CC BY
285
Таргетная терапия при тяжелой эозинофильной бронхиальной астме: выбор правильного биологического препарата
Э.Х. Анаев, Н.П. Княжеская, А.С. Белевский
Тяжелая, или рефрактерная, бронхиальная астма (БА) наблюдается примерно у 5-10% взрослых больных, она ассоциирована с повышением заболеваемости и смертности, снижением качества жизни и увеличением расходов на здравоохранение. В последние годы для лечения неконтролируемой тяжелой эозинофильной БА было одобрено несколько селективных биологических препаратов на основе моноклональных антител (МАТ). Эти препараты нацелены на ингибирование иммуноглобулина E и Т2-цитокинов, включая интерлейкин-5 (ИЛ-5), ИЛ-4 и ИЛ-13. Воспаление 2-го типа при БА характеризуется эозинофилией крови и мокроты, повышением содержания оксида азота в выдыхаемом воздухе, уровня периостина и других биомаркеров. В рандомизированных двойных слепых плацебоконтролируемых исследованиях, посвященных оценке эффективности и безопасности МАТ (омализумаб, меполизумаб, реслизумаб, бенрализумаб и дупилумаб) при лечении неконтролируемой тяжелой эозинофильной БА, было продемонстрировано достижение контроля симптомов, клинически значимое снижение частоты обострений, вызовов скорой и неотложной медицинской помощи, улучшение показателей легочной функции и качества жизни, нормализация уровня биомаркеров, прежде всего эозинофилов. При персонифицированном выборе биологического препарата при тяжелой БА следует учитывать эндотип болезни, клинические биомаркеры и факторы, ориентированные на пациента.
Ключевые слова: бронхиальная астма, эозинофилы, интерлейкин-5, моноклональное антитело, таргетная терапия, омализумаб, реслизумаб, меполизумаб, бенрализумаб, дупилумаб.
Бронхиальная астма (БА) - гетерогенное хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, характеризующееся рецидивирующими эпизодами бронхоконстрикции, гиперреактивности дыхательных путей и гиперсекреции слизи. Бронхиальная астма определяется как тяжелая при необходимости лечения высокими дозами ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС), длительнодействующими Р2-агонистами (ДДБА), антагонистами лейкотриеновых рецепторов (АЛТР), тиотропия бромидом и/или системными глюкокортикостероидами (ГКС) для достижения контроля над симптомами болезни. Тяжелая БА представляет собой гетерогенное состояние, включающее различные фенотипы, в частности эозинофильную БА, для которой характерна эозинофилия мокроты и легкая/уме-
Кафедра пульмонологии ФДПО ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" МЗ РФ, Москва. Эльдар Хусеевич Анаев - докт. мед. наук, профессор. Надежда Павловна Княжеская - канд. мед. наук, доцент.
Андрей Станиславович Белевский - докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой.
Контактная информация: Анаев Эльдар Хусеевич, dissovet-pulmo@mail.ru
ренная эозинофилия периферической крови, связанная с хроническим риносинуситом, часто с полипами носа [1-3].
В основе эозинофильной БА лежит Т2-воспа-ление, характеризующееся продукцией интер-лейкина-5 (ИЛ-5), который играет ключевую роль в дифференцировке, выживаемости, миграции и активации эозинофилов. В связи с этим ИЛ-5 является привлекательной терапевтической мишенью при эозинофильной БА. В последние годы были разработаны два моноклональных антитела (МАТ), направленных против ИЛ-5 (меполизумаб и реслизумаб), одно МАТ, направленное против а-субъединицы рецептора ИЛ-5 (ИЛ-5Иа) (бенрализумаб), и одно МАТ, направленное против ИЛ-4Иа (дупилумаб). Было отмечено, что данные препараты снижают частоту обострений у больных тяжелой формой БА с повышением уровня эозинофилов в периферической крови [4-6].
Бронхиальной астмой страдают более 300 млн. человек во всем мире [7, 8]. Тяжелая рефрактерная БА выявляется у 5-10% взрослых больных, у которых, несмотря на оптимальную терапию, наблюдается неудовлетворительный контроль над симптомами, что приводит к уве-
Биологические препараты, одобренные для применения при тяжелой БА (адаптировано из [12, 14])
Биопрепарат Биологическая мишень Критерии включения Способ введения Показание Биомаркеры Применение, клинические результаты
Омализумаб IgE Общий ^Е сыворотки 30-1500 МЕ/мл, положительные кожные скарификационные пробы Подкожно Аллергическая БА Эозинофилы крови, Ее№, периостин сыворотки, аллергенспе- цифический ^Е Дозирование на основании уровня IgE и массы тела; от 75 до 1200 мг каждые 2/4 нед; профилактика сезонных обострений; ранняя БА
Меполизумаб ИЛ-5 Эозинофилы крови >150 клеток/мкл, эозинофилы мокроты >3% Подкожно Эозинофильная БА Эозинофилы крови, эозинофилы мокроты 100 мг каждые 4 нед; тяжелая БА; хороший профиль безопасности; хронический синусит; полипы носа; эффект снижения дозы ГКС (steroid-sparing effect)
Реслизумаб ИЛ-5 Эозинофилы крови >400 клеток/мкл, эозинофилы мокроты >3% Внутривенно Эозинофильная БА Эозинофилы крови 3 мг/кг массы тела каждые 4 нед; расчет дозы по массе тела; тяжелая БА; хронический синусит; полипы носа; нет формы для подкожного введения; индивидуальное дозирование
Бенрализумаб ИЛ-5Иа Эозинофилы крови >300 клеток/мкл; >1 обострения за последний год Подкожно Эозинофильная БА Эозинофилы крови 30 мг каждые 4 нед первые 3 дозы, затем каждые 8 нед; уникальный механизм действия; тяжелая БА
Дупилумаб ИЛ-4Ка/ИЛ-13Иа1 Эозинофилы крови >150 клеток/мкл; >1 обострения за последний год Подкожно Эозинофильная БА Эозинофилы крови, Ее№ Начальная доза 400 или 600 мг, далее по 200 или 300 мг каждые 2 нед; можно применять в домашних условиях; сопутствующий атопический дерматит; эффект снижения дозы ГКС (steroid-sparing effect); аспириновая БА
Обозначения: ЕеТО - фракция оксида азота в выдыхаемом воздухе, 1дЕ - иммуноглобулин Е.
личению числа госпитализаций, повышению смертности, значительным расходам на медицинское обслуживание (при БА они выше, чем при сахарном диабете 2-го типа и хронической обструктивной болезни легких) [9, 10]. Предполагается, что большая часть обострений и неудовлетворительный контроль над БА обусловлены отсутствием приверженности лечению и неправильной техникой ингаляции. Однако у многих пациентов имеются ежедневные симптомы и частые обострения, несмотря на высокую приверженность лечению, прием ИГКС в высокой дозе, ДДБА, АЛТР и тиотропия бромида [11]. Селективные биологические препараты нацелены на молекулярные и клеточные механизмы воспаления, лежащие в основе тяжелой эози-нофильной БА [12-14]. В настоящем обзоре рассмотрены клинически доступные новые биологические препараты и приведены принципы
выбора конкретной таргетной терапии для пациента с тяжелой БА.
Место биологических препаратов при лечении БА
Понимание патогенеза и эндотипов БА привело к появлению новых методов лечения, которые уже одобрены или находятся в разработке и нацелены на конкретные пути, важные при БА. Ниже рассмотрены биологические препараты, доступные для дополнительной поддерживающей терапии тяжелой неконтролируемой БА (таб лица).
На рис. 1 представлена схема активации воспалительных путей при БА. Воспалительный путь Т2-типа характеризуется активацией цито-кинов, продуцируемых ТЪ2-клетками и врожденными лимфоидными клетками 2-го типа (^С2). Эти цитокины включают ИЛ-5, ИЛ-4 и
Поллютанты
Антигены
t Бактерии
* Вирусы
шМНМИ.....
vN I vW
»«^йи^^гим:»»',/?.^ %Я11»^ММ|МЙ11|| I ......,M»/j»,«iirK..ihi/i.......
\ \
У \ V
' I i
jp \/r
Эпителиальные клетки дыхательных путей
ИЛ-25 ИЛ-33 ТСЛП
CRTH
ИФН-у ФНО-а
CXCR2
ИЛ-6 ИЛ-8 ИЛ-17
ИЛ-4 ИЛ-5
ИЛ-13
Гладкая мышца ^
ИЛ-13
Рис. 1. Активация воспалительных путей при БА. ИФН-у - интерферон-у, ТСЛП - тимусный стромаль-ный лимфопоэтин, ФНО-а - фактор некроза опухолей а, СКТН2 - хемоаттрактант рецептор-гомологичной молекулы ТИ2-хелперов, DC - дендритные клетки, ^Е - иммуноглобулин Е, ^С2 - врожденные лимфо-идные клетки 2-го типа. Здесь и на рис. 4: с-КН; - рецепторная тирозинкиназа, СХСИ2 - растворимый рецептор нейтрофилов ИЛ-8.
ИЛ-13, которые индуцируют воспаление вследствие активации эозинофилов, базофилов и тучных клеток. Это, в свою очередь, приводит к хроническим изменениям в гладких мышцах дыхательных путей и эпителиальных клетках, вызывая клинические симптомы, характерные для БА. Еще один воспалительный путь характеризуется активацией ТМ7- и ТМ-лимфоцитов, обычно связан с воздействием инфекционных агентов и ирритантов. Активированные лимфоциты стимулируют нейтрофильное воспаление с помощью ИЛ-6, ИЛ-17, ИЛ-8, интерферона-у (ИФН-у) и фактора некроза опухолей а (ФНО-а).
Анти-1§Е-препараты
Омализумаб. Мишенью омализумаба является циркулирующий иммуноглобулин Е (^Е). Омализумаб - первый биологический препарат,
одобренный FDA (U.S. Food and Drug Administration - Управление по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США) в 2003 г. для лечения тяжелой БА. Омализумаб представляет собой рекомбинантное гуманизированное МАТ к IgE, которое блокирует связывание IgE с его высокоаффинным рецептором (FceRI). Высокоаффинный рецептор IgE обнаружен на тучных клетках и базофилах, а блокирование связывания IgE тормозит аллергическую реакцию, вызванную гистамином, лейкотриенами, проста-гландинами и другими медиаторами.
В первом исследовании было продемонстрировано, что омализумаб способствует уменьшению частоты обострений БА у пациентов с аллергической формой заболевания на фоне стабильного приема ИГКС, за этим следует фаза снижения дозы ГКС [15, 16]. В последующем крупном
Меполизумаб
ИЛ-
тмаб
® ¡ИЛ-5
О о
Эозинофил
Базофил
Рис. 2. Механизм действия меполизумаба. Ре поверхностный рецептор эозинофилов ИЛ-5.
проспективном двойном слепом плацебоконтро-лируемом исследовании (EXTRA) было отмечено, что омализумаб также способствует уменьшению частоты обострений у пациентов с тяжелой формой БА. В исследование было включено 850 пациентов с тяжелой БА, 17% из которых принимали пероральные ГКС в стабильной дозе. В группе омализумаба на 48-й неделе лечения снизилась частота обострений на 25%, улучшились показатели опросника по качеству жизни, уменьшилась потребность в альбутероле [17]. После публикации этого исследования омализу-маб был одобрен для применения у пациентов с персистирующей среднетяжелой и тяжелой БА с положительной скарификационной кожной пробой хотя бы на один круглогодичный аллерген и уровнем IgE в сыворотке от 30 до 1500 МЕ/мл. При последующем анализе этого исследования было выявлено, что у пациентов с повышенными уровнями биомаркеров Т2-воспаления, включая эозинофилы крови, фракцию оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO) и периостин в сыворотке, имело место наибольшее снижение частоты обострений БА [14, 18].
Анти-ИЛ-5-/анти-ИЛ-5R-препараты
Интерлейкин-5 - важный цитокин Т2-воспа-ления, он секретируется ТИ2-лимфоцитами, тучными клетками, эозинофилами и ILC2 [19]. Ин-терлейкин-5 является потенциальным эозино-фильным цитокином и отвечает за клеточную дифференцировку и созревание эозинофилов в костном мозге, а также за выживание и активацию эозинофилов при аллергическом воспалении [20]. Блокирование активности ИЛ-5 с помощью МАТ произвело революцию в лечении тяжелой эозинофильной БА. Три одобренных FDA и зарегистрированных в России биологических препарата (меполизумаб, реслизумаб и бенрали-зумаб) нацелены против активности ИЛ-5.
Меполизумаб представляет собой гуманизированное МАТ, которое обладает высоким сродством к ИЛ-5 и селективно связывается с ним (рис. 2), тем самым предотвращая его взаимодействие с ИЛ-5Иа, экспрессируемым эозинофилами и, в меньшей степени, базофилами [21]. Впервые меполизумаб был изучен в нескольких исследованиях у пациентов с БА без повышения уровня эозинофилов [22-24]. Авторы не выявили влияния препарата на такие клинические показатели, как гиперчувствительность дыхательных путей, объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВх), пиковая скорость выдоха [23]. В дальнейшем меполизумаб демонстрировал улучшение клинических исходов у пациентов с эозинофильной БА. В клиническом исследовании DREAM, включавшем пациентов с БА и эозинофилией крови >300 клеток/мкл или эози-нофилией мокроты >3%, безопасность и эффективность трех разных доз внутривенно вводимого меполизумаба (75, 250 или 750 мг) оказались одинаковыми, во всех группах значимо уменьшилась частота обострений БА за последний год. Кроме того, во всех группах статистически достоверно снизилось число эозинофилов в крови и мокроте в сравнении с плацебо [25].
H.G. Ortega et al. в клиническом исследовании сравнивали внутривенное и подкожное введение препарата с учетом стоимости и времени, затрачиваемого на внутривенное введение препарата (каждые 4 нед), у 576 пациентов с эозинофильной БА (уровень эозинофилов периферической крови >300 клеток/мкл), получавших высокие дозы ИГКС с приемом или без приема пероральных ГКС. Пациенты были рандомизированы в 3 группы: ежемесячного введения меполизумаба по 75 мг внутривенно, по 100 мг подкожно или плацебо в течение 32 нед. В группах внутривенного и подкожного введения меполизумаба было выявлено снижение частоты обострений БА примерно на 50% в сравнении с плацебо, при этом существенных различий в побочных эффектах не наблюдалось. Эозинофилия крови снижалась в группах, получавших меполизумаб внутривенно и подкожно, уже на 4-й неделе после введения, причем максимальное ее снижение отмечалось через 12 нед [26]. После этого исследования в 2015 г. FDA и EMA (European Medicines Agency -Европейское агентство лекарственных средств) одобрили меполизумаб для подкожного введения каждые 4 нед в качестве поддерживающей терапии тяжело протекающей эозинофильной БА у взрослых и детей старше 12 лет.
Реслизумаб, как и меполизумаб, представляет собой гуманизированное МАТ, направленное против ИЛ-5, но его вводят внутривенно в дозе
3,0 мг/кг массы тела. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 106 пациентов с тяжелой неконтролируемой БА, получавших высокие дозы ИГКС в сочетании хотя бы с одним противоастматическим препаратом, с эозинофи-лией мокроты >3% были рандомизированы в 2 группы - инфузии реслизумаба или плацебо. В группе реслизумаба наблюдалось значимое уменьшение количества баллов по ACQ (Asthma Control Questionnaire - опросник по контролю БА) и снижение частоты обострений (8 против 19%) по сравнению с группой плацебо [27]. В дальнейшем были проведены более крупные рандомизированные контролируемые клинические исследования. В исследование M. Castro et al. были включены пациенты с неконтролируемой БА, получавшие средние и высокие дозы ИГКС и имевшие >1 обострения в год, а также эозинофилию мокроты >3%. В группе реслизумаба отмечалось значимое снижение частоты обострений (на 50-59%), улучшение значения ОФВ1 и показателей качества жизни. Как и в более ранних исследованиях, уровень эозинофилов крови значительно снизился в группе реслизума-ба через 4 нед лечения. Однако через 90 дней после последнего введения препарата содержание эозинофилов стало повышаться. Этот факт позволил предположить, что данную терапию следует проводить в течение длительного времени [28].
В исследовании M. Mukherjee et al. у пациентов, ранее получавших меполизумаб, при лечении реслизумабом число эозинофилов в мокроте значимо снизилось. Возможно, это было связано с увеличением дозы реслизумаба, рассчитанной на основании массы тела пациента [29]. В недавно проведенном проспективном многоцентровом открытом исследовании оценивали эффективность и безопасность внутривенно вводимого рес-лизумаба у пациентов с тяжелой эозинофильной БА, у которых ранее не было ответа на терапию омализумабом. На фоне лечения реслизумабом у больных значительно улучшились симптомы БА (средний показатель по АСТ (Asthma Control Test - тест по контролю БА) значимо увеличился - с 13 баллов в начале исследования до 21 балла через 24 нед лечения), достоверно уменьшилась частота обострений, а также значимо снизилось число пациентов, ежедневно получавших системные ГКС [30]. Результаты исследования продемонстрировали, что прием реслизумаба приводит к достоверному снижению частоты обострений БА и улучшению показателей легочной функции у пациентов с поздней БА в сравнении с БА с ранним началом. Также реслизумаб может быть эффективным у пациентов с полипо-зом носа и коморбидной БА. При анализе дан-
ных пациентов, получавших реслизумаб, было выявлено, что в группе больных тяжелой БА с сопутствующим хроническим риносинуситом и полипами носа частота обострений БА снизилась на 83%, а в группе больных БА с хроническим синуситом без полипов носа - на 70% [28]. Реслизумаб был одобрен FDA в 2G16 г. при тяжелой эозинофильной БА у пациентов в возрасте 1S лет и старше для внутривенного введения каждые 4 нед в дозе 3,0 мг/кг массы тела.
Бенрализумаб. Третий анти-ИЛ-5 биологический препарат, бенрализумаб, был одобрен в конце 2G17 г., в России его зарегистрировали 25 апреля 2G19 г. в качестве дополнительной поддерживающей терапии у пациентов с тяжелой эозинофильной БА. В отличие от меполизу-маба и реслизумаба бенрализумаб специфически связывается с ИЛ-5Ra, находящимся на поверхности эозинофилов и базофилов, тем самым предотвращая взаимодействие между ИЛ-5 и его рецептором [19]. Помимо этого бенрализумаб связывается с рецептором FcyRIIIa, экспрессируе-мым NK-клетками (NK - естественные киллеры), и индуцирует апоптоз эозинофилов, управляемый путем высвобождения проапоптотических белков, таких как гранзимы и перфорины (рис. 3).
В крупных рандомизированных исследованиях SIROCCO и CALIMA оценивалась частота обострений заболевания у пациентов с тяжелой эозинофильной БА, получавших высокие дозы ИГКО и ДДБА. Пациенты были разделены на группы с высоким (>300 клеток/мкл) и низким (<300 клеток/мкл) уровнем эозинофилов периферической крови. В обоих исследованиях было отмечено, что в группе с высоким содержанием эозинофилов значимо снизилась среднегодовая частота обострений БА. Также было продемонстрировано, что бенрализумаб достоверно снижал уровень эозинофилов и их биомаркеров (эози-нофильный катионный белок и эозинофильный нейротоксин) в крови. Кроме того, было установлено, что у пациентов с высоким содержанием эозинофилов, у которых использовались разные режимы дозирования бенрализумаба, уровень эозинофилов в крови снизился до 0 клеток/мкл к 4-й неделе лечения, тогда как в группе плацебо он оставался неизменным [31, 32].
По данным 56-недельного расширенного исследования BORA, в котором оценивали долгосрочную безопасность и эффективность бенрали-зумаба у пациентов, первоначально включенных в исследования SIROCCO и CALIMA, не было отмечено развития новых нежелательных явлений, в том числе оппортунистических инфекций, что подтверждает безопасность препарата [33].
Рис. 3. Механизмы действия бенрализумаба.
При ретроспективном анализе было установлено, что бенрализумаб обеспечивал устойчивое улучшение легочной функции даже у пациентов с ожирением и фиксированной бронхиальной обструкцией [34].
Еще в одном исследовании подчеркивалась более выраженная деплеция эозинофилов в тканях под действием бенрализумаба по сравнению с меполизумабом и реслизумабом [35]. В недавно опубликован ных описаниях клинических случаев была продемонстрирована эффективность бен-рализумаба у пациентов, ранее получавших ома-лизумаб и меполизумаб [36, 37]. Это объясняется уникальным механизмом действия бенрализу-маба по сравнению с меполизумабом и реслизу-мабом.
Бенрализумаб был одобрен FDA для пациентов в возрасте 12 лет и старше (в России с 18 лет) с неконтролируемой тяжелой БА с эозинофиль-ным фенотипом. Потенциальное преимущество лечения бенрализумабом в клинической практике представляет кратность его введения. Это первый биологический препарат, одобренный для подкожного введения каждые 8 нед (после введения каждые 4 нед для первых 3 доз) [38].
Анти-ИЛ-4Ra-препараты
Интерлейкины-4 и -13 также являются ключевыми компонентами ТИ2-пути и патогенеза БА: ИЛ-4 важен для дифференцировки CD4+-лимфоцитов и продукции IgE; ИЛ-13 отвечает за гиперреактивность дыхательных путей, продукцию слизи и субэпителиальный фиброз [39]. Эти два ИЛ имеют общий рецепторный комплекс (ИЛ-4Ra/ИЛ-13Ra1). Несколько препаратов, нацеленных против ИЛ-4 или ИЛ-13, еще изучаются.
Дупилумаб представляет собой полностью человеческое МАТ к ИЛ-4Ra, которое ингибирует передачу сигналов ИЛ-4 и ИЛ-13 и нацелено про-
тив рецепторов 1-го типа (ИЛ-4Иа/ус) и 2-го типа (ИЛ-4Ка/ИЛ-13Иа1) [40]. Дупилумаб одобрен FDA и EMA в 2018 г. для применения в качестве препарата дополнительной поддерживающей терапии у пациентов в возрасте 12 лет и старше с тяжелой БА, сопровождающейся воспалительной реакцией 2-го типа. Результаты завершившихся клинических исследований оказались многообещающими. В рандомизированное пла-цебоконтролируемое сравнительное исследование S. Wenzel et al. было включено 769 пациентов с тяжелой БА с неконтролируемыми симптомами на фоне базисной терапии средними и высокими дозами ИГКС и ДДБА [41]. При сопоставлении 4 различных схем дозирования и кратности введения (200 мг каждые 4 нед, 300 мг каждые 4 нед, 200 мг каждые 2 нед и 300 мг каждые 2 нед) было установлено, что в группах дупи-лумаба имело место улучшение функции легких и уменьшение тяжелых обострений в сравнении с группой плацебо. Причем это не было связано с исходным уровнем эозинофилов в периферической крови. Однако в подгруппах с эозинофили-ей >300 клеток/мкл наблюдалось значимое увеличение ОФВх и снижение частоты тяжелых обострений за год. В этом исследовании в качестве клинического биомаркера рассматривался также FeNO. В группах дупилумаба концентрация FeNO значительно уменьшилась в сравнении с группой плацебо.
Эффективность дупилумаба изучалась при неконтролируемой БА среднетяжелого и тяжелого течения (исследование QUEST). В это исследование вошло 1902 пациента с неконтролируемой персистирующей БА, основными конечными точками эффективности были годовой показатель тяжелых обострений и изменение ОФВх от исходного уровня. В обеих группах пациентов, получавших дупилумаб в дозе 200 или 300 мг каждые 2 нед, наблюдалось достоверное умень-
Рис. 4. Алгоритм правильного выбора биологического препарата в зависимости от эндотипа тяжелой БА.
шение частоты тяжелых обострений БА на 52-й неделе, значимое улучшение ОФВ1 на 12-й неделе лечения в сравнении с плацебо. Наилучшие результаты отмечались у пациентов с более высоким содержанием эозинофилов в периферической крови (>150 клеток/мкл) или FeNO >25 ppb [42]. Еще в одном исследовании эффективность дупилумаба оценивалась у пациентов с тяжелой БА, получающих пероральные ГКС. На фоне приема дупилумаба удалось уменьшить дозу ГКС и снизить частоту обострений БА [43].
Как определить пациента с тяжелой БА, которому показана биологическая терапия?
При оценке клинической картины особое внимание следует обратить на такие симптомы болезни, как одышка, кашель, свистящие хрипы, ощущение заложенности в груди и ночные симптомы. Должны быть исключены заболевания, которые могут имитировать БА: хроническая об-структивная болезнь легких, облитерирующий бронхиолит, бронхоэктазия, трахеобронхомаля-ция, дисфункция голосовых связок и гиперчувствительный пневмонит [44]. В постановке диагноза БА помогают такие клинические исследования, как полное исследование функции легких с проведением теста на обратимость обструкции дыхательных путей или бронхопровокационный
тест с метахолином, позволяющие выявить гиперреактивность дыхательных путей. После подтверждения диагноза БА необходимо исключить такие сопутствующие заболевания, как гастро-эзофагеальная рефлюксная болезнь, аспирация, риносинусит, обструктивное апноэ во время сна, сопутствующая сердечно-сосудистая патология, дисфункция голосовых связок и инфекции. После этого у пациентов с частыми обострениями или персистирующими неконтролируемыми симптомами, несмотря на высокую приверженность лечению, правильную технику ингаляции, использование высоких доз ИГКС, комбинированной ингаляционной терапии или перораль-ных ГКС, должна быть диагностирована тяжелая форма БА и впоследствии рассмотрена биологическая терапия.
Как выбрать биологический препарат?
С внедрением в клиническую практику нескольких биологических препаратов за короткий период выбор того или иного препарата может оказаться довольно сложным для клинициста. Для правильного подбора препарата необходимо предпринять несколько шагов.
После постановки диагноза тяжелой БА необходимо определить ее эндотип, что поможет выбрать правильный препарат целевой терапии (см. таблицу, рис. 4). №2-эндотип характеризу-
ется высоким содержанием эозинофилов в крови и/или мокроте, повышением уровней FeNO и общего ^Е, положительными результатами кожных аллергопроб. У одних пациентов присутствуют как эозинофилия, так и маркеры аллергического воспаления, а также ИЛ-13-опосре-дованное повышение уровня FeNO. У других пациентов отмечается эозинофилия крови и/или мокроты без значимого аллергического или FeNO-компонента. У третьей группы пациентов имеет место аллергическая БА без существенной эозинофилии.
У пациентов с аллергией, с >1 положительной кожной аллергопробой или повышением уровня специфических ^Е к круглогодичным аллергенам, без эозинофилии крови и мокроты в качестве препарата выбора биологической терапии следует рассматривать омализумаб.
У пациентов с повышением числа эозинофи-лов в крови и мокроте, без аллергических реакций анти-ИЛ-5-терапия должна рассматриваться в качестве терапии первой линии. К этой группе относятся 3 доступных в клинической практике препарата: меполизумаб, реслизумаб и бенрализумаб. Данные метаанализа свидетельствуют о том, что эффективность всех трех препаратов сопоставима с точки зрения клинических результатов [38]. Однако неоднородность критериев отбора, отсутствие сравнительных исследований препаратов и специфичных биомаркеров, предсказывающих ответ на лечение, затрудняют выбор терапии. В этой ситуации необходимо учитывать следующие специфичные для пациента факторы.
• При принятии решения может учитываться масса тела пациента. Реслизумаб предпочтительнее для пациентов с повышенной массой тела, так как расчет дозы препарата основан на массе тела пациента.
• Механизм действия также может помочь в принятии решения. В отличие от меполизумаба и реслизумаба действие бенрализумаба направлено против рецептора ИЛ-5. При неэффективности терапии меполизумабом или реслизума-бом пациенту следует назначить бенрализумаб или дупилумаб.
• Большое значение в выборе биологического препарата имеют способ применения и кратность введения. Меполизумаб и бенрализумаб вводятся подкожно: меполизумаб - каждые 4 нед, бенрализумаб - первые 3 дозы каждые 4 нед, затем каждые 8 нед. Реслизумаб применяется внутривенно каждые 4 нед.
• Дупилумаб демонстрирует высокую клиническую эффективность, значительно уменьшает частоту обострений и улучшает функцию
легких. Он одобрен для применения в домашних условиях, вводится каждые 2 нед, имеет существенные преимущества у пациентов с воспалением 2-го типа, характеризующимся эозинофилией крови и/или мокроты и высоким уровнем FeNO.
• Следует учитывать сопутствующие заболевания и рассматривать эффективность терапии у пациентов с теми или иными коморбидными состояниями. Например, анти-ИЛ-4/13-пре-парат может быть эффективным у пациентов с атопическим дерматитом, а большинство анти-ИЛ-5-препаратов эффективны у пациентов с хроническим риносинуситом с полипами носа или без них.
• Как при аллергических, так и при эозино-фильных заболеваниях таргетная терапия, направленная против IgE и ИЛ-5, может быть эффективной, однако нет клинических исследований, посвященных комбинированной биологической терапии. В этой ситуации может оказаться достаточной либо анти-ИЛ-5-те-рапия, либо анти-^Е-терапия. Если начальная терапия одним препаратом неэффективна, может быть полезен переход на другой таргетный препарат.
Заключение
За последнее десятилетие проведено много исследований и возрос клинический интерес к применению биологических препаратов при тяжелой БА. Большое количество таргетных препаратов доступны для лечения тяжелой БА или находятся в стадии разработки. Биологические препараты при БА способны улучшать функцию легких и повышать качество жизни, уменьшать частоту обострений, позволяют снизить дозу или даже полностью отменить прием системных ГКС. Персонализированный подход зависит от правильно установленного диагноза тяжелой БА, понимания эндотипа БА и учета специфических для пациента факторов. Необходимо разработать новые целевые методы лечения и показания к применению, оценить безопасность и эффективность доступных в настоящее время методов лечения. Крайне необходимо внедрение в практику новых диагностических и прогностических биомаркеров.
Список литературы
1. Yancey SW, Keene ON, Albers FC, Ortega H, Bates S, Bleecker ER, Pavord I. Biomarkers for severe eosinophilic asthma. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2017 Dec;140(6):1509-18.
2. Skolnik NS, Carnahan SP. Primary care of asthma: new options for severe eosinophilic asthma. Current Medical Research and Opinion 2019 Jul;35(7):1309-18.
3. Koski RR, Grzegorczyk KM. Comparison of monoclonal antibodies for treatment of uncontrolled eosinophilic asthma. Journal of Pharmacy Practice 2019 May;897190019840597. doi: 10.1177/0897190019840597. [Epub ahead of print].
4. Walsh GM. Recent developments in the use of biologics targeting IL-5, IL-4, or IL-13 in severe refractory asthma. Expert Review of Respiratory Medicine 2018 Nov;12(11):957-63.
5. Brussino L, Heffler E, Bucca C, Nicola S, Rolla G. Eosinophils target therapy for severe asthma: critical points. Biomed Research International 2018 Oct;2018:7582057.
6. Corren J. New targeted therapies for uncontrolled asthma. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: in Practice 2019 May-Jun;7(5):1394-403.
7. To T, Stanojevic S, Moores G, Gershon AS, Bateman ED, Cruz AA, Boulet LP. Global asthma prevalence in adults: findings from the cross-sectional world health survey. BMC Public Health 2012 Mar;12:204.
8. Alves MF, da Fonseca DV, de Melo SAL, Scotti MT, Scotti L, Dos Santos SG, de Fatima Formiga Melo Diniz M. New therapeutic targets and drugs for the treatment of asthma. Mini-Reviews in Medicinal Chemistry 2018;18(8):684-96.
9. Chung KF. Diagnosis and management of severe asthma. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine 2018 Feb;39(1):91-9.
10. Israel E, Reddel HK. Severe and difficult-to-treat asthma in adults. The New England Journal of Medicine 2017 Sep;377(10):965-76.
11. Sulaiman I, Greene G, MacHale E, Seheult J, Mokoka M, D'Arcy S, Taylor T, Murphy DM, Hunt E, Lane SJ, Diette GB, FitzGerald JM, Boland F, Sartini Bhreathnach A, Cushen B, Reilly RB, Doyle F, Costello RW. A randomized clinical trial of feedback on inhaler adherence and technique in patients with severe uncontrolled asthma. European Respiratory Journal 2018 Jan;51(1). pii: 1701126. doi: 10.1183/13993003.011262017. Print 2018 Jan.
12. Caminati M, Bagnasco D, Vaia R, Senna G. New horizons for the treatment of severe, eosinophilic asthma: benralizumab, a novel precision biologic. Biologics: Targets and Therapy 2019 May;13:89-95.
13. Manka LA, Wechsler ME. Selecting the right biologic for your patients with severe asthma. Annals of Allergy, Asthma & Immunology 2018 Oct;121(4):406-13.
14. Menzella F, Bertolini F, Biava M, Galeone C, Scelfo C, Cami-nati M. Severe refractory asthma: current treatment options and ongoing research. Drugs in Context 2018 Dec;7:212561.
15. Busse W, Corren J, Lanier BQ, McAlary M, Fowler-Taylor A, Cioppa GD, van As A, Gupta N. Omalizumab, anti-IgE recombinant humanized monoclonal antibody, for the treatment of severe allergic asthma. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2001 Aug;108(2):184-90.
16. Soler M, Matz J, Townley R, Buhl R, O'Brien J, Fox H, Thirlwell J, Gupta N, Della Cioppa G. The anti-IgE antibody omalizumab reduces exacerbations and steroid requirement in allergic asthmatics. European Respiratory Journal 2001 Aug;18(2):254-61.
17. Hanania NA, Alpan O, Hamilos DL, Condemi JJ, Reyes-Rivera I, Zhu J, Rosen KE, Eisner MD, Wong DA, Busse W. Omal-izumab in severe allergic asthma inadequately controlled with standard therapy: a randomized trial. Annals of Internal Medicine 2011 May;154(9):573-82.
18. Hanania NA, Wenzel S, Rosen K, Hsieh HJ, Mosesova S, Choy DF, Lal P, Arron JR, Harris JM, Busse W. Exploring the effects of omalizumab in allergic asthma: an analysis of bio-markers in the EXTRA study. American Journal of Respiratory Critical Care Medicine 2013 Apr;187(8):804-11.
19. Pelaia C, Calabrese C, Vatrella A, Busceti MT, Garofalo E, Lombardo N, Terracciano R, Pelaia G. Benralizumab: from the basic mechanism of action to the potential use in the biological therapy of severe eosinophilic asthma. BioMed Research International 2018 May;2018:4839230.
20. Fajt ML, Wenzel SE. Asthma phenotypes and the use of biologic medications in asthma and allergic disease: the next steps toward personalized care. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2015 Feb;135(2):299-310.
21. Pelaia C, Vatrella A, Busceti MT, Gallelli L, Terracciano R, Savino R, Pelaia G. Severe eosinophilic asthma: from the pathogenic role of interleukin-5 to the therapeutic action of mepolizumab. Drug Design, Development and Therapy 2017 Oct;11:3137-44.
22. Flood-Page P, Swenson C, Faiferman I, Matthews J, Williams M, Brannick L, Robinson D, Wenzel S, Busse W, Hansel TT, Barnes NC; International Mepolizumab Study Group. A study to evaluate safety and efficacy of mepoli-zumab in patients with moderate persistent asthma. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2007 Dec;176(11):1062-71.
23. Flood-Page PT, Menzies-Gow AN, Kay AB, Robinson DS. Eosinophil's role remains uncertain as anti-interleukin-5 only partially depletes numbers in asthmatic airway. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2003 Jan;167(2):199-204.
24. Leckie MJ, ten Brinke A, Khan J, Diamant Z, O'Connor BJ, Walls CM, Mathur AK, Cowley HC, Chung KF, Djukanovic R, Hansel TT, Holgate ST, Sterk PJ, Barnes PJ. Effects of an interleukin-5 blocking monoclonal antibody on eosinophils, airway hyper-responsiveness, and the late asthmatic response. The Lancet 2000 Dec;356(9248):2144-8.
25. Pavord ID, Korn S, Howarth P, Bleecker ER, Buhl R, Keene ON, Ortega H, Chanez P. Mepolizumab for severe eosi-nophilic asthma (DREAM): a multicentre, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet 2012 Aug;380(9842):651-9.
26. Ortega HG, Liu MC, Pavord ID, Brusselle GG, FitzGerald JM, Chetta A, Humbert M, Katz LE, Keene ON, Yancey SW, Chanez P; MENSA Investigators. Mepolizumab treatment in patients with severe eosinophilic asthma. The New England Journal of Medicine 2014 Sep;371(13):1198-207.
27. Castro M, Mathur S, Hargreave F, Boulet LP, Xie F, Young J, Wilkins HJ, Henkel T, Nair P; Res-5-0010 Study Group. Reslizumab for poorly controlled, eosinophilic asthma: a randomized, placebo-controlled study. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2011 Nov;184(10):1125-32.
28. Castro M, Zangrilli J, Wechsler ME, Bateman ED, Brus-selle GG, Bardin P, Murphy K, Maspero JF, O'Brien C, Korn S. Reslizumab for inadequately controlled asthma with elevated blood eosinophil counts: results from two multicentre, parallel, double-blind, randomized, placebo-controlled, phase 3 trials. The Lancet. Respiratory Medicine 2015 May;3(5):355-66.
29. Mukherjee M, Aleman Paramo F, Kjarsgaard M, Salter B, Nair G, LaVigne N, Radford K, Sehmi R, Nair P. Weight-adjusted intravenous reslizumab in severe asthma with inadequate response to fixed-dose subcutaneous mepolizumab. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2018 Jan;197(1):38-46.
30. Pérez de Llano LA, Cosío BG, Domingo C, Urrutia I, Bobolea I, Valero A, Entrenas Costa LM, Quirce S, Barranco P, Marina Malanda N, Andrés LP, Alvarez-Gutiérrez FJ. Efficacy and safety of reslizumab in patients with severe asthma with inadequate response to omalizumab: a multicenter, open-label pilot study. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: in Practice 2019 Sep-Oct;7(7):2277-83.e2.
31. Bleecker ER, FitzGerald JM, Chanez P, Papi A, Weinstein SF, Barker P, Sproule S, Gilmartin G, Aurivillius M, Werkström V, Goldman M; SIROCCO study investigators. Efficacy and safety of benralizumab for patients with severe asthma uncontrolled with high-dosage inhaled corticosteroids and long-acting beta2-agonists (SIROCCO): a randomized, mul-ticentre, placebo-controlled phase 3 trial. The Lancet 2016 Oct;388(10056):2115-27.
32. FitzGerald JM, Bleecker ER, Nair P, Korn S, Ohta K, Lommatzsch M, Ferguson GT, Busse WW, Barker P, Sproule S,
Gilmartin G, Werkström V, Aurivillius M, Goldman M; CALIMA study investigators. Benralizumab, an anti-interleu-kin-5 receptor alpha monoclonal antibody, as add-on treatment for patients with severe, uncontrolled, eosinophilic asthma (CALIMA): a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. The Lancet 2016 0ct;388(10056):2128-41.
33. Busse WW, Bleecker ER, FitzGerald JM, Ferguson GT, Barker P, Sproule S, Olsson RF, Martin UJ; BORA study investigators. Long-term safety and efficacy of benralizumab in patients with severe, uncontrolled asthma: 1-year results from the BORA phase 3 extension trial. The Lancet. Respiratory Medicine 2019 Jan;7(1):46-59.
34. Chipps BE, Hirsch I, Trudo F, Alacqua M, Zangrilli JG. Demographics, clinical characteristics, and response to benralizum-ab treatment for patients with severe, eosinophilic asthma and fixed airflow obstruction. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2018;197:A2489.
35. Nair P, Wenzel S, Rabe KF, Bourdin A, Lugogo NL, Kuna P, Barker P, Sproule S, Ponnarambil S, Goldman M; ZONDA Trial Investigators. Oral glucocorticoid - sparing effect of benralizumab in severe asthma. The New England Journal of Medicine 2017 Jun;376(25):2448-58.
36. Kurosawa M, Sutoh E. Severe uncontrolled eosinophilic asthma, which responded to benralizumab after failure to respond to mepolizumab. Annals of Allergy, Asthma & Immunology 2019 Apr;122(4):431-3.
37. Minami D, Kayatani H, Sato K, Fujiwara K, Shibayama T. Effectiveness of benralizumab for allergic and eosinophilic predominant asthma following negative initial results with omali-zumab. Respirology Case Reports 2018 Nov;7(1):e00388.
38. Busse W, Chupp G, Nagase H, Albers FC, Doyle S, Shen Q, Bratton DJ, Gunsoy NB. Anti-IL-5 treatments in patients with severe asthma by blood eosinophil thresholds: indirect treatment comparison. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2019 Jan;143(1):190-200.e20.
39. Parulekar AD, Diamant Z, Hanania NA. Role of biologics targeting type 2 airway inflammation in asthma: what have we
learned so far? Current Opinion in Pulmonary Medicine 2017 Jan;23(1):3-11.
40. Sastre J, Davila I. Dupilumab: a new paradigm for the treatment of allergic diseases. Journal of Investigational Allergology and Clinical Immunology 2018 Jun;28(3):139-50.
41. Wenzel S, Castro M, Corren J, Maspero J, Wang L, Zhang B, Pirozzi G, Sutherland ER, Evans RR, Joish VN, Eckert L, Graham NM, Stahl N, Yancopoulos GD, Louis-Tisserand M, Teper A. Dupilumab efficacy and safety in adults with uncontrolled persistent asthma despite use of medium-to-highdose inhaled corticosteroids plus a long-acting ß2 agonist: a randomized double-blind placebo-controlled pivotal phase 2b dose-ranging trial. The Lancet 2016 Jul;388(10039):31-44.
42. Castro M, Corren J, Pavord ID, Maspero J, Wenzel S, Rabe KF, Busse WW, Ford L, Sher L, FitzGerald JM, Katela-ris C, Tohda Y, Zhang B, Staudinger H, Pirozzi G, Amin N, Ruddy M, Akinlade B, Khan A, Chao J, Martincova R, Graham NMH, Hamilton JD, Swanson BN, Stahl N, Yancopou-los GD, Teper A. Dupilumab efficacy and safety in moderate-to-severe uncontrolled asthma. The New England Journal of Medicine 2018 Jun;378(26):2486-96.
43. Rabe KF, Nair P, Brusselle G, Maspero JF, Castro M, Sher L, Zhu H, Hamilton JD, Swanson BN, Khan A, Chao J, Staudinger H, Pirozzi G, Antoni C, Amin N, Ruddy M, Akinlade B, Graham NMH, Stahl N, Yancopoulos GD, Teper A. Efficacy and safety of dupilumab in glucocorticoid-dependent severe asthma. The New England Journal of Medicine 2018 Jun;378(26):2475-85.
44. Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL, Bush A, Castro M, Sterk PJ, Adcock IM, Bateman ED, Bel EH, Bleecker ER, Boulet LP, Brightling C, Chanez P, Dahlen SE, Djukanovic R, Frey U, Gaga M, Gibson P, Hamid Q, Jajour NN, Mauad T, Sorkness RL, Teague WG. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. European Respiratory Journal 2014 Feb;43(2):343-73.
Targeted Therapy for Severe Eosinophilic Asthma: Choosing the Right Biologic Drug
E.Kh. Anaev, N.P. Knyazheskaya, and A.S. Belevskiy
Severe or refractory asthma is observed in approximately 5-10% of adult patients. It is associated with increase in morbidity and mortality, decrease in quality of life, and rise of healthcare costs. In recent years, several selective biologic drugs containing monoclonal antibodies have been approved for the treatment of uncontrolled severe eosinophilic asthma. These drugs inhibit immunoglobulin E and T2 cytokines, including interleukin-5 (IL-5), IL-4, and IL-13. Type 2 inflammation in patients with asthma is characterized by eosinophilia of blood and sputum, an increase in nitric oxide in exhaled air, periostin and other biomarkers. Randomized, double-blind, placebo-controlled trials evaluating the efficacy and safety of monoclonal antibodies (omalizumab, mepolizumab, reslizumab, benralizumab, and dupilumab) for the treatment of uncontrolled severe eosinophilic asthma demonstrated symptom control, clinically significant reduction of the incidence of acute exacerbations, improvement of pulmonary function and quality of life, normalization of biomarker levels, especially eosinophils. Personalized choice of biological drug for patients with severe asthma should be based on disease endotype, clinical biomarkers, and patient-oriented factors. Key words: asthma, eosinophils, interleukin-5, monoclonal antibody, targeted therapy, omalizumab, reslizumab, mepolizumab, benralizumab, dupilumab.
