CC BY
87
РО!: 10.31556/2219-0678.2019.35.1.074-085
Клиническо-экономический анализ лечения взрослых пациентов с тяжелой аллергической эозинофильной бронхиальной астмой: меполизумаб и омализумаб
А.Г. Толкушин1, Н.Л. Погудина2, Д.А. Иванов35, И.В. Демко4
1 Научно-практический центр клинических исследований и оценки медицинских технологий департамента здравоохранения города Москвы, Россия
2 Независимая исследовательская компания «Разумный выбор», Москва, Россия
3 Российский университет дружбы народов, Москва, Россия
4 Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения Российской Федерации, Россия
5 Звенигородская центральная городская больница, Россия
Цель: На основании целенаправленного клинико-экономического исследования (КЭИ) выявить экономические и клинические последствия применения меполизумаба вместо омализумаба у взрослых пациентов с тяжелой эозинофильной аллергической бронхиальной астмой (БА), которым может быть назначен омализумаб в режиме 1 раз в две недели или меполизумаб в режиме 1 раз в 4 недели.
Методика: Анализ эффективности и безопасности был проведен на основании опубликованного сетевого мета-анализа, так как прямые сравнительные исследования омализумаба и меполизумаба не были выявлены в ходе целенаправленного научного информационного поиска. Сумма прямых медицинских затрат была определена на основании информации из реестра предельных отпускных цен производителей жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП), инструкций по медицинскому применению, нормативов финансовых затрат на единицу объема медицинской помощи.
Результаты: На основании результатов сетевого мета-анализа была определена эффективность и безопасность сравниваемых лекарственных препаратов. Частота клинически значимых обострений БА (отношение рисков = 0,19; 95% доверительный интервал-ДИ: 0,02-2.32) и прекращение терапии из-за нежелательных явлений (отношение рисков = 0,05; 95% ДИ: 0,002-0,95). Таким образом, несмотря на тенденцию к преимуществам меполизумаба, было сделано заключение об отсутствии статистически значимых различий в эффективности и безопасности между 74 сравниваемыми лекарственными препаратами по причине недостаточной статистической мощности полученных данных.
- Сумма прямых медицинских затрат составила 870 130 руб. и 1 852 063 руб. для меполизумаба и омализумаба соответственно. Экономия прямых
медицинских затрат при применении меполизумаба составила 959 170 руб. на одного пациента в год или 52%.
Заключение: применение меполизумаба вместо омализумаба у пациентов с тяжелой эозинофильной аллергической БА, которым может быть назначен омализумаб в режиме 1 раз в 2 недели или меполизумаб 1 раз в 4 недели приводит к экономии прямых медицинских затрат на лекарственные препараты.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: клинико-экономическое исследование, фармакоэкономический анализ, влияние на бюджет, затраты-эффективность, омализумаб, меполизумаб, тяжелая бронхиальная астма.
Для цитирования: Толкушин А.Г, Погудина Н.Л., Иванов Д.А., Демко И.В. Клиническо-экономический анализ лечения взрослых пациентов с тяжелой аллергической эозинофильной бронхиальной астмой: меполизумаб и омализумаб. Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2019; 1(35): 74-85. DOI: 10.31556/2219-0678.2019.35.1.074-085
Cost-Effectiveness Analysis of Treatment for Severe Eosinophilic Asthma in Adults: Mepolizumab and Omalizumab
A.G. Tolkushin1, N.L. Pogudina2, D.A. Ivanov35, I.V. Demko4
1 Clinical Trials and Healthcare Technology Assessment scientific-research Centre of Moscow Department of Healthcare, Russia
2 Independent research company "Meaningful choice", Moscow, Russia
3 Peoples' Friendship University of Russia, Moscow, Russia
4 Prof. V.F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Russia
5 Zvenigorod central city hospital, Russia
Objective: Based on the cost-effectiveness analysis (CEA) to determine economic and clinical consequences of using mepolizumab instead of omalizumab in adults with severe eosinophilic asthma, when omalizumab is administered once every 2 weeks or mepolizumab is administered once every 4 weeks.
Methods: Effectiveness and safety analysis was conducted based on the published network meta-analysis, because head-to-head clinical trials of omalizumab versus mepolizumab were not identified during targeted scientific literature search. Direct medical costs were calculated using information from the register of manufacturers' maximum selling prices for vital and essential drugs (VED), instructions for medical use, the unit cost of healthcare services.
Results: Effectiveness and safety of the compared drugs were determined based on the results of the network meta-analysis. Frequency of clinically significant asthma exacerbations (risk ratio = 0,19; 95% CI: 0,02-2,32) and withdrawals due to adverse events (risk ratio = 0,05; 95% CI: 0,002-0,95). Therefore, despite the tendency to mepolisumab benefits, it was concluded that there are no statistically significant differences in the effectiveness and safety of the compared drugs due to the insufficient statistical power of the result.
Direct medical costs were 870130 rubles and 1852063 rubles for mepolizumab and omalizumab respectively. Saving of direct medical costs for mepolizumab treatment was 959170 rubles per patient per year or 52%.
Conclusion: treatment with mepolizumab versus omalizumab in patients with severe eosinophilic asthma, when omalizumab is administered once every 2 weeks or mepolizumab is administered once every 4 weeks, leads to saving of direct medical costs for drug treatment.
KEYWORDS: cost-effectiveness analysis, pharmacoeconomic analysis, budget impact analysis, cost-effectiveness, omalizumab, mepolizumab, severe asthma.
For citation: Tolkushin A.G., Pogudina N.L., Ivanov D.A., Demko I.V. Cost-Effectiveness Analysis of Treatment for Severe Eosinophilic Asthma in Adults: Mepolizumab and Omalizumab. Medical Technologies. Assessment and Choice. 2019; 1(35): 74-85. DOI: 10.31556/2219-0678.2019.35.1.074-085
ВВЕДЕНИЕ
Среди наиболее затратных для государственного бюджета заболеваний можно выделить бронхиальную астму (БА): ее экономическое бремя обусловлено затратами на базисную терапию, а также лечение обострений.
По данным эпидемиологических исследований, в России распространенность БА среди взрослых -5,6-7,3% [1]. В мире каждый год из-за БА умирают примерно 250 тыс. человек [2]. В России в 2014 с диагнозом БА состояло на учете 1 406 493 пациентов, за год умерло от этого заболевания 1791 человек (1,3) [3].Согласно мировой статистике, приблизительно 5-10% больных БА имеют тяжелую степень тяжести заболевания, которая характеризуется отсутствием контроля симптомов и повторяющимися обострениями на фоне проводимой противоастматической терапии высокими дозами ингаляционных глюкокортикостероидов (ГКС) в комбинации с различными дополнительными препаратами базисной терапии, вплоть до применения системных ГКС, либо утратой контроля вскоре после снижения объема терапии [4, 5]. В тоже время на лечение этой, казалось бы, небольшой когорты пациентов тратится более половины средств, выделяемых на лечение всех больных БА [6, 7]. Тяжелая БА в Российской Федерации распространена более чему 15% пациентов [8].
Поиск эффективных подходов к лечению тяжелой БА продолжается, а пока все более распространенными и востребованными становятся препараты иммунобиологической терапии, воздействующие на ключевые патогенетические механизмы, отвечающие за развитие воспаления в дыхательных путях. Последние версии международных рекомендаций [3] по диагностике и лечению БА ^ША) с этой целью выделяют фенотипы БА по тем характеристикам заболевания, от которых зависят подходы к терапии и ее эффективность. В группе больных тяжелой БА выделяются такие категории, как тяжелая аллергическая, аспириновая и эозинофильная БА. Согласно недавно опубликованному в России алгоритму выбора иммунобиологического препарата для пациентов
с тяжелой БА, в частности аллергической, имеются две терапевтические опции: анти-иммуноглобулин Е (^Е) -омализумаб и анти-интерлейкин 5 (ИЛ5) - меполизумаб и др. моноклональные антитела [2,9-12]. Первым биологическим препаратом, продемонстрировавшим свою эффективность в лечении БА, быломализумаб - гуманизированное моноклональное антитело к 1£Е, механизм действия которого обусловлен блокадой 1£Е-опосредованно-го выброса медиаторов воспаления тучными клетками. Применение омализумаба обосновано в клинико-эконо-мических исследованиях (КЭИ), а его эффективность доказана в рандомизированных клинических исследова- 75 ниях (РКИ) [13-16]. -
В 2018 г. на территории России зарегистрирован лекарственный препарат из группы ингибиторов ИЛ-5меполизумаб, фармакологическое действие которого направлено на снижение дифференциации, выживания эозинофилов и их миграции в дыхательные пути в результате чего подавляется эозинофильное воспаление [17]. Препарат зарегистрирован в качестве дополнительной терапии тяжелой эозинофильной БА у пациентов старше 18 лет. Применение меполизу-маба при терапии аллергического фенотипа тяжелой эозинофильной БА независимо от предшествующего использования омализумаба приводило к сокращению количества обострений и улучшению контроля заболевания [18] и позволило снизить расходы связанные с госпитализациями и вызовом бригад скорой помощи в США [19].
Приблизительно половина пациентов с тяжелой астмой могут иметь перекрест фенотипов аллергической и эозинофильной астмы [20]. Среди пациентов, которым может быть назначен омализумаб, более 2/3 пациентов могут подходить по критериям назначения для обоих вариантов иммунобиологического лечения [21]. Экономически и клинически обоснованный выбор лекарственных препаратов в этом случае позволяет обеспечить большее количество пациентов и приводит к повышению эффективности функционирования системы здравоохранения в целом.
76
В России проведено большое количество КЭИ лекарственных препаратов, используемых для терапии БА. В частности, определены приоритеты в выборе между ИГКС+ДДБА, а также некоторых биологических препаратов [22-25]. Однако данные об экономических последствиях применения меполизумаба в Российской Федерации не обнаружены при системном целенаправленном поиске информации в медицинских базах данных. Таким образом, продолжает оставаться актуальным выбор между омализумабом и меполизумабом для пациентов с тяжелой эозинофильной аллергической БА.
Цель: выявить экономические и клинические последствия применения меполизумаба или омализумаба у взрослых пациентов с тяжелой эозинофильной аллергической БА и высоким уровнем IgE, которым может быть назначен омализумаб в режиме 1 раз каждые 2 недели.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Выбор сравниваемых лекарственных препаратов и целевой популяции пациентов
В соответствии с международными (Global Initiativefor Asthma - GINA) и российскими клиническими рекомендациями по лечению БА пациентам с тяжелой, неконтролируемой другими методами БА может быть назначена терапия препаратами, избирательно нацеленными на IgE или ИЛ-5 [3]. В настоящее время в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) включен только лекарственный препарат омализумаб, избирательно связывающий IgE, в лекарственной форме лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения. Лекарственный препарат меполизумаб, также лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения, относится к группе ингибиторов ИЛ-5.
Как было отмечено выше, в реальной клинической практике популяции пациентов с аллергической и эозино-фильной тяжелой БА могут пересекаться. В частности, по данным исследования IDEAL, направленного на выявление пациентов с тяжелой БА, которым может быть назначена биологическая терапия в условиях реальной клинической практики, пересечение возможности назначения меполизумаба и омализумаба составляет примерно 5%от всех пациентов, которым еще не была назначена биологическая терапия, если исходить из инструкций по их применению Европейского Союза (ЕС), и 6% по инструкциям для США, Австралии и Канады [21] (рис. 1).Более 70% пациентов, которым может быть назначено мализумаб, имеют также показания к назначению меполизумаба (5% из 7% по инструкциям для ЕС).
При этом в качестве целевой популяции пациентов, для которой актуален выбор между омализумабом и меполизумабом, рассматривают взрослых пациентов с уровнем IgE30-1500 МЕ/мл, положительными кожными прик-тестами и/или специфическими IgE, а также уровнем эозинофилов крови на момент начала терапии > 150 клеток/мкл или > 300 клеток/мкл в предыдущие 12 месяцев и историей обострений.
Кроме этого, в настоящем КЭИ критериями формирования целевой популяции являлся вес и уровень IgE, поскольку эти показатели влияют на дозирование и, следовательно, затраты при использовании омализ-умаба. В российских КЭИ используют усредненное значение массы тела 75 кг или 80 кг [13], а также усредненное значение уровня IgE450 МЕ/мл [25]. Однако полученный таким образом результат будет релевантен только для определенного фиксированного значения дозы омализумаба (375 мг). В настоящем исследовании мы отдельно рассчитывали стоимость омализумаба для каждой из возможных вариантов дозирования при использовании 1 раз в 2 недели (табл. 1).
Не рекомендован биологический препарат / Not eligible for any biologic
Только меполизумаб / Mepolizumab only
Меполизумаб или реслизумаб / Mepolizumab or reslizumab
Только реслизумаб / Reslizumab only
Меполизумаб или омализумаб / Mepolizumab or omalizumab
Только омализумаб / Omalzumab only
Меполизумаб, реслизумаб или омализумаб / Mepolizumab, reslizumab or omalizumab
Рисунок 1. Figure 1.
Реслизумаб или омализумаб / Reslizumab or omalizumab
Пересечение показаний к назначению различных биологических препаратов для лечения тяжелой БА (исходя из инструкций по применению препаратов для Европейского Союза [21]). The overlap in indications among different drugs for severe bronchial asthma treatment (based on the instructions for medical use of drugs in the European Union [21]).
Таблица 1 Table 1
Расчет дозы препарата омализумаб (мг) для п /к введения каждые 4 недели и каждые 2 недели в зависимости от массы тела и уровня IgE
Dose calculation for omalizumab (mg) administered by subcutaneous injection every 4 weeks and every 2 weeks depending on body weight and baseline IgE (IU /ml)
Исходная Массатела (кг) / Body weight (kg)
1дЕ(МЕ /мл) / baseline IgE (IU /ml) >20-25 >25-30 >30-40 >40-50 >50-60 >60-70 >70-80 >80-90 >90-125 >125-150 >150-200
Каждые 4 недели / Every 4 weeks
>30-100 75 75 75 150 150 150 150 150 300 300
> 100-200 150 150 150 300 300 300 300 300 450 600
> 200-300 150 150 225 300 300 450 450 450 600
> 300-400 225 225 300 450 450 450 600 600
> 400-500 225 300 450 450 600 600 Применяется 1 раз в 2 недели / Administration every 2 weeks
> 500-600 300 300 450 600 600
> 600-700 300 450 600
Каждые 2 недели / Every 2 weeks
>30-100 Применяется 1раз в 4 недели / 225
>100-200 Administration every 4 weeks 375
> 200-300 375 525
> 300-400 450 525
> 400-500 375 375 525 600
> 500-600 375 450 450 600
> 600-700 225 375 450 450 525
> 700-800 225 225 300 375 450 450 525 600
> 800-900 225 225 300 375 450 525 600
> 900-1000 225 300 375 450 525 600
> 1000-1100 225 300 375 450 600
> 1100-1200 300 300 450 525 600 Неприменяется/ Do not administer
> 1200-1300 300 375 450 525
> 1300-1500 300 375 525 600
77
Таким образом, целевая популяция пациентов для КЭИ включает пациентов с тяжелой БА, с уровнем эозинофилов крови 150 клеток/мкл и более, и имеющие показания для назначения омализумаба в режиме применения 1 раз в 2 недели, т.е. уровень IgE более 400 МЕ/мл при массе тела более 70 кг или более 500 МЕ/мл при массе тела более 60 кг (табл. 1).
Методика поиска информации об эффективности
Сравнительный анализ эффективности проводили на основании результатов проведенных рандомизированных клинических исследований (РКИ) и их сетевых мета-анализов. Для поиска результатов РКИ и их мета-анализов использовали ключевые слова (русск. / англ.): омализумаб / omalizumab, меполизумаб / mepolizumab,
клиническая эффективность / effectiveness, клиническое испытание / clinicaltrial. Поиск осуществляли на английском и русском языках. Поиск проводился двумя исследователями независимо друг от друга в базах дан-ныхи поисковых системах:
• На английском языке: MedLine /PubMed, clinicaltrials. gov; google.com;
• на русском языке: национальная информационно-аналитическая система Российский индекс научного цитирования (РИНЦ; elibrary.ru), yandex.ru;
Выбор критерия эффективности
При рассмотрении комплекса показателей эффективности, которые были оценены в мета-анализах РКИ, выбирали такие, по которым были получены статисти-
Таблица 2 Table 2
Распределение доз и количество флаконов омализумаба на прием Distribution of doses and number of vials of omalizumab per dose partition
разовая доза / dose partition Распределение доз (доляпациентов)/ Distribution of doses (proportion of patients) Кол-во флаконов по 150 мг на прием / Number of vials in 150 mg per dose partition
при условии хранения или разделения остатков во флаконе (альтернативный сценарий) / Upon storage or no drug wastage (alternative scenario) при условии утилизации остатков во флаконе (основной сценарий) / Drug wastage (main scenario)
375 47% 2.5 3
450 23% 3 3
525 20% 3.5 4
600 10% 4 4
чески значимые различия, отражающие специфику заболевания и актуальные для российской системы здравоохранения, а также подверженные минимальному риску ошибок и неверной трактовке. Например, частота клинически значимых обострений или прекращение терапии из-за нежелательных явлений. Эти критерии, в отличие от суррогатных показателей, полученных с применением инструментальных методов (объем форсированного выдоха в первую секунду маневра форсированного выдоха и пиковая скорость выдоха, характеризующие функциональное состояние органов дыхания), а также субъективно оцениваемых (нежелательные явления, которые не привели к прекращению терапии, баллы по опросникам), носят более определен-78 ный характер и в меньшей степени подвержены искаже-- ниям при интерпретации.
Методика анализа затрат
Медицинские затраты, рассмотренные в ходе анализа, включали:
1. Стоимость лекарственных препаратов;
2. Затраты на введение инъекционного лекарственного препарата в амбулаторных условиях;
3. Затраты на вызовы скорой медицинской помощи при клинически значимом обострении БА;
4. Затраты на госпитализацию при развитии тяжелых обострений БА.
Стоимость рассматриваемых лекарственных препаратов рассчитана по методике ФГБУ «ЦЭККМП» [26] на основании зарегистрированной отпускной цены омализумаба (с НДС и оптовой надбавкой) и рекомендуемом в инструкции по медицинскому применению режиме дозирования. Цена меполизумаба предоставлена производителем лекарственного препарата.
Режим дозирования меполизумаба и омализумаба различается. Меполизумаб применяется в фиксированной дозе 100 мг 1 раз в 4 недели независимо от массы тела или других индивидуальных характеристик, в то время какрежим дозирования омализумаба зависит от массы тела и уровня ^Е (табл. 1).
Рассчитывали стоимость омализумаба для каждого варианта дозирования отдельно. Дополнительно
рассчитывали среднее взвешенное значение при условии распределения доз, определенного на основании проведенного нами опроса экспертов-пульмонологов. Для того чтобы оценить средне взвешенное значение стоимости, было установлено распределение долей пациентов в зависимости от дозы омализумаба, а также количество флаконов омализумаба на 1 прием (табл. 2).
С учетом количества флаконов омализумаба на прием рассчитывали стоимость 4-х недельного и годового курсов терапии. В базовом варианте анализа не рассматривали возможность хранения приготовленного раствора в течение двух недель, до следующей инъекции, или разделения флакона на двоих пациентов. Такая возможность рассмотрена как альтернативный сценарий анализа.
Затраты на амбулаторное посещение врача, необходимое для инъекционного введения препарата, а также затраты, связанные с вызовами скорой медицинской помощи и госпитализациями, были определены на основании действующих федеральных нормативов финансовых затрат в системе обязательного медицинского страхования (ОМС) и коэффициентов затрато-емкости.
При расчетах исходили из следующих предположений:
• Инъекционное введение требует амбулаторного посещения врача с профилактическими и иными целями (норматив затрат 452,5 руб.) [1].
• Клинически значимое обострение БА требует вызова скорой медицинской помощи (норматив затрат 2224,6 руб.).
• Стоимость обострения БА, которое требует госпитализации, составляло 33 201 руб. (рассчитано на основании норматива затрат 29 910,7 руб. и коэффициента затратоемкости по клинико-статистической группе 189 «Астма, взрослые» = 1,11).
Учет затрат на сопутствующую стандартную терапию (ингаляционные глюкокортикостероиды с длительно действующими бета-агонистами, монтелукаст, пред-низолон) в данном анализе не проводили, так как, по мнению авторов, нет никаких различий в ее назначении при применении сравниваемых препаратов.
Методика сопоставления эффективности и затрат и оценки чувствительности результата фармакоэкономической оценки к изменению исходных параметров
Полученные результаты анализа эффективности и анализа затрат сопоставляли между собой.
Анализ чувствительности полученных результатов к варьированию исходных параметров проводили по двум направлениям:
1. Односторонний анализ чувствительности с применением метода реально возможных на практике сценариев исходных данных. В частности, рассматривали возможность хранения или разделения флакона омализумаба.
2. Односторонний анализ чувствительности - методом определения границ колебания исходных параметров в большую и меньшую сторону на 20%.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ Эффективность лекарственных препаратов
В результате информационного поиска не было обнаружено ни одного прямого сравнительного клинического исследования меполизумаба и омализумаба, однако было выявлено два опубликованных сетевых мета-анализа, проведенных в 2014-2016 гг. и опубликованных в 2018 [27, 28]. Мета-анализ соавт.28 не был использован в настоящем КЭИ, поскольку в нем обобщались в том числе результаты исследований меполиз-умаба в форме раствора для подкожного введения и не оценивалась частота клинически значимых обострений, а также не была выделена когорта пациентов, которым может быть назначен как омализумаб, так и меполиз-
умаб на выбор (перекрест показаний к применению).
В мета-анализе Cockle и соавт. [27] были выделены когорты пациентов, которым может быть назначен меполизумаб, омализумаб или оба препарата на выбор (перекрест). В частности, для сравнения применения препаратов в популяции перекреста авторы сопоставили всего 2 РКИ, которые были отобраны из 36 публикаций: РКИ меполизумаба MENSA, включавшее 527 пациентов [29] и РКИ омализумаба INNOVATE, включавшее 419 пациентов [30]. Для сравнения препаратов во всех популяциях пациентов, включенных в отобранные в соответствии с критериями включения и исключения РКИ, кроме INNOVATE рассмотрены другие РКИ омализумаба: EXTRA, включавшее 848 пациентов [16] и Chanezи соавт. (2010), включавшее 31 пациента [31].
Всего по трем критериям эффективности (частота клинически значимых обострений, обострений, требующих госпитализации и изменение уровня ОВФ1) и четырем показателям безопасности (частота любых НЯ, серьезных НЯ, прекращения терапии из-за НЯ и НЯ с летальным исходом) были получены данные удовлетворительного характера. В отношении других критериев эффективности, которые были исходно выбраны исследователями для мета-анализа (изменения по шкалам ACQ и AQLQ), в ходе оценки пригодности данных для мета-анализа выявлено, что на основании отобранных РКИ, анализ этих конечных точек не может быть удовлетворительно произведен. По некоторым критериям эффективности и безопасности в рассмотренных РКИ отсутствовала статистическая значимость (при 95% ДИ) между изучаемым препаратом и плацебо (табл. 3).
79
Таблица 3 Table 3
Результаты мета-анализа Cockle и соавт [30], ОР и 95% ДИ Results of meta-analysis Cockle et al [30], RR и 95% CI
Показатель / Indicator Популяция/ Population Мепо - плацебо/ Mepo - placebo Ома - плацебо / Oma - placebo Мепо - Ома / Mepo - Oma
Клинически значимые обострения / Clinically significant exacerbations Перекрест / Overlap population 0,49 [0,30, 0,81] 0,74 [0,55, 1,00] 0,66 [0,37, 1,19]
Вся популяция / Trial population 0,47 [0,35, 0,64] 0,75 [0,63, 0,88] 0,63 [0,45, 0,89]
Обострения, требующие госпитализации / Exacerbations requiring hospitalization Перекрест / Overlap population 0,11 [0,01,1,15] 0,54 [0,25, 1,17] 0,19 [0,02, 2,32]
Вся популяция / Trial population 0,31 [0,11, 0,91] 0,54 [0,25, 1,17] 0,58 [0,16, 2,13]
Изменение ОВФ1 / Change in FEV1 Перекрест / Overlap population 1,86 [-2,81, 6,54] 2,80 [0,10, 5,50] -0,98 [-6,35, 4,36]
Вся популяция / Trial population 3,06 [0,29, 5,83] 2,80 [0,10, 5,50] 0,24 [-3,61, 4,10]
Любые НЯ/ Any adverse events Перекрест / Overlap population 0,66 [0,30, 1,48] 0,83 [0,56, 1,23] 0,79 [0,31, 1,91]
Вся популяция / Trial population 0,76 [0,46, 1,26] 0,95 [0,74, 1,23] 0,79 [0,44, 1,40]
Серьезные НЯ / Serious adverse events Перекрест / Overlap population 0,33 [0,10, 1,08] 0,70 [0,41, 1,17] 0,44 [0,11, 1,57]
Вся популяция / Trial population 0,55 [0,28, 1,05] 0,80 [0,56, 1,22] 0,68 [0,32, 1,41]
Прекращения терапии из-за НЯ / Withdrawals due to adverse events Перекрест / Overlap population 0,13 [0,01, 2,15] 2,53 [0,91, 7,06] 0,05 [0,002, 0,95]
Вся популяция / Trial population 0,24 [0,03, 2,19] 1,94 [1,02, 3,86] 0,09 [0,003, 0,84]
Примечание. Результаты статистически значимы, если 95% ДИ не включает единицу.
80
Рассмотренный мета-анализ удовлетворяет условиям проведения нашего КЭИ, так как рассмотрены те же препараты сравнения (в той же лекарственной форме и дозе), а также сопоставимые контингенты пациентов.
Авторы мета-анализа Cockle и соавт. 2016, результаты которого послужили источником данных об эффективности сравниваемых препаратов, признают, что анализ имеет существенные ограничения по причине ограниченной доказательной базы и значительной гетерогенности популяций, и делают вывод, что у пациентов с тяжелой астмой меполизумаб, по-видимому, по меньшей мере так же эффективен, как омализумаб, и что профили переносимости двух видов лечения не имеют существенной дифференциации.
Таким образом, на основе проведенного анализа сравнительной эффективности, для дальнейшего использования в КЭИ было сделано допущение об отсутствии статистически значимых различий эффективности меполизумаба по сравнению с омализумабом.
Прямые медицинские затраты
Стоимость меполизумаба, рассчитанная на основании ценового предложения компании-производителя (52 265 руб. без НДС за 1 флакон 100 мг) и рекомендуемого в инструкции по медицинскому применению режима дозирования (100 мг 1 раз в 4 недели) составила 64 391 руб. в расчете на 4 недели (с учетом НДС и оптовой надбавки), или 837 076 руб. в год.
Так как количество упаковок омализумаба в расчете на 4 недели могло составлять 6 или 8, его стоимость, рассчитанная на основании зарегистрированной цены (16 806,56 руб. за 1 флакон по 150 мг [32]; с учетом НДС и оптовой надбавки - 20 706 руб.), составляла 124 234 руб. или 165 645 руб. соответственно. Средневзвешенное значение, с учетом указанных в таблице долей пациентов, составило 136 658 руб. (табл. 4).
Таблица 4
Table 4
Результаты оценки средней взвешенной стоимости омализумаба
Results of the assessment of weighted average costs for omalizumab
Разовая доза / Dose partition Стоимость, руб. / Costs, rubles
Разовой дозы / Dose partition На 4 недели / For 4 weeks Средняя взвешенная / Weighted average
На 4 недели For 4 weeks На год Per year
375 62 117 124 234 136 658 1 776 548
450 62 117 124 234
525 82 823 165 645
600 82 823 165 645
\ ö
• ce
Ю M >у P
а о
•
о ^
s S
Н "н
a w
5 P
ce 5
6 -
c3 £ 00 t» о
и
2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0
Меполизумаб/ Mepolizumab
Омализумаб/ Omalizumab
Рисунок 2.
Figure 2.
Другие переменные прямые медицинские затраты/ Other variable direct medical costs Сравниваемые лекарственные препараты/ Compared drugs
Прямые медицинские затраты при применении меполизумаба и омализумаба у рассматриваемого контингента пациентов.
Direct medical costs of using mepolizumab and omalizumab in the patient population being considered.
Таким образом, на основе сравнения стоимости ома-лизумаба и меполизумаба можно сделать заключение о возможности сэкономить в среднем 939 471 руб., или 53% на одного пациента из целевой популяции в год. Стоимость курса терапии меполизумабом более чем в 2 раза ниже по сравнению с омализумабом. В зависимости от дозы омализумаба экономия может составить 777 967 руб. или 1 316 315 руб., что соответствует 48% и 61% для доз 375-450 мг и 525-600 мг соответственно. Таким образом, при замене омализумаба на меполиз-умаб можно пролечить в 2 раза больше пациентов при том же фиксированном уровне финансирования.
Следует отметить, что экономия при применении меполизумаба вместо омализумаба сохранялась при всех дозах омализумаба 1 раз в 2 недели.
Учет затрат, связанных с потреблением ресурсов здравоохранения, увеличивает сумму экономии при использовании меполизумаба потому, что использование омализумаба требует в 2 раза больше инъекционных процедур. Эти компоненты прямых медицинских затрат составляли 33 054 руб. и 52 752 руб. на одного пациента в год при использовании меполизумаба и омализумаба соответственно.
Сумма прямых медицинских затрат составила 870 130 руб. и 18 520 63 руб. для меполизумаба и ома-лизумаба соответственно. Экономия прямых медицинских затрат при применении меполизумаба составила 959 170 руб. на одного пациента в год, или 52%.
Сопоставление затрат и эффективности и анализ чувствительности
Сопоставление результатов анализа прямых медицинских затрат при использовании сравниваемых препаратов с их эффективностью по критериям частоты клинически значимых обострений и прекращения терапии из-за нежелательных явлений, которая получена
Цена омализумаба / Omalizumab price ±20%
Цена меполизумаба / Mepolizumab price ±20%
Частота обострений омализумаба / Frequency of exacerbations on omalizumab ±20%
Частота обострений меполизумаба / Frequency of exacerbations on mepolizumab ±20%
Стоимость госпитализации / Costs of the hospitalization ±20%
Стоимость амбулаторного визита / Costs of the outpatient visit ±20%
Стоимость стандартной терапии / Costs of the standard care ±20%
0 200 400 600 800 1000 1200 1400
Экономия затрат, тыс. руб. / Saving of costs, RUB, in thousands
Результаты одностороннего анализа чувствительности методом диапазонов колебаний исходных данных (диаграмма торнадо).
Results of the one-way sensitivity analysis by changing the input parameters (Tornado diagram).
Рисунок 3. Figure 3.
в результате сетевого мета-анализа для целевой популяции пациентов, позволило сделать заключение о предпочтении меполизумаба перед омализумабом, так как меполизумаб приводил к экономии затрат бюджета при как минимум сопоставимой эффективности.
В ходе одностороннего детерминистического анализа чувствительности результата сравнительной фар-мако-экономической оценки меполизумаба и омализумаба выявлено, что экономия затрат подвержена максимальным колебаниям при изменении цен сравниваемых лекарственных препаратов, варьирование других исходных параметров в заданных пределах влияет на результат в меньшей степени. Причем, равновеликое колебание цены омализумаба оказывает большее влияние, чем цены меполизумаба. Так же как и в анализе, проведенном с применением метода сценариев, при использовании фиксированных колебаний исходных параметров не был найден показатель, изменение значения которого изменило бы результат на противоположный (рис. 3).
Интерпретация результатов
Полученные результаты согласуются с зарубежным КЭИ, в котором выявлено преимущество меполизума-ба над омализумабом как по эффективности, так и по затратам [33]. В частности, с применением модели Маркова, аналогичной разработанной ранее для КЭИ омализумаба [34], результатов клинических исследований и их сетевого мета-анализа, выявлено, что применение меполизумаба приводит к увеличению продолжительности жизни (13,9 против 13,3 лет) и QALY (10,3 против 9,8), а также снижению суммы прямых медицинских затрат (133238 евро против 151367 евро) в долгосрочной перспективе.
При этом критике может быть подвергнут источник информации о сравнительной эффективности и безопас-
ности - сетевой мета-анализ. Например, Национальный институт здоровья и клинического совершенствования Великобритании (англ. National Institute for Health and Clinical Excellence, NICE) отметил, что омализумаб, как препарат сравнения, был изучен в небольшой популяции «пересечения», которая также имела тяжелую стойкую аллергическую, IgE-опосредованную БА, у которых может быть назначен меполизумаб или омализу-маб, а данное сравнение не является убедительным, g^
клинически значимым и методологически устойчивым -
и достоверным, и поэтому Комитет не считает уместным рассматривать это мета-аналитическое сравнение в дальнейшем [35]. Для получения статистически значимых релевантных данных о сравнительной эффективности и безопасности омализумаба и меполизумаба необходимо проведение прямого сравнительного рандомизированного клинического исследования.
В условиях отсутствия результатов такого исследования КЭИ может быть проведено с применением обоснованного консервативного допущения. Как например, использованное допущение о равенстве эффективности и безопасности омализумаба и меполизумаба, несмотря на наличие статистически не значимого преимущества меполизумаба по всем критериям за исключением изменения ОФВ1 в популяции «пересечения» (табл. 3).
Несмотря на возможность индивидуального подбора терапии, сравнение в рамках КЭИ меполизумаба с омализумабом, так же как и сравнение другого ингибитора ИЛ-5 реслизумаба с омализумабом, проведенное ранее [25], является актуальным и востребованным. Кроме этого, перспективным является сравнение различных ингибиторов ИЛ-5. При косвенном сравнении полученных нами результатов с проведенным ранее КЭИ реслизумаба и омализумаба [25] можно сделать предположение о том, что меполизумаб может приводить к экономии затрат по сравнению с реслизумабом, стоимость курса которого по расчетам авторов (без
учета НДС и оптовой надбавки) составила 800 533 руб. на одного пациента в год, а с учетом НДС и оптовой надбавки может составить 986 256 руб., что на 18% дороже по сравнению с меполизумабом. Однако, для научно обоснованного выбора между этими препаратами необходимо проведение отдельного КЭИ.
В реальной практике принятия решений о лекарственном обеспечении при фиксированном бюджете актуально сравнение использования лекарственных препаратов в различных популяциях пациентов и клинических ситуациях. Например, выбор между омализумабом и меполизумабом в не пересекающихся когортах, при отсутствии показания для обоих препаратов. В этом случае может быть применена методология сопоставления цен и показателей относительной ценности лекарственных препаратов [36]. При сопоставимом уровне относительной ценности, определяющим в выборе является стоимость.
Отдельный практический интерес представляет рассмотрение в КЭИ группы пациентов, которым показан омализумаб в режиме каждые 4 недели. Вероятно, в этой целевой когорте более предпочтительным окажется омализумаб. Для ответа на этот вопрос может оказаться достаточным сравнения стоимости разовой дозы. Так как цена упаковки меполизумаба в 3,1 раз выше цены упаковки омализумаба, то во всех случаях, когда омализумаб показан в количестве более 3-х упаковок (450 мг) за 4 недели, меполизумаб является предпочтительным. При дозе омализумаба 450 мг каждые 4 недели существует примерно паритетная ситуация, а при 82 дозе 300 мг и менее, омализумаб оказывается предпоч-- тительнее (дешевле).
Еще одной клинической ситуацией в которой может быть эффективно использован меполизумаб является рефрактерность к терапии омализумабом, которая может развиваться на фоне применения данного лекарственного препарата [37]. Соответственно, целью другого КЭИ может являться определение экономических последствий переключения с омализумаба на меполиз-умаб в случаях развития рефрактерности к проводимой терапии.
К ограничениям проведенного КЭИ можно отнести:
• Низкую статистическую мощность доказательных данных, полученных в ходе непрямого сравнения, которая связана с тем, что результаты в группе пересечения показаний для меполизумаба и омализумаба получены слишком разрозненные и статистически не значимые, в том числе из-за того, что резко ограничено количество пациентов, которым может быть назначен как ома-лизумаб, так и меполизумаб;
• Перенос данных из клинических исследований в условия реальной клинической практики;
• Выбор узкой целевой популяции пациентов, которым может быть назначен как омализумаб, так и ме-полизумаб. Пациентов, которым должен быть назначен омализумаб в режиме 1 раз в 2 недели и исключение пациентов, которым может быть назначен омализумаб 1 раз в 4 недели.
• Выбор сравниваемого лекарственного препарата, который, несмотря на идентичность показаний по официальной инструкции по медицинскому применению, могут быть назначены у разных контингентов пациентов (рис. 1). На основании распространенности БА в Российской Федерации [38], доли тяжелой БА [8] и доли пациентов с пересечением показаний [20], количество пациентов которым может быть назначен как ома-лизумаб, так и меполизумаб составляет около 1 тыс. человек.
• Распределение доз омализумаба, полученное на основании допущений и экспертной оценки нивелировано представлением деталей результатов промежуточных расчетов, в которых представлена стоимость для каждой дозы омализумаба (табл. 4).
Перспективным направлением принятия решений о выборе терапии на местах может являться методология более детализированного алгоритма в зависимости от характеристик пациентов, предшествующей терапии и бюджетных возможностей, основанный на комплексе научных исследований, в том числе в условиях реальной клинической практики. Результаты наблюдательных исследований, а также более детальная, чем в РКИ стратификация пациентов позволят провести более точную экономическую оценку, а также нивелировать ограничения РКИ, связанные с неоднородностью групп пациентов, низкой статистической мощностью анализа выборок и значимостью различий в показателях эффективности.
К преимуществам проведенного КЭИ можно отнести возможность оценить стоимость отдельно для каждой дозы омализумаба, а не одной усредненной дозы.
Несмотря на ограничения и допущения, очевидно одно: у пациентов, у которых может быть выбран омализумаб каждые 2 недели или меполизумаб - последний примерно в 2 раза дешевле, что позволит обеспечить современным высокоэффективным лекарственным препаратом примерно в 2 раза больше пациентов.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Применение меполизумаба вместо омализумаба у пациентов с тяжелой эозинофильной и аллергической БА приводит к экономии прямых медицинских затрат на лекарственные препараты (52%), при этом является не менее эффективным по наиболее значимым критериям ее оценки: частота клинически значимых обострений БА (ОР = 0,19; 95% ДИ: 0,02-2,32) и прекращение терапии из-за нежелательных явлений (ОР = 0,05; 95% ДИ: 0,002-0,95).
Выбор лекарственного препарата в зависимости от индивидуальных характеристик пациентов позволяет персонифицировать терапию и, таким образом, достигать максимально возможных благоприятных эффектов при минимальных нежелательных побочных явлениях. Компонентом такого персонифицированного выбора может являться экономия затрат.
Дополнительная информация
Конфликт интересов: Статья опубликована при финансовой поддержке ООО «НИК «РАЗУМНЫЙ ВЫБОР». Статья поступила 07.12.2018 г. Принято к публикации 05.03.2019 г.
ЛИТЕРАТУРА
1. Chuchalin A., Khaltaev N., Antonov N., et al. Chronic respiratory diseases and risk factors in 12 regions of the Russian Federation. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2014; 9: 963. doi:10.2147 /COPD.S67283
2. Peters S.P., Busse W.W. New and Anticipated Therapies for Severe Asthma. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017; 5(5): 15-24. doi:10.1016/j. jaip.2017.07.008
3. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2018.
4. Jarjour N.N., Erzurum S.C., Bleecker E.R., et al. Severe asthma: lessons learned from the National Heart, Lung, and Blood Institute Severe Asthma Research Program. Am J Respir Crit Care Med. 2012; 185(4): 356-362. doi:10.1164/rccm. 201107-1317PP
5. Menzella F., Galeone C., Lusuardi M., et al. Near-fatal asthma responsive to mepolizumab after failure of omalizumab and bronchial thermoplasty. Ther Clin Risk Manag. 2017; Vol. 13: 1489-1493. doi:10.2147/TCRM. S149775
6. Bousquet J., Mantzouranis E., Cruz A.A., et al. Uniform definition of asthma severity, control, and exacerbations: document presented for the World Health Organization Consultation on Severe Asthma. J Allergy Clin Immunol. 2010; 126 (5): 926-938. doi:10.1016/ j.jaci.2010.07.019
7. Porsbjerg C, Menzies-Gow A. Co-morbidities in severe asthma: Clinical impact and management. Respirology. 2017; 22 (4): 651-661. doi:10.1111 /resp.13026
8. Архипов В.В., Григорьева Е.В., Гавришина Е.В. Контроль над бронхиальной астмой в России: результаты многоцентрового наблюдательного исследования НИКА. Пульмонология. Пульмонология. 2011; 0 (6): 87-93. doi:10.18093 /0869-0189-2011-0-6-87-93
9. Ассоциация русскоговорящих специалистов в области респираторной медицины. Российское респираторное общество Р ассоциация аллергологов и клинических иммунологов. Согласительный Документ Тяжелая Бронхиальная Астма; 2018.
10. Pribylov S.A., Pribylova N.N., Makhova O.I., Barbashina T.A., Samosudova L.V. Modern Approach To Assess the Asthma Control and Treatment Efficasy in Different Phenotypes By Endothelian Disfunction. Arch Intern Med. 2017; 7(1): 35-40. doi:10.20514/2226-6704-2017-7-1-35-40
11.Fajt M.L., Wenzel S.E. Asthma phenotypes and the use of biologic medications in asthma and allergic disease: The next steps toward personalized care. J Allergy Clin Immunol. 2015; 135 (2): 299-310. doi:10.1016/j.jaci.2014.12.1871
12. Katial R.K., Bensch G.W., Busse W.W., et al. Changing Paradigms in the Treatment of Severe Asthma: The Role of Biologic Therapies. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017; 5(2): 1-14. doi:10.1016/j.jaip. 2016.11.029
13. Колбин А.С., Климко Н.Н., Авдеев Б.В. Клинико-экономиче-ское обоснование применения Ксолара (омализумаб) при бронхиальной астме. Качественная клиническая практика. 2008; (2): 53-61.
14. Колбин А.С., Фролов М.Ю., Галанкин Т.Л. Фармакоэкономиче-ский анализ лечения больных тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмой в России. Практическая пульмонология. 2015; (4): 10-17.
15. Rodrigo G.J., Neffen H., Castro-Rodriguez J.A. Efficacy and safety of subcutaneous omalizumab vs placebo as add-on therapy to corticosteroids for children and adults with asthma: a systematic review. Chest. 2011; 139(1): 28-35. doi:10.1378/chest.10-1194
16. Hanania N.A., Alpan O., Hamilos D.L., et al. Omalizumab in severe allergic asthma inadequately controlled with standard therapy:
A randomized trial. Ann Intern Med. 2011. doi:10.7326/0003-4819-154-9-201105030-00002
17. Opina MTD, Moore W.C. Phenotype-Driven Therapeutics in Severe Asthma. Curr Allergy Asthma Rep. 2017; 17(2): 10. doi:10.1007/ s11882-017-0678-1
18. Pelaia C., Vatrella A., Busceti M.T, et al. Severe eosinophilic asthma: from the pathogenic role of interleukin-5 to the therapeutic action of mepolizumab. Drug Des Devel Ther. 2017; 11: 3137-3144. doi:10.2147/DDDT.S150656
19. Basu A., Dalal A., Canonica G.W., et al. Economic analysis of the phase III MENSA study evaluating mepolizumab for severe asthma with eosinophilic phenotype. Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res. 2017; 17 (2): 121-131. doi:10.1080/14737167.2017.1298444
20. Tran T.N, Zeiger R.S., Peters S.P., et al. Overlap of atopic, eosinophilic, and TH2-high asthma phenotypes in a general population with current asthma. Ann Allergy, Asthma Immunol. 2016. doi:10.1016/ j.anai.2015.10.027
21. GSK, 201722_Clinical-Study-Result-Summary. http://www.gsk-clinicalstudyregister.com/search/?study_idsj201722#. Published 2016.
22. Собко Е.А., Гордеева Н.В., Крапошина А.Ю. и др. Клиническая эффективность и фармакоэкономический анализ аллер-генспецифической иммунотерапии у пациентов с аллергической бронхиальной астмой легкого и среднетяжелого течения Фармакоэкономика. 2015; 8(2): 29-37. doi:10.17749/2070-4909.2015.8.2.029-037
23. Макарова Е.И. Особенности фармакоэкономической оценки применения ингаляционных лекарственных средств с помощью современных устройств доставки у больных бронхиальной астмой. Фармакоэкономика теория и практика. 2016; 4(1): 214.
24. Погудина Н.Л, Косолапов Е.Г., Коченков Ф.С., Караулов А.В., Бон-даренко Н.Л., Блинов Д.В. Сравнительный анализ минимизации затрат и влияния на бюджет фиксированных комбинаций ингаляционных глюкокортикостероидов и длительно действующих бе-та-агонистов для лечения астмы. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2017; (2): 12-20.
25. Куликов А.Ю., Макарова Е.И., Авдеев С.Н., et al. Фармакоэкономический анализ применения лекарственного препарата реслизумаб gß
в лечении тяжелой бронхиальной астмы с эозинофильным типом _
воспаления дыхательных путей. Пульмонология. 2018; 28(1): 50-60.
doi: https://doi.org/10.18093/0869-0189-2018-28-1-50-60
26. Омельяновский В.В., Авксентьева М.В., Сура М.В., Герасимова К.В., Дзанаева А.В. Методические Рекомендации По Проведению Сравнительной Клинико-Экономической Оценки Лекарственного Препарата. ФГБУ «ЦЭКК. Москва; 2016.
27. Cockle S.M., Stynes G., Gunsoy N.B., et al. Comparative effectiveness of mepolizumab and omalizumab in severe asthma: An indirect treatment comparison. Respir Med. 2017; 123:140-148. doi:10.1016/ j.rmed.2016.12.009
28. Nachef Z., Krishnan A., Mashtare T., Zhuang T., Mador M.J. Omalizumab versus Mepolizumab as add-on therapy in asthma patients not well controlled on at least an inhaled corticosteroid: A network meta-analysis. J Asthma. 2018; 55(1): 89-100. doi:10.1080/02770903. 2017.1306548
29. Ortega H.G., Liu M.C., Pavord I.D., et al. Mepolizumab Treatment in Patients with Severe Eosinophilic Asthma. N Engl J Med. 2014. doi:10.1056/NEJMoa1403290
30. Humbert M., Beasley R., Ayres J., et al. Benefits of omalizumab as add-on therapy in patients with severe persistent asthma who are inadequately controlled despite best available therapy (GINA 2002 step 4 treatment): INNOVATE. Allergy. 2005; 60 (3): 309-316. doi:10.1111/ j.1398-9995.2004.00772.x
31. Chanez P., Contin-Bordes C., Garcia G., et al. Omalizumab-induced decrease of FceRI expression in patients with severe allergic asthma. Respir Med. 2010. doi:10.1016/j.rmed.2010.07.011
32. Государственный реестр предельных отпускных цен. http://grls. rosminzdrav.ru/PriceLims.aspx.
33. Maunoury F., Pribil C., Aubier M., Nachbaur G., Doyle S. PRS55 -Cost-Effectiveness of Mepolizumab in Severe Eosinophilic Asthma Patients in France. Value Heal. 2018; 21: S413. doi:10.1016/j. jval.2018.09.2449
84
34. Faria R., Mc Kenna C., Palmer S. Optimizing the position and use of omalizumab for severe persistent allergic asthma using cost-effectiveness analysis. Value Health. 2014; 17 (8): 772-782. doi:10.1016/j.jval.2014.07.009
35. Bermejo I., Stevenson M., Cooper K., et al. Mepolizumab for Treating Severe Eosinophilic Asthma: An Evidence Review Group Perspective of a NICE Single Technology Appraisal. Pharmacoeconomics. 2018; 36 (2): 131-144. doi:10.1007/s40273-017-0571-8
36. Толкушин А.Г., Давыдовская М.В., Ягудина Р.И. Концепция определения равновесной цены инновационных лекарственных препаратов на основе их реальной ценности - Value-based pricing. Ремедиум. 2017; (12): 6-14.
37. Galkin D., Liu M.C., Chipps B.E., et al. L30 Efficacy and Safety of Mepolizumab in Uncontrolled Patients with Severe Eosinophilic Asthma Following a Switch from Omalizumab (OSMO Study): Exacerbation and Safety Outcomes. Vol. 141; 2018. doi:10.1016/j. jaci.2017.12.965
38. Министерство Здравоохранения Российской Федерации. Статистический сборник 2017 год.
REFERENCES
1. Chuchalin A., Khaltaev N., Antonov N., etal. Chronic respiratory diseases and risk factors in 12 regions of the Russian Federation. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2014; 9: 963. doi:10.2147/C0PD.S67283
2. Peters S.P., Busse W.W. New and Anticipated Therapies for Severe Asthma. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017; 5(5): 15-24. doi:10.1016/j. jaip.2017.07.008
3. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2018.
4. Jarjour N.N., Erzurum S.C., Bleecker E.R., et al. Severe asthma: lessons learned from the National Heart, Lung, and Blood Institute Severe Asthma Research Program. Am J Respir Crit Care Med. 2012; 185 (4): 356-362. doi:10.1164/rccm.201107-1317PP
5. Menzella F., Galeone C., Lusuardi M., et al. Near-fatal asthma responsive to mepolizumab after failure of omalizumab and bronchial thermo-plasty. Ther Clin Risk Manag. 2017; Vol. 13: 1489-1493. doi:10.2147/ TCRM.S149775
6. Bousquet J., Mantzouranis E., Cruz A.A., et al. Uniform definition of asthma severity, control, and exacerbations: document presented for the World Health Organization Consultation on Severe Asthma. J Allergy Clin Immunol. 2010; 126 (5): 926-938. doi:10.1016/j.jaci.2010.07.019
7. Porsbjerg C., Menzies-Gow A. Co-morbidities in severe asthma: Clinical impact and management. Respirology. 2017; 22 (4): 651-661. doi:10.1111/resp.13026
8. Arkhipov V.V., Grigoryeva E.V., Gavrishina E.V. Control of bronchial asthma in Russia: results of NIKA multi-center observational study. Pul-monologiya2011; 0 (6): 87-93. doi:10.18093/0869-0189-2011-0-6-87-93
9. Association of Russian-speaking specialists in the field of respiratory medicine. Russian respiratory society P Association of allergologists and clinical immunologists. Conciliatory document Severe bronchial asthma [Internet]. 2018.
10. Pribylov S.A., Pribylova N.N., Makhova O.I., Barbashina T.A., Sa-mosudova L.V. Modern Approach To Assess the Asthma Control and Treatment Efficasy in Different Phenotypes By Endothelian Disfunction. Arch Intern Med. 2017; 7 (1): 35-40. doi:10.20514/2226-6704-2017-7-1-35-40
11. Fajt M.L., Wenzel S.E. Asthma phenotypes and the use of biologic medications in asthma and allergic disease: The next steps toward personalized care. J Allergy Clin Immunol. 2015; 135 (2): 299-310. doi:10.1016/j.jaci.2014.12.1871
12. Katial R.K., Bensch G.W., Busse W.W., et al. Changing Paradigms in the Treatment of Severe Asthma: The Role of Biologic Therapies. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017; 5 (2): S1-S14. doi:10.1016/ j.jaip.2016.11.029
13. Kolbin A.S., Klimko N.N., Avdeev B.V. Clinical-economic substantiation of application Xalara (omalizumab) in asthma. Kachestvennaya klinicheskaya praktika. 2008; (2): 53-61.
14. Kolbin A.C, Frolov, Manchester United, Galankin T.L. Pharmaco-economical analysis of treatment of patients with severe uncon-
trolled asthma in Russia. Prakticheskaya pulmonologiya. 2015; (4): 10-7.
15. Rodrigo G.J., Neffen H., Castro-Rodriguez J.A. Efficacy and safety of subcutaneous omalizumab vs placebo as add-on therapy to corticosteroids for children and adults with asthma: a systematic review. Chest. 2011; 139 (1): 28-35. doi:10.1378/chest.10-1194
16. Hanania N.A., Alpan O., Hamilos D.L., et al. Omalizumab in severe allergic asthma inadequately controlled with standard therapy: A randomized trial. Ann Intern Med. 2011. doi:10.7326/0003-4819-154-9-201105030-00002
17. Opina MTD, Moore W.C. Phenotype-Driven Therapeutics in Severe Asthma. Curr Allergy Asthma Rep. 2017; 17 (2): 10. doi:10.1007/ s11882-017-0678-1
18. Pelaia C., Vatrella A., Busceti M.T., et al. Severe eosinophilic asthma: from the pathogenic role of interleukin-5 to the therapeutic action of mepolizumab. Drug Des Devel Ther. 2017; 11: 3137-3144. doi:10.2147/DDDT.S150656
19. Basu A., Dalal A., Canonica G.W., et al. Economic analysis of the phase III MENSA study evaluating mepolizumab for severe asthma with eosinophilic phenotype. Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res. 2017; 17 (2): 121-131. doi:10.1080/14737167.2017.1298444
20. Tran T.N., Zeiger R.S., Peters S.P., et al. Overlap of atopic, eosino-philic, and TH2-high asthma phenotypes in a general population with current asthma. Ann Allergy, Asthma Immunol. 2016. doi:10.1016/ j.anai.2015.10.027
21. GSK, 201722_Clinical-Study-Result-Summary. http://www.gsk-clini-calstudyregister.com/search/?study_idsj201722#. Published 2016.
22. Sobko E.A., Gordeeva N.V., Kraposhina A.Y., et al. Clinical efficiency and the pharmacoeconomic analysis of allergen immunotherapy at patients with mild and moderate allergic bronchial asthma. Farmakoeko-nomika. 2015; 8(2): 29-37. doi:10.17749/2070-4909.2015.8.2.029-037
23. Makarova Ye I. Features of pharmacoeconomical evaluation of the use of inhalation drugs using modern delivery devices in patients with asthma. Farmakoekonomika nauka i praktika. 2016; 4(1): 214.
24. Pogudina N.L, Kosolapov E.G., Kochenkov F.S., Guards A.B., Bonda-renko N.L., Blinov D.V. Comparative analysis of cost minimization and budget impact of fixed combinations of inhaled glucocorticoste-roids and long-acting beta-agonists for asthma treatment. Modern phar-macoeconomics and pharmacoepidemiology. Sovremennaya farmak-oekonomika i farmakoepidemiologiya. 2017; (2): 12-20.
25. Kulikov AYU, Makarova UOM, Avdeev S.N., Isanov P., Arkhipov V.V., Emelyanov A.V., et al. Pharmacoeconomical analysis of the drug resli-zumab in the treatment of severe asthma with eosinophilic type of inflammation of the respiratory tract. Pulmonologiya. 2018; 28 (1): 50-60. doi: https://doi.org/10.18093/0869-0189-2018-28-1-50-60
26. Omel'yanovskii B.B., Avksent'eva M.V., Sura M.V., Gerasimova K.V. Janaeva A.V. Guidelines for comparative clinical and economic evaluation of the drug. Moscow; 2016.
27. Cockle S.M., Stynes G., Gunsoy N.B., et al. Comparative effectiveness of mepolizumab and omalizumab in severe asthma: An indirect treatment comparison. Respir Med. 2017; 123: 140-148. doi:10.1016/ j.rmed.2016.12.009
28. Nachef Z., Krishnan A., Mashtare T., Zhuang T., Mador M.J. Omalizumab versus Mepolizumab as add-on therapy in asthma patients not well controlled on at least an inhaled corticosteroid: A network meta-analysis. J Asthma. 2018; 55 (1): 89-100. doi:10.1080/02770903.2017. 1306548
29. Ortega H.G., Liu M.C., Pavord I.D., et al. Mepolizumab Treatment in Patients with Severe Eosinophilic Asthma. N Engl J Med. 2014. doi:10.1056/NEJMoa1403290
30. Humbert M., Beasley R., Ayres J., et al. Benefits of omalizumab as add-on therapy in patients with severe persistent asthma who are inadequately controlled despite best available therapy (GINA 2002 step 4 treatment): INNOVATE. Allergy. 2005; 60 (3): 309-316. doi:10.1111/j. 1398-9995.2004.00772.x
31. Chanez P., Contin-Bordes C., Garcia G., et al. Omalizumab-induced decrease of FceRI expression in patients with severe allergic asthma. Respir Med. 2010. doi:10.1016/j.rmed.2010.07.011
32. The state register of maximum ex-works prices. http://grls.rosminz-drav.ru/PriceLims.aspx.
33. Maunoury F., Pribil C., Aubier M., Nachbaur G., Doyle S. PRS55 -COST-EFFECTIVENESS OF MEPOLIZUMAB IN SEVERE EOSINOPHILIC ASTHMA PATIENTS IN FRANCE. Value Heal. 2018; 21: 413. doi:10.1016/j.jval.2018.09.2449
34. Faria R., Mc Kenna C., Palmer S. Optimizing the position and use of omalizumab for severe persistent allergic asthma using cost-effectiveness analysis. Value Health. 2014; 17(8): 772-782. doi:10.1016/ j.jval.2014.07.009
35. Bermejo I., Stevenson M., Cooper K., et al. Mepolizumab for Treating Severe Eosinophilic Asthma: An Evidence Review Group Perspective
of a NICE Single Technology Appraisal. Pharmacoeconomics. 2018; 36 (2): 131-144. doi: 10.1007/s40273-017-0571-8
36. Tolkushin A.G., Davydovskaya M.V., Yagudina R.I. The concept of determining the equilibrium price of innovative drugs based on their real value - Value-based pricing.. Remedium. 2017; (12): 6-14.
37. Galkin D., Liu M.C., Chipps B.E., et al. L30 Efficacy and Safety of Mepolizumab in Uncontrolled Patients with Severe Eosinophilic Asthma Following a Switch from Omalizumab (OSMO Study): Exacerbation and Safety Outcomes. Vol. 141; 2018. doi:10.1016/j.jaci.2017.12.965
38. Ministry of Health of Russian Federation. Statisticalcompendum 2017.
85
Сведения об авторах:
Толкушин Александр Геннадьевич
ведущий научный сотрудник, ГБУ «НПЦ КИОМТ ДЗМ», канд. фарм. наук.
Погудина Наталья Леонидовна
генеральный директор Независимой исследовательской компании «Разумный выбор», канд. экон. наук.
Иванов Дмитрий Андреевич
аспирант кафедры общей и клинической фармакологии ФГАОУ ВО РУДН, клинический фармаколог ГБУЗ МО Звенигородской центральной городской больницы.
Демко Ирина Владимировна
заведующая кафедрой внутренних болезней .№ 2 с курсом ПО, Красноярского государственного медицинского университета имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого, д-р мед. наук, профессор.
Адрес для переписки:
ул. Минская, д. 12, кор. 2, Москва, 121096 Российская Федерация Тел.: +7 (915) 180-759 Е-mail: tolkushin@inbox.ru
Authors:
Tolkushin Alexander Gennadevich
leading research fellow, SBI "CTHTA SRC MDH", PhD
Pogudina Nalalya Leonidovna
Director General of the Independent research company "Meaningful choice", PhD
Ivanov Dmitry Andreevich
PhD candidate at the department of common and clinical pharmacology, PFUR, clinical pharmacologist SBUH MR Zvenigorod central city hospital.
Demko Irina Vladimirovna
Head of the department of internal medicine № 2 with PE course, Prof. V.F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University, Doctor of Medical Sciences, Professor.
Address for correspondence:
Miskaya st, 12, bld. 2, Moscow, 121096 Russia Тел.: +7 (915) 180-759 Е-mail: tolkushin@inbox.ru
