [5]. Цирроз печени, развившийся вследствие НСУ-инфекции, в настоящее время становится одним из основных показаний для пересадки печени [6].
Проблеме гепатита С у детей посвящены единичные работы, касающиеся лишь клинической картины заболевания и подходов к лечению. Цель настоящего исследования — изучить варианты течения и исходы острого и хронического гепатита С у детей.
Материалы и методы исследования
Под наблюдением находилось 204 больных в возрасте от 3 мес. до 15 лет с диагнозом гепатит С. Проводилось катамнестическое наблюдение в динамике заболевания в сроки от 1 года до 13 лет от момента
предполагаемого инфицирования вирусом гепатита С, которое включало комплекс клинико-лабораторных и инструментальных исследований: выявление клинических признаков заболевания, проведение биохимического анализа крови, ультразвукового исследования ткани печени, а также серологических (ИфА) и молекулярно-биологиче-ских (ПЦР, генотипирование) методов диагностики с определением маркеров вирусных гепатитов А, В, С и Д. Для оценки состояния патологического процесса у 52 больных ХГС проведена пункционная биопсия печени.
При определении характера течения гепатита С у детей мы пользовались новой классификацией хронического гепатита (Desmet V., Gerber М., Hoofhagle J., и др., 1994) [7], согласно которой, степень активности оценивалась на основании данных пункционной биопсии печени, а также результатов биохимического анализа крови (степени повышения АлАТ: в пределах нормы — без активности, повышение в 1,5—2 раза — минимальная активность, в 2—5 раз — низкая, в 5—10 раз — умеренная, более 10 раз — выраженная).
Определение стадии процесса проводилось согласно разработанным в нашей клинике критериям выраженности фиброза печени по результатам ультразвукового и, у некоторых больных, морфологического исследования. Выделяли следующие стадии: отсутствие фиброза, слабовы-раженный, умеренный, выраженный фиброз, цирроз.
Большинство больных с ХГС в процессе наблюдения получали интерферонотерапию препаратами Виферон (Viferon) и Роферон-А (Roferon-A).
Результаты исследования и их обсуждение
Среди 204 наблюдавшихся нами детей с гепатитом С диагноз острого гепатита С был установлен у 25 больных на основании клинико-эпидемиологических данных и подтвержден обнаружением в сыворотке крови анти-HCV и РНК HCV при отсутствии маркеров других вирусных гепатитов. Больные с ОГС были преимущественно в возрасте старше 7 лет (17 из 25). Среди 17 детей школьного возраста 9 были инфицированы в результате внутривенного употребления наркотических веществ. Средняя продолжительность инкубационного периода составила 2,7 месяцев.
Среди 25 больных ОГС у 13 имели место атипичные формы болезни (у 9 — субклиническая, у 4 — безжелтушная), у 12 — типичные формы (у 7 — среднетяжелая, у 5 — легкая). Данные литературы о частоте развития типичных, желтушных форм ОГС варьируют в широких преде-
äetckhe инфекции 1 • 2002
21
■ О. В. Молочкова и ар. Течение гепатита С V аетей
лах: от 17% до 74%, что, вероятно, обусловлено трудностью своевременной диагностики безжелтушных форм [8].
Непрерывное наблюдение за больными атипичными формами острого гепатита С показало, что у всех 9 больных субклинической формой выздоровления не наступило, а процесс принял хроническое течение. Среди 4 больных безжелтушной формой ОГС у 3 развился хронический гепатит, у 1 исходом острого гепатита явилось выздоровление.
Среди 12 больных типичными формами острого гепатита С у 6 (у 4 — со среднетяжелой формой, у 2 — с легкой формой) было констатировано клинико-лабора-торное выздоровление. У других 6 больных типичными формами отмечен переход острого гепатита С в хронический (3 — при легкой и 3 — при среднетяжелой формах).
Проведенное катамнестическое наблюдение за этими 25 больными позволило выделить два варианта исходов ОГС: 1) с развитием хронического процесса с сохранением увеличенных размеров печени, гиперферментемии (увеличение АлАТ и АсАТ в 1,5 и более раз выше нормы), вирусемии (обнаружение РНК НСУ в сыворотке крови) и развитием фиброзирования печени при постоянном обнаружении анти-НСУ; 2) выздоровление с восстановлением структуры и функции печени с полной нормализацией кли-нико-лабораторных показателей, стойким исчезновением РНК НСУ с последующей элиминацией анти-НСУ
В таблице 1 представлены варианты течения и исходы острого гепатита С. В подавляющем большинстве случаев, у 18 из 25 больных (72%), встречается первый вариант течения острого гепатита С с исходом в хронический процесс. Переход ОГС в хронический статистически достоверно чаще наблюдается у больных с атипичными формами заболевания (у 12 из 13 больных) по сравнению с типичными (у 6 из 12 больных) (р < 0,05). Также переходу острого гепатита С в хронический способствуют пре-морбидные хронические заболевания гепатобилиарной системы, которые были выявлены у 12 больных с этим вариантом течения, и сопутствующая наркомания (у 8 больных).
Второй вариант течения ОГС с выздоровлением в исходе заболевания констатирован только у трети больных, у 7 из 25 (28%). Выздоровление при ОГС в подавляющем большинстве случаев происходит при типичных, желтушных формах (у 6 из 12 больных) по сравнению с атипичными формами (только у 1 из 13 больных). При этом элиминация анти-НСУ при выздоровлении от ОГС была отмечена в сроки от 3 месяцев от начала заболевания до 5 лет.
В литературе приводятся различные данные о частоте хронизации ОГС: от 50% до 80%. Нет однозначного мнения о зависимости исходов ОГС от выраженности начального периода заболевания, т. е. формы тяжести [9, 10].
В нашем исследовании мы показали, что в подавляющем большинстве случаев (72%) ОГС переходит в хронический, при этом формирование хронического процесса достоверно чаще (р < 0,05) отмечается при атипичных формах заболевания.
Катамнестическое наблюдение за течением хронического гепатита С в сроки от 1 до 13 лет проведено у 197 больных, включая 18, у которых хронический гепатит развился в исходе наблюдавшегося нами острого гепатита С.
Тщательное изучение данных эпидемиологического анамнеза позволило у большинства больных с ХГС (у 178 из 197) сопоставить возраст детей в момент предполагаемого инфицирования НСУ и в момент установления диагноза. Оказалось, что до установления диагноза хронического гепатита С в большинстве случаев (63%) проходило 4 и более лет. Позднее установление диагноза ХГС связано с тем, что начальный период заболевания протекал бессимптомно, без выраженных клинических проявлений, что соответствует имеющимся и в литературе данным [2, 3].
Результаты катамнестического наблюдения за больными показали, что хронический гепатит проявлялся клиническими симптомами в виде уплотнения и увеличения размеров печени и селезенки, астеновегетативных проявлений и внепеченочной сосудистой патологии, которые были выявлены у подавляющего большинства больных: в первые пять лет заболевания — у 79%, и через 10—13 лет — у 91%.
При лабораторном обследовании через 1—5 лет от момента инфицирования у большинства больных (79%) обнаруживалась повышенная активность АлАТ, что характеризовало процесс как минимальной и низкой степени выраженности, и репликация вируса гепатита С (РНК НСУ) (у 72%). Хронический гепатит С протекал с длительным сохранением активности, которая через 10—13 лет выявлялась у 82% больных, оставаясь той же степени выраженности, и виремией, т. е. обнаружением РНК НСУ в сыворотке крови — у 76% больных.
У половины больных уже через год от момента инфицирования можно было выявить признаки фиброза печени. Частота выявления фиброза нарастает с увеличением длительности заболевания и через 5 лет достигает 87%. Через 10—13 лет практически у всех больных (97%) отмечается фиброзирование ткани печени, которое однако у большинства из них (65%) остается слабовыраженным.
По данным литературы течение хронического гепатита С характеризуется прогрессирующим течением с формированием цирроза печени через 15—20 лет [11, 12]. Однако эти работы касаются взрослых больных, у которых возможно наслаивается негативное действие неблагоприятных сопутствующих факторов (алкоголизм, сердечно-сосудистые, обменные заболевания и др.). В нашем исследовании мы наблюдали формирование цирроза печени у 20 больных: у 15 — в первые пять лет, у 5 — через 5—8 лет, т. е. уже в ранние сроки заболевания.
Диагноз цирроза печени во всех случаях был установлен на основании совокупности клинико-лабораторных, эхографических и морфологических исследований. Для гистологической картины биоптатов были характерны следующие изменения: выраженные дистрофические изменения гепатоцитов, ступенчатые и мостовидные некрозы, регенерация и образование полинуклеарных гепатоцитов, внутридольковые лимфо-гистиоцитарные инфильтраты, диффузное разрастание соединительной ткани с наличием соединительнотканных тяжей, нарушающих печеноч-
Таблица 1. Исходы острого гепатита С в зависимости от типа и формы тяжести
Тип ОГС Формы тяжести ОГС Кол-во больных Исходы
Выздоровление Хронизация
Атипичный п = 13 безжелтушная 4 1 1 3 12*
субклиническая 9 — 9
Типичный п = 12 легкая 5 2 6* 3 6
среднетяжелая 7 4 3
Всего 25 7 (28%) 18 (72%)
* — р < 0,05
22
Детские инфекции 1 • 2002
■ О. В. Молочкова и ар. Течение гепатита С v аетей
ную архитектонику (дольковое и балочное строение) с образованием ложных долек различных размеров.
Среди факторов, способствующих развитию цирроза печени при ХГС у наблюдаемых детей, мы выявили следующие: массивное инфицирование в раннем возрасте (получали препараты крови) и преморбидный фон, отягощенный тяжелыми инфекционными и соматическими заболеваниями, особенно с поражением печени (в том числе СМУ-, НВУ- и НЭУ-инфекции).
Результаты проведенных отдаленных наблюдений за 197 больными с ХГС позволили выделить следующие варианты его течения (рисунок 1):
1) с постоянно сохраняющейся клинико-лабораторной активностью процесса, репликацией вируса и наличием фиброза печени различной степени выраженности — у 83 больных (42%);
2) волнообразное течение, характеризующееся сменой периодов клинико-лабораторной активности с репликацией вируса и ремиссий (полной или частичной — биохимической или вирусологической), с выявлением фиброза печени — у 79 больных (40%);
3) с длительной полной ремиссией, сохраняющейся более 2-х лет, т. е. практически бессимптомное течение с отсутствием лабораторной активности и репликации, со слабовыраженным фиброзом печени без нарастания — у 15 больных (8%);
4) ХГС с формированием цирроза печени — у 20 больных (10%).
Таким образом, у подавляющего большинства больных (82%) ХГС протекает с длительным сохранением активности процесса и репликации вируса или со сменой периодов активности и ремиссий, независимо от длительности заболевания. Лишь в 8% случаев устанавливается длительная ремиссия, спонтанно или под влиянием проводимой интерфе-ронотерапии; в 10% — констатируется цирроз печени.
Заключение
В заключении необходимо подчеркнуть, что диагностика острого гепатита С затруднена в связи с редкостью возникновения желтушных форм, для гепатита С характерно бессимптомное начало болезни с частым развитием хронического процесса.
В подавляющем большинстве случаев (72%) встречается вариант течения острого гепатита С с исходом в хронический процесс, который характеризуется сохранением в динамике заболевания увеличенных размеров печени, активности сывороточных трансаминаз и репликации вируса, появлением и нарастанием фиброза печени. Переход в хронический гепатит достоверно чаще возникает при атипичных формах ОГС. Другой вариант течения ОГС с выздоровлением со стойкой нормализацией клини-ко-лабораторных показателей, исчезновением РНК НСУ в крови с последующей элиминацией анти-НСУ, выявляется значительно реже (только в 28% случаев).
Течение хронического гепатита С на всем протяжении длительного наблюдения (до 13 лет) характеризуется пролонгированным сохранением клинических проявлений заболевания, активности процесса, в основном, минимальной и низкой степеней выраженности, виремии и фиброзирова-нием ткани печени, в основном, слабовыраженным.
Хронический гепатит С у детей протекает в следующих вариантах: 1) с постоянно сохраняющейся клини-ко-лабораторной активностью процесса, репликацией ви-
1-й вариант 4-й вариант с постоянным
с формированием ЦП сохранением
Ю% активности
2-й вариант волнообразный 40%
Рисунок 1. Варианты течения ХГС у детей.
руса и фиброзом печени (42%); 2) в виде волнообразного течения со сменой периодов активности и ремиссий (40%); 3) с длительной полной ремиссией (8%); 4) с формированием цирроза печени (10%).
Формирование цирроза печени при ХГС происходит преимущественно в ранние сроки (первые 5 лет) заболевания у детей, получивших массивное инфицирование вирусом гепатита С в раннем возрасте и имеющих отягощенный тяжелыми заболеваниями, особенно с поражением печени, преморбидный фон.
Полученные нами данные о длительности репликатив-ной фазы вируса гепатита С и клинико-лабораторной активности процесса при ХГС, подтвержденные результатами морфологического исследования печени, убеждают в необходимости мониторинга ХГС и применения современной противовирусной терапии на раннем этапе заболевания.
Литература:
1. Шерлок Ш., Дули Дж. Хронический гепатит С ll Заболевания печени и желчных путей. — М., 1999. — С. 371—379.
2. Cuthbert J. A. Hepatitis С: progress and problems ll Clin. Microbiol. Reviews. — Oct. 1994. — P. 505—532.
3. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита: Практ. рук. — М., 1999. — 432 с.
4. Dore G. J. Chronic hepatitis С infection ll Aust. Fam. Physician. — 1998. — 27 (9). — P. 791—793.
5. Blum H. E. Does hepatitis С virus cause hepatocellular carcinoma? ll Hepatology. — 1994. — Vol. 19. — P. 251—258.
6. Ascher N. L., Lake J. R., Emond J. et al. Liver transplantation for hepatitis С virus-related cirrhosis ll Hepatology. — 1994. — Vol. 20. — P. 24—27.
7. Desmet V., Gerber М., Hoofnagle J. et al. Classification of Chronic Hepatitis: Diagnosis, Grading and Stading ll Hepatology. — 1994. — Vol. 19. — P. 1513—1520.
8. Знойко О. О. Клиническая характеристика гепатита С: Тез. докл. совм. семинара «Диагностика вирусного гепатита С». — М., 1992. — С. 16—17.
9. Albioushi G., Kenny-Walsh E., Murray F. Jaundice is a good prognostic factor in acute hepatitis infection ll Gastroenterology. — 1997. — Vol. 112. — P. 1208.
10. Herrera J. L. Hepatitis С Overview: Diagnosis, evaluation and treatment options ll Gastroenterology. — 1999. — Vol. 117. — P. 408—413.
11. Poynard Т., Bedossa P., Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis С ll Lancet. — 1997. — Vol. 349. — P. 825—832.
12. Хазанов А. И., Васильев А. П., Родин Ю. А. и др. Исходы острого вирусного гепатита, цирроза и цирроза-рака печени ll Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 1995. — № 2. — С. 10—14.
Детские инфекции 1 • 2002
23
