CC BY
46
Тема номера
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
Основы биологической терапии
О Л' о
тяжелой бронхиальной астмы для практических врачей
Э.Х. Анаев1, Н.П. Княжеская2
Кафедра пульмонологии ФДПО ФГАОУ ВО "РНИМУ им. Н.И. Пирогова" МЗ РФ
1 Д.м.н., профессор 2 К.м.н., доцент, зав. учебной частью
Бронхиальная астма (БА) — хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, характеризующееся инфильтрацией/активацией тучных клеток и гранулоцитов в дыхательных путях, индуцируемое специфическими цитокинами и хемокинами. Хроническое воспаление вызывает ремоделирование тканей дыхательных путей и развитие гиперреактивности бронхов, что приводит к клиническим проявлениям заболевания: рецидивирующим эпизодам свистящих хрипов, одышки, ощущения стеснения в груди и кашля [1, 2].
При тяжелой БА контроль заболевания часто не достигается, что приводит к увеличению частоты обострений и снижению качества жизни пациентов. Бронхиальная астма определяется как тяжелая при необходимости лечения высо-
Тяжелая эозинофильная БА
кими дозами ингаляционных глю-кокортикостероидов (ГКС) и дли-тельнодействующих Р2-агонистов (ДДБА), антагонистами лейкотрие-новых рецепторов (АЛТР), тиотро-пия бромидом и/или системными ГКС для достижения контроля над симптомами болезни. Тяжелая БА представляет собой гетерогенное состояние, включающее различные фенотипы, в частности эози-нофильную БА, для которой характерны легкая/умеренная эози-нофилия периферической крови и эозинофилия мокроты, наличие хронического риносинусита, часто с полипами носа [3—5].
Одной из характеристик эози-нофильной БА является гиперпродукция интерлейкина-5 (ИЛ-5), который играет ключевую роль в дифференцировке, выживаемости, миграции и активации эозинофи-
Анти-^Е
Анти-ИЛ-5
Анти-ИЛ-4/ИЛ-13
Омализумаб
Меполизумаб
Реслизумаб
Бенрализумаб
Дупилумаб
Биологические мишени и препараты МАТ для лечения тяжелой эозинофиль-ной БА.
лов. В связи с этим ИЛ-5 является привлекательной терапевтической мишенью при эозинофильной БА. Биологические препараты на основе моноклональных антител (МАТ) обеспечивают новые возможности лечения для большинства пациентов с тяжелой БА. В последние годы были разработаны два МАТ, направленные против ИЛ-5 (меполизумаб и реслизумаб), одно МАТ, направленное против а-субъединицы рецептора ИЛ-5 (ИЛ-5Rа) (бенрализумаб), одно МАТ, направленное против ИЛ-4Ra (дупилумаб), и одно МАТ, направленное против иммуноглобулина класса Е (^Е) (омализумаб) (рисунок). Было отмечено, что все эти биологические препараты снижают частоту обострений у больных тяжелой формой БА с повышением эози-нофилов в периферической крови [6-11].
Понимание патогенеза и эндо-типов БА сделало возможным появление новых одобренных методов лечения, которые нацелены на конкретные пути, важные при БА. Биологические препараты, доступные для дополнительной поддерживающей терапии тяжелой эозинофиль-ной БА, приведены в таблице.
Препараты МАТ для лечения тяжелой эозинофильной БА (адаптировано из [2, 4])
Мишень Биопрепарат Механизм действия Показание Дозирование
ИЛ-5 Меполизумаб Связывается с ИЛ-5 Дополнительная поддерживающая терапия у пациентов с тяжелой эозинофильной БА в возрасте >6 лет 100 мг подкожно каждые 4 нед
ИЛ-5 Реслизумаб Связывается с ИЛ-5 Дополнительная поддерживающая терапия у пациентов с тяжелой эозинофильной БА в возрасте >18 лет Внутривенная инфузия 3 мг/кг массы тела в течение 20—50 мин каждые 4 нед
ИЛ-5 Бенрализумаб Связывается с ИЛ-5Яа Дополнительная поддерживающая терапия у пациентов с тяжелой эозинофильной БА в возрасте >12 лет 30 мг подкожно каждые 4 нед первые 3 дозы, затем каждые 8 нед
IgE Омализумаб Связывается с ^Е; уменьшает экспрессию РсеШ Среднетяжелая и тяжелая персистирующая неконтролируемая БА у пациентов в возрасте >6 лет с положительной кожной аллергопробой 75—600 мг подкожно каждые 2 или 4 нед, доза определяется на основании уровня сыворотки перед началом лечения и массы тела
ИЛ-4/ИЛ-13 Дупилумаб Связывается с ИЛ-4Яа; блокирует передачу сигналов ИЛ-4 и ИЛ-13 Дополнительная поддерживающая терапия у пациентов с тяжелой эозинофильной БА в возрасте >12 лет 300 мг подкожно каждые 2 нед. Может вводиться в домашних условиях
Обозначения: FceRI — высокоаффинный рецептор IgE.
Омализумаб представляет собой рекомбинантное гуманизированное МАТ к IgE, которое блокирует связывание IgE с его высокоаффинным рецептором FceRI на тучных клетках и базофилах. Блокирование связывания IgE тормозит аллергическую реакцию, вызванную гистамином, лейко-триенами и другими медиаторами. Было выявлено, что омализумаб уменьшает частоту обострений у пациентов с аллергической БА на фоне стабильного приема ингаляционных ГКС, за которым следует фаза снижения дозы ГКС [12, 13]. В крупном проспективном двойном слепом плацебоконтро-лируемом исследовании EXTRA было продемонстрировано, что омализумаб также снижал частоту обострений на 25% у пациентов с тяжелой формой БА [14]. После публикации этого исследования омализумаб был одобрен для применения у больных персистирую-щей среднетяжелой и тяжелой
БА с положительными скарифи-кационными кожными пробами (можно одной) с бытовыми и эпидермальными аллергенами и уровнем ^Е в сыворотке от 30 до 1500 МЕ/мл. При последующем анализе этого исследования было установлено, что у пациентов с повышенными уровнями биомаркеров Т2-воспаления, включая эози-нофилию крови, фракцию выдыхаемого оксида азота (FeNO) и периостин сыворотки, отмечалось наиболее значимое снижение частоты обострений БА [4, 8, 15].
Меполизумаб представляет собой гуманизированное МАТ, которое обладает высоким сродством к ИЛ-5 и селективно связывается с ним, тем самым предотвращая его взаимодействие с ИЛ-5Ra, экс-прессируемым эозинофилами и, в меньшей степени, базофилами [16]. Впервые меполизумаб изучался в нескольких исследованиях при использовании у пациентов с БА без эозинофилии крови [17, 18]. В кли-
ническом исследовании DREAM, включавшем пациентов с БА и эозинофилией крови или мокроты, безопасность и эффективность трех разных доз внутривенно вводимого меполизумаба оказалась одинаковой, во всех группах значимо уменьшилась частота обострений БА за последний год, а также статистически достоверно снизилось содержание эозинофилов в крови и мокроте [19]. В последующем H.G. Ortega et al. сравнили внутривенное и подкожное введение препарата у пациентов с эозинофильной БА (эози-нофилия крови >300 клеток/мкл), получавших высокие дозы ингаляционных ГКС с пероральным приемом ГКС или без него. Оба способа введения продемонстрировали сопоставимую эффективность [20]. После этого FDA (U.S. Food and Drug Administration — Управление по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США) одобрило меполизумаб для подкожного введения в качестве под-
Тема номера
Ш-т^М
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
держивающеи терапии при тяжелой эозинофильной БА.
Реслизумаб, как и меполизумаб, представляет собой гуманизированное МАТ, направленное против ИЛ-5. В двойном слепом плаце-боконтролируемом исследовании, включавшем больных тяжелой неконтролируемой БА с эозинофи-лией мокроты >3%, которые получали высокие дозы ингаляционных ГКС в сочетании хотя бы с одним противоастматическим препаратом, было продемонстрировано значимое уменьшение количества баллов по ACQ (Asthma Control Questionnaire — опросник по контролю БА) и снижение частоты обострений в группе реслизумаба [21]. В проспективном многоцентровом открытом исследовании оценивались эффективность и безопасность внутривенного рес-лизумаба у больных тяжелой эози-нофильной БА, у которых ранее не было ответа на терапию омали-зумабом. На фоне лечения ресли-зумабом значительно улучшились симптомы БА, достоверно уменьшилась частота обострений, значимо снизился процент пациентов, получавших системные ГКС [22]. Также реслизумаб продемонстрировал эффективность у пациентов с полипами носа. При анализе данных групп, получавших реслизу-маб, в группе пациентов с тяжелой БА, сопутствующим хроническим риносинуситом и полипами носа было отмечено значимое снижение частоты обострений БА в сравнении с группой пациентов с тяжелой БА и хроническим риносинуситом без полипов носа [23].
Бенрализумаб в отличие от ме-полизумаба и реслизумаба специ-
фически связывается с KH-5Ra, находящимся на поверхности эози-нофилов и базофилов, тем самым предотвращая взаимодействие между ИЛ-5 и его рецептором [10, 24]. В двух крупных исследованиях оценивали частоту обострений заболевания у пациентов с плохо контролируемой БА, получавших высокие дозы ингаляционных ГКС и ДДБА [25, 26]. Пациенты были разделены на группы с высоким и низким уровнем эозинофилов в периферической крови. В обоих исследованиях в группах с высоким содержанием эозинофилов значимо снизилась частота обострений БА за год. Кроме того, у пациентов с высоким содержанием эозинофилов, получавших бенрализумаб, уровень эози-нофилов в крови значимо снизился к 4-й неделе лечения. Поскольку бенрализумаб обладает уникальным механизмом действия по сравнению с меполизумабом и реслизумабом, он может использоваться у пациентов, у которых отсутствовал ответ на другие МАТ [10, 26].
Дупилумаб представляет собой полностью человеческое МАТ к M.H-4Ra, которое ингибирует передачу сигналов ИЛ-4 и ИЛ-13 и нацелено против рецепторов 1-го типа (KH-4Ra/yc) и 2-го типа (Ka-4Ra/Ka-13Ra1)C [27]. В рандомизированном плацебоконтро-лируемом сравнительном исследовании S. Wenzel et al., которое включало пациентов с тяжелой неконтролируемой БА, получавших базисную терапию средними и высокими дозами ингаляционных ГКС и ДДБА, при сравнении 4 различных схем дозирования и кратности введения было обнаружено, что в группах дупилумаба имело
место улучшение функции легких и уменьшение частоты тяжелых обострений в сравнении с группой плацебо [28]. В группах с эозино-филией >300 клеток/мкл наблюдалось значимое увеличение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) и снижение частоты тяжелых обострений за год. В исследовании QUEST у пациентов, получавших дупилумаб, отмечалось достоверное уменьшение частоты тяжелых обострений БА, значимое улучшение ОФВ1 в сравнении с группой плацебо. Наилучшие результаты были достигнуты у пациентов с содержанием эозинофилов в крови >150 клеток/мкл или FeNO >25 ppb [29]. Еще в одном исследовании эффективность дупилумаба оценивали у пациентов с тяжелой БА, получавших пероральные ГКС. На фоне приема дупилумаба удалось уменьшить дозу ГКС и снизить частоту обострений БА [30].
^ Биологические препараты нацелены на компоненты воспалительного пути 2-го типа (такие как IgE, ИЛ-5, ИЛ-4 и ИЛ-13), который характеризуется эозино-филией периферической крови и мокроты.
Алгоритм выбора биологического препарата. Учитывая внедрение в клиническую практику нескольких биологических препаратов за короткий период, выбор того или иного препарата может оказаться довольно сложным для клинициста. Для правильного выбора следует использовать разработанные для клинической практики алгоритмы. Нужно ли назначать биологический препарат, надо ли проводить
дополнительные исследования для принятия решения о необходимости использования данного вида терапии и для выбора препарата для конкретного пациента, должен определять консилиум врачей.
Биологические препараты при тяжелой БА позволяют улучшить функцию легких и качество жизни, уменьшить частоту обострений, снизить дозу системных ГКС или отменить их. Правильный выбор биологического препарата зависит от корректного диагноза, понимания эндотипа БА и учета специфических для пациента факторов.
Список литературы
1. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2019. Available from: https://ginasthma.org/ wp-content/uploads/2019/06/GINA-2019-main-report-June-2019-wms.pdf Accessed 2019 Dec 10.
2. Patel SS, Casale TB, Cardet JC. Biological therapies for eosinophilic asthma. Expert Opinion on Biological Therapy 2018 Jul;18(7):747-54.
3. Skolnik NS, Carnahan SP. Primary care of asthma: new options for severe eosino-philic asthma. Current Medical Research and Opinion 2019 Jul;35(7):1309-18.
4. Menzella F, Bertolini F, Biava M, Gale-one C, Scelfo C, Caminati M. Severe refractory asthma: current treatment options and ongoing research. Drugs in Context 2018 Dec;7:212561.
5. Brussino L, Heffler E, Bucca C, Nicola S, Rolla G. Eosinophils target therapy for severe asthma: critical points. BioMed Research International 2018 Oct;2018:7582057.
6. Koski RR, Grzegorczyk KM. Comparison of monoclonal antibodies for treatment of uncontrolled eosinophil-ic asthma. Journal of Pharmacy Practice 2019 May;897190019840597. doi: 10.1177/0897190019840597. [Epub ahead of print].
7. Walsh GM. Recent developments in the use of biologics targeting IL-5, IL-4, or IL-13 in severe refractory asthma. Expert Review of Respiratory Medicine 2018 Nov;12(11):957-63.
8. Corren J. New targeted therapies for uncontrolled asthma. The Journal ofAllergy and Clinical Immunology: in Practice 2019 May-Jun;7(5):1394-403.
9. Sulaiman I, Greene G, MacHale E, Se-heult J, Mokoka M, D'Arcy S, Taylor T, Murphy DM, Hunt E, Lane SJ, Di-ette GB, FitzGerald JM, Boland F, Sarti-ni Bhreathnach A, Cushen B, Reilly RB, Doyle F, Costello RW. A randomized clinical trial of feedback on inhaler adherence and technique in patients with severe uncontrolled asthma. The European Respiratory Journal 2018 Jan;51(1). pii: 1701126.
10. Caminati M, Bagnasco D, Vaia R, Senna G. New horizons for the treatment of severe, eosinophilic asthma: benralizum-ab, a novel precision biologic. Biologics: Targets & Therapy 2019 May;13:89-95.
11. Manka LA, Wechsler ME. Selecting the right biologic for your patients with severe asthma. Annals of Allergy, Asthma & Immunology 2018 0ct;121(4):406-13.
12. Busse W, Corren J, Lanier BQ, McAlary M, Fowler-Taylor A, Ciop-pa GD, van As A, Gupta N. Omalizum-ab, anti-IgE recombinant humanized monoclonal antibody, for the treatment of severe allergic asthma. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2001 Aug;108(2):184-90.
13. Soler M, Matz J, Townley R, Buhl R, O'Brien J, Fox H, Thirlwell J, Gupta N, Della Cioppa G. The anti-IgE antibody omalizumab reduces exacerbations and steroid requirement in allergic asthmatics. The European Respiratory Journal 2001 Aug;18(2):254-61.
14. Hanania NA, Alpan O, Hamilos DL, Condemi JJ, Reyes-Rivera I, Zhu J, Rosen KE, Eisner MD, Wong DA, Busse W. Omalizumab in severe allergic asthma inadequately controlled with standard therapy: a randomized trial. Annals of Internal Medicine 2011 May;154(9):573-82.
15. Hanania NA, Wenzel S, Rosen K, Hsieh HJ, Mosesova S, Choy DF, Lal P, Arron JR, Harris JM, Busse W. Exploring the effects of omalizumab in allergic asthma: an analysis of biomarkers in the EXTRA study. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2013 Apr;187(8):804-11.
16. Pelaia C, Vatrella A, Busceti MT, Gallel-li L, Terracciano R, Savino R, Pelaia G. Severe eosinophilic asthma: from the pathogenic role of interleukin-5 to the therapeutic action of mepolizumab. Drug Design, Development and Therapy 2017 Oct;11:3137-44.
17. Flood-Page P, Swenson C, Faiferman I, Matthews J, Williams M, Brannick L, Robinson D, Wenzel S, Busse W, Hansel TT, Barnes NC; International Me-polizumab Study Group. A study to evaluate safety and efficacy of mepolizumab in patients with moderate persistent asthma. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2007 Dec;176(11):1062-71.
18. Flood-Page PT, Menzies-Gow AN, Kay AB, Robinson DS. Eosinophil's role remains uncertain as anti-interleukin-5 only partially depletes numbers in asthmatic airway. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2003 Jan;167(2):199-204.
19. Pavord ID, Korn S, Howarth P, Bleeck-er ER, Buhl R, Keene ON, Ortega H, Chanez P. Mepolizumab for severe eosin-ophilic asthma (DREAM): a multicentre, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet 2012 Aug;380(9842):651-9.
20. Ortega HG, Liu MC, Pavord ID, Brus-selle GG, FitzGerald JM, Chetta A, Humbert M, Katz LE, Keene ON, Yancey SW, Chanez P; MENSA Investigators. Mepolizumab treatment in patients with severe eosinophilic asthma. The New England Journal of Medicine
2014 Sep;371(13):1198-207.
21. Castro M, Mathur S, Hargreave F, Boulet LP, Xie F, Young J, Wilkins HJ, Henkel T, Nair P; Res-5-0010 Study Group. Reslizumab for poorly controlled, eosinophilic asthma: a randomized, placebo-controlled study. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2011 Nov;184(10):1125-32.
22. Pérez de Llano LA, Cosío BG, Domingo C, Urrutia I, Bobolea I, Valero A, Entrenas Costa LM, Quirce S, Barranco P, Marina Malanda N, Andrés LP, Alvarez-Gutiérrez FJ. Efficacy and safety of reslizumab in patients with severe asthma with inadequate response to omalizumab: a multicenter, open-label pilot study. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: in Practice 2019 Sep-Oct;7(7):2277-83.e2.
23. Castro M, Zangrilli J, Wechsler ME, Bateman ED, Brusselle GG, Bardin P, Murphy K, Maspero JF, O'Brien C, Korn S. Reslizumab for inadequately controlled asthma with elevated blood eosinophil counts: results from two mul-ticentre, parallel, double-blind, randomized, placebo-controlled, phase 3 trials. The Lancet. Respiratory Medicine
2015 May;3(5):355-66.
24. Pelaia C, Calabrese C, Vatrella A, Bus-ceti MT, Garofalo E, Lombardo N,
Тема номера
Ш-шУШ
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
Terracciano R, Pelaia G. Benralizum-ab: from the basic mechanism of action to the potential use in the biological therapy of severe eosinophilic asthma. BioMed Research International 2018 May;2018:4839230.
25. Bleecker ER, FitzGerald JM, Chanez P, Papi A, Weinstein SF, Barker P, Sproule S, Gilmartin G, Aurivillius M, Werkström V, Goldman M; SIROCCO study investigators. Efficacy and safety of benralizumab for patients with severe asthma uncontrolled with high-dosage inhaled corti-costeroids and long-acting beta2-agonists (SIROCCO): a randomized, multicentre, placebo-controlled phase 3 trial. The Lancet 2016 Oct;388(10056):2115-27.
26. FitzGerald JM, Bleecker ER, Nair P, Korn S, Ohta K, Lommatzsch M, Ferguson GT, Busse WW, Barker P, Sproule S, Gilmartin G, Werkström V, Aurivillius M, Goldman M; CALIMA study investigators. Benralizumab, an anti-interleukin-5
receptor alpha monoclonal antibody, as add-on treatment for patients with severe, uncontrolled, eosinophilic asthma (CALIMA): a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. The Lancet 2016 Oct;388(10056):2128-41.
27. Sastre J, Davila I. Dupilumab: a new paradigm for the treatment of allergic diseases. Journal of Investigational Allergology & Clinical Immunology 2018 Jun;28(3):139-50.
28. Wenzel S, Castro M, Corren J, Maspe-ro J, Wang L, Zhang B, Pirozzi G, Sutherland ER, Evans RR, Joish VN, Eckert L, Graham NM, Stahl N, Yancopoulos GD, Louis-Tisserand M, Teper A. Dupilumab efficacy and safety in adults with uncontrolled persistent asthma despite use of medium-to-high-dose inhaled cortico-steroids plus a long-acting beta2 agonist: a randomized double-blind placebo-controlled pivotal phase 2b dose-ranging trial. The Lancet 2016 Jul;388(10039):31-44.
29. Castro M, Corren J, Pavord ID, Mas-pero J, Wenzel S, Rabe KF, Busse WW, Ford L, Sher L, FitzGerald JM, Katela-ris C, Tohda Y, Zhang B, Staudinger H, Pirozzi G, Amin N, Ruddy M, Akin-lade B, Khan A, Chao J, Martincova R, Graham NMH, Hamilton JD, Swan-son BN, Stahl N, Yancopoulos GD, Te-per A. Dupilumab efficacy and safety in moderate-to-severe uncontrolled asthma. The New England Journal of Medicine 2018 Jun;378(26):2486-96.
30. Rabe KF, Nair P, Brusselle G, Maspe-ro JF, Castro M, Sher L, Zhu H, Hamilton JD, Swanson BN, Khan A, Chao J, Staudinger H, Pirozzi G, Antoni C, Amin N, Ruddy M, Akinlade B, Graham NMH, Stahl N, Yancopoulos GD, Teper A. Efficacy and safety of dupilumab in glucocorticoid-dependent severe asthma. The New England Journal of Medicine 2018 Jun;378(26):2475-85.
Продолжается подписка на журнал, предназначенный в помощь практическому врачу для проведения образовательных мероприятий:
"АСТМА и АЛЛЕРГИЯ"
Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 720 руб., на один номер - 360 руб.
Подписной индекс 45967.
а ПРАКТИЧЕСКАЯ -О ПУЛЬМОНОЛОГИЯ
Продолжается подписка на журнал непрерывного медицинского образования
"ррйктичЕскйя пульмонология"
Журнал входит в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученых степеней доктора и кандидата наук.
Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 1060 руб., на один номер - 530 руб. Подписной индекс 81166.
J
V
г
Подписку можно оформить в каждом отделении связи России и СНГ. Редакционную подписку на любой журнал издательства "Атмосфера" можно оформить на сайте http://atm-press.ru или по телефону: (495) 730-63-51
