CC BY
71
Дупилумаб при тяжёлой неконтролируемой бронхиальной астме — экономические аспекты применения
Саласюк А.С., Фролов М.Ю., Барыкина И.Н.
ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет», Россия, Волгоград
Аннотация. Тяжёлая плохо контролируемая бронхиальная астма (БА) представляет значимую социальную проблему в связи со снижением качества жизни, высоким индексом инвалидизации и смертности. Внедрение нового биологического препарата дупилумаб в практику может изменить ситуацию в лучшую сторону. Цель. Сравнительная клинико-экономическая оценка дупилумаба с точки зрения перспектив включения в Перечни ЖНВЛП и ОНЛС. Материалы и методы. Для расчёта затрат была использована модель Маркова для сравнения дупилумаба и омализумаба по переходам между состояниями обострения БА и контроля с шагом 4 недели. Расчёт целевой популяции показал, что число пациентов для назначения дупилумаба вместо омализумаба составляет 287 чел. в год. Принято во внимание, что в результате непрямого сравнения показана лучшая эффективность дупилумаба в сравнении с омализумабом (предупреждение 4,2 и 2,4 обострения/пациент/год соответственно, p<0,05). Горизонт анализа «влияния на бюджет» составил 3 года, ставка дисконтирования 5 %. Учтены только прямые медицинские затраты (стоимость лекарственных препаратов, затраты на их введение, стоимость госпитализаций амбулаторного лечения). Результаты. Стоимость годового курса дупилумаба составила 1 013 012 руб./пациент, что на 182,2 тыс. руб./пациент меньше, чем затраты на годовой курс терапии омализумабом (разница составляет 16,04 % с учётом затрат на введение препаратов). Учитывая число пациентов, потенциально доступных для терапии ду-пилумабом, включение данного препарата в Перечни ЖНВЛП и ОНЛС позволит сократить расходы Программы государственных гарантий в размере 58,3 млн руб. за первый год и 162,2 млн руб. через 3 года (16,13 % экономии в сравнении с исходными затратами соответственно). Снижение расходов при применении дупилумаба связано с меньшими затратами на курс терапии, c сокращением затрат на госпитализацию и амбулаторное наблюдение пациентов. Заключение. На основании комплексного фармакоэкономического исследования подтверждена гипотеза о том, что включение дупиламаба в Перечни ЖНВЛП и ОНЛС для лечения пациентов с тяжёлой БА экономически оправдано и может способствовать сокращению расходов бюджета в рамках Программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи.
Ключевые слова: бронхиальная астма; дупилумаб; омализумаб; клинико-экономический анализ; анализ технологии в здравоохранении Для цитирования:
Саласюк А.С, Фролов М.Ю., Барыкина И.Н. Дупилумаб при тяжёлой неконтролируемой бронхиальной астме — экономические аспекты применения // Качественная клиническая практика. — 2019. — №2. — С.15—24. DOI: 10.24411/2588-0519-2019-10069.
Dupilumab in the treatment of severe non-control broncial asthma — economic aspects
Salasyuk AS, Frolov MYu, Barykina IN FGBOU VO «Volgograd State Medical University», Russia, Volgograd
Abstract. Severe non-control Bronchial Asthma (BA) is a sufficient social problem with decreasing of quality of life, high index of disability and death. New biological drug — dupilumab — would improve the situation.. Materials and methods. Markov's model has been used for efficacy comparison of dupilumab and omalizumab with cycles between remissions and exacerbations of BA with interval as 4 weeks. Target population was 287naive patients per year which can be treated with dupilumab instead omalizumab. Non-direct comparison has shown that clinical efficacy of dupilumab was higher vs omalizaumab (prevention of 4,2 and 2,4 exacerbations/year accordingly, p<0,05). Horizon of budget impact analysis (BIA) was 3 years, and discounting rate was 5 %. Only direct costs were used (drugs' costs, expenditures due to hospitalizations and out-patients department treatment). Results. Cost of dupilumab was 1 013 012 RUR/patient/year, that less on 182,2 thsd RUR than in omalizaumab case (16,04 %). Dupilumab can reduce expenditures in frames of Governmental Guarantees Program on 58,3 mln. RUR for the first year, and 162,2 mln. RUR during 3 —years horizon (16,13 % saving). Direct costs reduction with dupilumab can explain by less expenditures on the cours of therapy as well as decreasing cost of hospitalization and out-patients cure. Conclusion. Hypothesis about possibilities of dupilumab inclusion into reimbursement programs has been confirmed from clinical-economic point of view.
Keywords: bronchial asthma; dupilumab; omalizumab; health-technology assessment For citations:
Salasyuk AS, Frolov MYu, Barykina IN. Dupilumab in the treatment of severe non-control broncial asthma — economic aspects. Kachestvennaya klinicheskayapraktika. 2019;2:15-24. (In Russ). DOI: 10.24411/2588-0519-2019-10069.
Социальная значимость бронхиальной астмы (БА) не вызывает сомнений — частота её распространения в России достигает 6-6,9 % [1]. При этом заболевание является крайне гетерогенным по своим клиническим проявлениям, и наибольшие затраты ресурсов системы здравоохранения — до 50 % всех затрат на заболевание в целом — наблюдаются в относительно небольшой по численности подгруппе пациентов с БА [2]. Это пациенты, рефрактерные к рутинной терапии или отвечающие контролем только на приём высоких доз ингаляционных глюкокор-тикостероидов (ИГКС) в сочетании с другими поддерживающими препаратами (и/или системными глюкокортикостероидами (СГКС)) [3]. Число таких пациентов в общей группе пациентов с БА по мнению экспертов составляет 5-10 % [4].
В связи с этим постоянно совершенствуются методы терапии пациентов с тяжёлой астмой. В соответствии с современными рекомендациями, она требует терапии 4-й и 5-й ступени, т. е. высоких доз ИГКС в комбинации с длительно действующими ^2-адрено-миметиками (ИГКС/ДДБА), тиотропия, СГКС и/или таргетной терапии [3]. Однако по меньшей мере 40 % пациентов, несмотря на приём высоких доз ИГКС/ ДДБА, не достигают контроля БА [5]. В настоящее время предусмотрено несколько вариантов оптимизации терапии для пациентов, у которых не удаётся достичь достаточного контроля БА, несмотря на терапию в объёме, предусмотренном клиническими руководствами. Среди них наиболее часто в рутинной клинической практике используются СГКС. Однако их применение не всегда приводит к значимому клиническому эффекту и ассоциировано с развитием разнообразных побочных эффектов (включая задержку роста у детей, синдром Иценко-Кушинга, сахарный диабет и т. д.)
Разработка биологических препаратов, улучшающих контроль БА, воздействуя на различные иммунологические медиаторы тяжёлой астмы [6], стала новой эрой в терапии таких больных. Несмотря на разработку и применение специфических биологических препаратов, таких как омализумаб, не всегда удаётся достичь клинического ответа при тяжёлой БА [7]. Одним из следующих шагов по контролю БА является внедрение в клиническую практику препарата дупилумаб, представляющего собой человеческое моноклональное антитело, антагонист альфа-субъединицы рецептора интер-лейкина-4 (1Ь-4Ка), которое связывается с субъе-
диницей IL-4Ra и ингибирует передачу сигналов IL-4 и IL-13. Блокирование IL-4Ra дупилумабом ингибирует индуцированное цитокинами IL-4 и IL-13 высвобождение провоспалительных цитоки-нов, хемокинов и IgE.
При этом в РКИ (DRI, QUEST, VENTURE) применение дупилумаба приводило к снижению количества обострений как в общей популяции пациентов с тяжёлой БА, так и в подгруппе пациентов с эози-нофильным фенотипом (46-70 % в общей популяции пациентов и 66-81 % в подгруппе пациентов с эози-нофильным фенотипом (>150 кл/мл)). Также отмечалось значимое улучшение функции лёгких (прирост ОФВ1 составил 0,13-0,22 л в общей популяции пациентов и 0,21-0,32 л в подгруппе пациентов с эозино-фильным фенотипом (>150 кл/мл)) [8—10; 12].
В исследовании VENTURE (пациенты с тяжёлой гормонозависимой БА) дупилумаб показал также способность снижать потребность в СГКС, при этом приводя к значимому улучшению контроля заболевания — половине пациентов удалось полностью прекратить использование СГКС, достигнуто 59 % снижение количества обострений и прирост ОФВ1 на 0,22 л в общей популяции пациентов с тяжёлой БА у 71% больных — на 0,32 л — в подгруппе пациентов с эозинофильным фенотипом соответственно [10].
Препарат дупилумаб зарегистрирован в Российской Федерации в 2019 г. (Дупиксент, раствор для подкожного введения, Санофи Винтроп Индустрия, Франция).
Учитывая вышеизложенное, проведение оценки экономических последствий (анализ «влияния на бюджет» и анализ «затраты-эффективность») при включении дупилумаба в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (перечень ЖНВЛП) и в Перечень препаратов для обеспечения льготных категорий граждан (перечень ОНЛС) является актуальным, что и стало целью настоящего исследования.
В основную гипотезу фармакоэкономического исследования были положены следующие предположения:
• Сравнительная эффективность дупилумаба не уступает или превосходит эффективность других ГИБП;
• Включение дупилумаба в Перечни позволит сэкономить средства бюджета здравоохранения в сравнении с типичной клинической практикой.
Для подтверждения гипотезы были решены следующие задачи исследования:
* оценка сравнительной эффективности и безопасности дупилумаба в сравнении с омализумабом;
* разработка математической модели, описывающей динамику распределения наивных (не получавших ранее биологические препараты) пациентов с тяжёлой БА при использовании дупилумаба и омализумаба;
* оценка стоимости лекарственной терапии за год лечения для сравниваемых альтернатив;
* проведение анализа эффективности затрат для сравниваемых альтернатив на основании результатов непрямого сравнения;
* расчёт прямых и непрямых медицинских затрат, связанных с ведением пациентов;
* проведение анализа «влияния на бюджет»;
* оценка устойчивости полученных результатов с помощью анализа чувствительности при изменении стоимости препаратов, эффективности и числа пациентов целевой группы.
Материалы и методы
Для оценки экономической эффективности вначале проведено непрямое сравнение (НС) дупилу-маба с омализумабом по параметру «снижение частоты тяжёлых обострений» в качестве критерия клинической эффективности [11]. Она оценивалась в непрямом попарном сравнении эффективности и безопасности дупилумаба и омализумаба в терапии больных тяжёлой БА. Контрольным лечением во всех выбранных для НС РКИ было плацебо, использованное в качестве общего контроля. Характеристики исследований, включенных в НС дупилумаба и омализумаба, представлены в табл. 1.
Результаты мета-анализов и сравнительные результаты, полученные с помощью непрямого сравнения по методу Бушера [15], представлены на рис. 1.
При проведении НС учтено, что аллергические кожные тесты для дупилумаба не проводились, а исследования омализумаба включали пациентов с уровнем общего IgE 30—<700 МЕ/мл и наличием по крайней мере одного антигенспецифического IgE с уровнем >0,35 МЕ/мл, и больные использова-
Таблица 1
Исследования, отобранные для непрямого сравнения дупилумаба и омализумаба
Популяция/ подгруппа РКИ N IgE исходно (МЕ/мл) Обострения за предыдущий год среднее (СО) Возраст (годы, среднее, СО)
Критерий включения Среднее (СО)
Дупилумаб QUEST [9] 739 30—<700 319 (305) 2,0 (2,4) 45,6 (14,9)
DRI [12] 206 30—<700 322 (247) 2,0 (1,6) 47,4 (12,8)
Омализумаб INNOVATE [13] 482 30—<700 194 (149) 2,5 (1,3) 43,3 (13,4)
EXTRA [14] 848 30—<700 177 (134) 2,0 (1,9) 44,5 (14,1)
Примечание: РКИ — рандомизированные клинические исследования; СО — стандартное отклонение.
ÛU3IM JIJ ** rifJUpAû CKÎ-ETTIW^ -Ш-СЬН - M4LV4TEW ш Прич« «Н«Ц * Чулнллл Мпаир*» &М< ЯнПРММ Луи-СиЕ!Т1М|ч» -ш-ПряиоЛ ичга *d№<] —■— 3»nu ли и Оно но-VJ МЁЛрЙчШ Cλ1È4rÎ ВШГИ' -ш- ■tynu ™ и Owi "W-^S Hanpfluod срэа-|М1ч Öuth»' —ш—> l^ik ШН vi Д^п.-ОЯ -•- «ТГ'н-ÙuïiT -ф-ГЩ1Н* чКтЛ'Я^л) * OP«04iH MI до. □ m 07Я&Я. 114 Si. ULM. и П) 9*1 P H. 131 »ШР^.вЧ) »Uli С fi DCS! tSHï ЦП) an |UL 1 ом »«f p«t.(tn tVBJH»! OWIOÏI ÜS1!
Оу-ш лшиа чСш^ц Doch* с D oi|
gl 1« ig
er
Рис. 1. Результаты непрямого сравнения дупилумаба и омализумаба по показателю количество тяжёлых обострений БА в течение года (Дупи — дупилумаб, Ома — омализумаб, ОР — относительный риск, ДИ — доверительный интервал)
ли ИГКС в высоких дозах. Эти различия послужили основанием для формирования подгруппы, основанной на фенотипе аллергической астмы. Пациенты из РКИ дупилумаба были включены в подгруппу астмы, если имели исходно общий IgE >30 МЕ/мл и, по меньшей мере, один аллергенспецифический IgE >0,35 МЕ/л для корректного сопоставления. Проведённое непрямое сравнение свидетельствует о том, что дупилумаб имеет статистически значимое (p<0,05) клиническое преимущество по показателю предупреждения количества тяжёлых обострений БА по сравнению с омализумабом в рассмотренных дозировках.
В ходе настоящего исследования была построена аналитическая модель принятия решений в MS Excel, которая позволяет провести анализ затрат и эффективности и анализ «влияния на бюджет» дупилумаба и омализумаба [16—18].
Прямые затраты определены как затраты на лекарственную терапию дупилумабом и омализума-бом, затраты на купирование тяжёлых обострений (затраты на вызов скоропомощной бригады, госпитализации и амбулаторного лечения). Стоимость базовой терапии (ИГКС, бронходилататоры и др.) принималась одинаковой для рассматриваемых вариантов терапии. Определялись затраты на диспансерное наблюдение перед назначением и в процессе терапии ГИБП, включая визиты к специалистам, смену терапии.
Для расчёта затрат на лекарственную терапию были использованы режимы дозирования, рекомендованные в инструкциях к применению препаратов.
Стоимость омализумаба (Ксолар, Новартис фар-ма) взята из Государственного реестра предельных отпускных цен (ГРЛС) по состоянию на 06.04.2019 [19]. Стоимость препарата дупилумаб была предоставлена компанией-производителем (табл. 2).
В среднем, стоимость дупилумаба для фармакоэко-номического анализа определена как средняя между дозировками 200 и 300 мг, т. е. 77 923 руб. [20].
Расчёты выполнены на применение дупилума-ба в дозе 200 или 300 мг подкожно каждые 2 недели (инструкция по медицинскому применению [25]). Омализумаб рассчитан по массе тела пациента 80 кг в соответствии с опубликованными данными [21]. Согласно действующей инструкции по медицинскому применению препарата омализумаб, при уровне IgE 450 МЕ/мл дозировка препарата не изменяется в случае массы тела пациентов от 71 до 90 кг. Далее был выполнен расчёт средневзвешенной стоимости 1 введения омализумаба на основании данных Российского Регистра больных с тяжёлой БА [22] (рис. 2).
В группе (100; 450) среднее значение IgE составляет 275 МЕ/мл. Таким образом, в модели 63 % пациентов должны получать омализумаб 1 раз в 4 недели в дозе 450 мг (3 уп. по 150 мг), 16 % пациентов — 450 мг 1 раз в 2 недели (3 уп. по 150 мг) и 21 % — 600 мг 1 раз в 2 недели (4 уп. по 150 мг). С учётом стоимости препарата, средневзвешенная стоимость 1 введения омализумаба составила 45 969 руб. (табл. 3).
При оценке затрат на тяжёлое обострение БА, требующее госпитализации, использовали тариф ТФОМС 2018 г. «Стоимость законченного случая лечения бронхиальной астмы тяжёлого течения». В качестве источника информации о затратах на оказание медицинской помощи было использовано Тарифное соглашение на оплату медицинской помощи, оказываемой по территориальной программе обязательного медицинского страхования города Москвы на 2018 год [23].
Согласно структуре модели (рис. 3), пациент может находиться в состоянии контроля, а также переходить в состояние неконтролируемой астмы с развитием обострения, требующего госпитализации/амбулатор-
Таблица 2
Цены на лекарственные препараты, использованные в анализе
МНН (Торговое н аимен ование) Форма выпуска, упаковка Стоимость (без учёта НДС), руб. Стоимость с учётом НДС (10 %), руб. Стоимость с учётом средней оптовой надбавки (10 %), руб.
Дупилумаб (Дупиксент) Раствор для подкожного введения 200 мг, 2 шт. — предварительно заполненные шприцы 51 520* 56 672 62 339
Дупилумаб (Дупиксент) Раствор для подкожного введения 300 мг, 2 шт. — предварительно заполненные шприцы 77 280* 85 008 93 508
Омализумаб (Ксолар) Раствор для подкожного введения, 1 мл 150 мг, 1 предварительно заполненный шприц 1 шт. Ли-офилизат для приготовления раствора для подкожного введения, 150 мг, 1 шт. — флаконы (1) / в комплекте с растворителем: вода для инъекций (ампулы) 2 мл / пачки картонные 16 807** 18 488 20 336
Примечания: * цена, которую производитель планирует зарегистрировать в случае включения препарата в Перечень ЖНВЛП; ** зарегистрированная цена.
Таблица 3
Расчёт средневзвешенной стоимости омализумаба на основании данных российского регистра больных тяжёлой БА о распределении больных в зависимости от уровня IgE [22]
№ Концентрация IgE (МЕ/мл) Среднее значениеIgE (ME/мл) для подгруппы Доля больных от числа всех пациентов с повышенным уровнем IgE Средняя дозировка на введение (мг) Кол-во упаковок Число введений в год Стоимость 1 введения (руб.)
1 100 — 450 275 0,63 450 3 13 17 387
2 450 — 700 575 0,16 450 3 26 8 874
3 >700 700+ 0,21 600 4 26 15 529
ИТОГО: 41 790
300
250
а 200
о 150
5 100
50
261 (63%)
(100; 450)
89 (21%)
66 (16%) ■ |
(450; 700) Значение уровня !§Е, МЕ/мл
>700
Г
Контролируемая
БА
Г * ^
ГОСПИТАЛИЗАЦИЯ
>
Рис. 2. Данные Российского Регистра пациентов с тяжёлой БА [22]
Рис. 3. Структура модели
-ь г-Л Обострение БА
АМБУЛАТОРНОЕ ЛЕЧЕНИЕ
0
ного лечения. Сделано научное предположение, что все пациенты с тяжёлым обострением БА нуждаются либо в госпитализации, либо в амбулаторной терапии. Количество тяжёлых обострений в популяции
пациентов с тяжёлой БА составило 9,5 случая в год. Количество госпитализаций составило 2,55 случая в год [30]. Таким образом, расчётный процент тяжёлых обострений был рассчитан по следующей формуле
количество госпитализаций
% обострений с госпитализацией =-:-----
кол - во госпитализаций + кол - во амб. визитов в связи с обострением
И составил 27 %.
Вероятности перехода между состояниями рассчитаны на основании НС дупиламаба и омализумаба по формуле:
p=1-e"1
для соответствующего временного отрезка цикла [31].
Количество предотвращённых обострений для омализумаба рассчитывалось как:
Кол — вх обострений ома = ОР хб острения УБ алацебх * частота обострений на алацебх
Количество предотвращенных обострений для дупилумаба рассчитывалось как:
Кол — вх обострений дуачлумаб. = ОР обострения уб ома х частоту обострений на ома
Итоговые вероятности перехода между состояниями модели представлены в табл. 4.
Временной горизонт модели составлял 3 года (39 циклов). В модели сделано допущение, что вероятности перехода между состояниями остаются неизменными в течение всего периода моделирования. При оценке затрат в каждом состоянии модели не учитывались равнозначные затраты, например, на поддерживающую терапию. При расчёте затрат было учтено дисконтирование по ставке дисконтирования 5 %.
Анализ «влияния на бюджет» (АВБ) выполнялся с годичной и 3-летней временной перспективой.
Количество пациентов, потенциально подходящих для терапии дупилумабом или омализумабом, рассчитывалось следующим образом.
Согласно данным IMS Health (IQVIA) [24] c 2015 по 2018 гг. прирост числа пациентов, получивших терапию препаратом омализумаб, составил в среднем 52 %. По данным на конец 2018 г., в настоящее время препарат получают 788 человек. С учётом среднего темпа прироста количество пациентов, которым потребуется лечение омализумабом в 2019 г., может составить 1 198 чел. (динамика за последние 3 года), из которых 410 пациентов будут бионаивными. Согласно данным российского Регистра [22], среди всех пациентов с тяжёлой БА количество больных с уровнем IgE >100 МЕ/л составляет 70 %. Таким образом, количество бионаивных пациентов, которым может быть показан дупилумаб, может составить 287человек (рис. 4).
Схема расчёта вероятн
Для изучения влияния изменчивости параметров проведённого анализа на результаты исследования проведён анализ чувствительности. В качестве изменяющихся параметров выбраны стоимость препаратов, размер целевой группы, эффективность.
Результаты
Клинико-экономический анализ
Прямые затраты при применении дупилумаба без учёта стоимости введения, оказались на 15,24 % ниже по сравнению с таковыми на омализумаб (рис. 5). При этом общие прямые расходы при применении дупилумаба ожидаются ниже, чем на омализумаб, на 15,97 %.
Согласно полученным результатам, уже в первый год включение дупилумаба в Перечень ЖНВЛП и ОНЛС может обеспечить экономию государственного бюджета 58,3 млн руб. (16 % экономии в сравнении с омализумабом), в том числе за счёт снижения затрат на лекарственную терапию 52,3 млн руб. (-15,24 % по сравнению с омализумабом), что позволит дополнительно обеспечить до 60 новых пациентов к целевой группе терапией дупилумабом (анализ упу-щённых возможностей). За 3 года экономия средств при назначении дупилумаба вместо омализумаба должна составить 16,13 %. Проведённый анализ показывает, что включение препарата дупилумаб в Переч-
Таблица 4
гей переходов в модели
Событие Дупилумаб Омализумаб
Относительный риск тяжёлых обострений БА [18] 0,75 (по сравнению с омализумабом) 0,75 (по сравнению с плацебо)
Снижение риска тяжёлых обострений БА 0,25 (=1-0,75) 0,25 (=1-0,75)
Количество тяжёлых обострений на 1 пациента в год. Для плацебо=9,5 [4] 5,35 (=7,125-0,25*7,125) 7,125 (=9,50-0,25*9,500)
Кол-во предотвращённых обострений на 1 пациента в год 4,156 (=9,500-5,35) 2,375 (=9,500-7,125)
Вероятности переходов между состояниями в модели
Вероятность перехода из состояния «контролируемая астма» в состояние «обострение» 0,337 p=1-e-rt 0,422 p=1-e-rt
Вероятность перехода из состояния «обострение» в состояние «контролируемая астма» 0,66 (=1-0,34) 0,58 (=1-0,42)
Примечание: Л — скорость события в модели, умноженная на определенный период времени.
Таблица 5
Суммарные затраты на терапию БА при применении сравниваемых стратегий терапии
МНН Затраты на фармакотерапию, руб. Затраты на введение препаратов, руб. Затраты на компенсацию обострений в стационаре, руб. Затраты на амбулаторную помощь при обострениях, руб. Сумма затрат 1 год, руб. Сумма затрат 3 года, руб.
Дупилумаб 290 734 444 177 535 12 677 952 2 163 546 305 753 477 843 447 489
Омализумаб 343 020 678 3 161 904 15 226 225 2 600 431 364 009 238 1 005 621 377
Разница 52 286 234 58 255 615 162 173 888
ни ЖНВЛП и ОНЛС позволяет обеспечить доступность дупилумаба нуждающимся в нём пациентам с получением экономии бюджетных средств (табл. 5).
Анализ чувствительности
Для оценки устойчивости полученных результатов клинико-экономического анализа и анализа «влияния на бюджет» был проведён анализ чувствительности, показывающий степень влияния изменений исходных параметров на конечные результаты моделирования. Как было указано ранее, уровень неопределённости был равен 5-20 %. Таким образом, выбранные параметры были изменены на ±5-20 % от базового уровня (детерминированного уровня).
Было изучено влияние изменения следующих параметров:
• Стоимость упаковки дупилумаба;
• Стоимость упаковки омализумаба;
• Численность популяции пациентов;
• Количество предотвращённых обострений БА.
Анализ чувствительности клинико-экономиче-ского анализа и анализа «влияния на бюджет» пол-
ностью подтвердил устойчивость модели, а следовательно, и нижеследующие выводы:
• Включение препарата дупилумаб в Перечни ЖНВЛП и ОНЛС позволяет обеспечить доступность дупилумаба нуждающимся в нем пациентам с получением экономии бюджетных средств;
• Стоимость годового курса дупилумаба составила 1 013 012 руб., что на 182,2 тыс. руб./больной меньше, чем затраты на годовой курс терапии омализумабом (разница составляет 16,04 % с учётом затрат на введение препаратов);
• Учитывая число пациентов, потенциально доступных для терапии дупилумабом, включение данного препарата в Перечни ЖНВЛП и ОНЛС позволит сократить расходы Программы государственных гарантий в размере 58,3 млн руб. за первый год и 162,2 млн руб. через 3 года (16,13 % экономии в сравнении с исходными затратами соответственно). Снижение расходов при применении дупилумаба связано с меньшими затратами на курс терапии, с сокращением затрат на госпитализацию и амбулаторное наблюдение пациентов.
- 788 чел.
70%
Количество бионаивных пациентов в 2019 году
2015 2016 2017 2018 2019 Пациенты, получающие терапию омализумабом
Рис. 4. Расчёт целевой популяции для проведения анализа «влияния на бюджет»
Целевая популяция
Пациенты с аллергической астмой и IgE >100 МЕ/мл
102 336
Дупилумаб 1,013,012 619 \^7,538
111,215
Омализумаб 1,195,194 11,017 |_9,061
0 200,000 400,000 600,000 800,000 1,000,000 1,200,000 1,400,000
■ Затраты на фармакотерапию Н Затраты на введение ЛС
■ Затраты на компенсацию обострений И Затраты на амбулаторную помощь при обострениях
Рис. 5. Прямые медицинские затраты при применении сравниваемых стратегий терапии при горизонте моделирования 1 год (руб.)
Результаты анализа чувствительности для результатов клинико-экономического анализа и анализа «влияния на бюджет» '
Таблица 6
Изменяемый параметр -20% -15% -10% -5% Исходное значение 5% 10% 15% 20%
Стоимость 1 упаковки дупилумаба 62 338 ■ 66 235 ■ 70 131 ■ 74 027 ■ 77 923 ■ 81 819 ■ 85 715 ■ 89 611 ■ 93 508 ■
Стоимость 1 упаковки омализумаба 16 269 ■ 17 286 ■ 18 302 ■ 19 319 ■ 20 336 ■ 21 353 ■ 22 370 ■ 23 386 ■ 24 403 ■
Количество обострений, дупилумаб 4,28 4,54 4,81 5,08 5,34 5,61 5,88 6,15 6,41
Количество обострений, омализумаб 5,70 6,06 6,41 6,77 7,13 7,48 7,84 8,19 8,55
Количество пациентов 230 244 258 273 287 301 316 330 344
Значения анализа влияния на бюджет (разница затрат при терапии дупилумабом и омализумабом) при временном горизонте 1 год на всю популяцию пациентов, руб.
При изменении параметра:
Стоимость 1 упаковки дупилумаба 116 402 650 87 329 206 79 935 496 72 792 483 58 255 761 43 719 039 29 182 317 14 645 595 108 872
Стоимость 1 упаковки омализумаба -10 348 375 6 802 659 23 953 693 41 104 727 58 255 761 75 406 795 92 557 829 109 708 863 126 859 897
Количество обострений, дупилумаб 60 253 352 59 738 455 59 234 032 58 739 870 58 255 761 57 781 501 57 316 888 56 861 727 56 415 826
Количество обострений, омализумаб 55 900 796 56 513 955 57 110 538 57 690 995 58 255 761 58 805 260 59 339 906 59 860 099 60 366 230
Количество пациентов 46 685 802 49 527 546 52 369 290 55 414 017 58 255 761 61 097 506 64 142 232 66 983 976 69 825 721
% колебания результатов анализа "влияния на бюджет" при временном горизонте 1 год на всю популяцию пациентов, %
При изменении параметра:
Стоимость 1 упаковки дупилумаба -100% -50% -37% -25% 100,00% 25% 50% 75% 100%
Стоимость 1 упаковки омализумаба 118% 88% 59% 29% 100,00% -29% -59% -88% -118%
Количество обострений, дупилумаб -3,43% -2,55% -1,68% -0,83% 100,00% 0,81% 1,61% 2,39% 3,16%
Количество обострений, омализумаб 4,04% 2,99% 1,97% 0,97% 100,00% -0,94% -1,86% -2,75% -3,62%
Количество пациентов 0% 0% 0% 0% 100,00% 0% 0% 0% 0%
Значения результатов клинико-экономического анализа (разница затрат при терапии дупилумабом и омализумабом) при временном горизонте 1 год на 1 пациента, руб.
При изменении параметра:
Стоимость 1 упаковки дупилумаба 395 159 344 508 293 858 243 207 192 556 141 906 91 255 40 605 -10 046
Стоимость 1 упаковки омализумаба -46 482 13 277 73 037 132 797 192 556 194113 212 222 230 331 248 440
Количество обострений, дупилумаб 192 556 192 556 192 556 192 556 192 556 192 556 192 556 192 556 192 556
Количество обострений, омализумаб 192 556 192 556 192 556 192 556 192 556 192 556 192 556 192 556 192 556
Количество пациентов 192 556 192 556 192 556 192 556 192 556 192 556 192 556 192 556 192 556
% колебания результатов клинико-экономического анализа (разница затрат при терапии дупилумабом и омализумабом) при временном горизонте 1 год на 1 пациента, %
При изменении параметра:
Стоимость 1 упаковки дупилумаба -105 -79 -53 -26 100,00% 26 53 79 105
Стоимость 1 упаковки омализумаба 124 93% 62% 31 100,00% -1 -10 -20 -29
Количество обострений, дупилумаб 0 0 0 0 100,00% 0 0 0 0
Количество обострений, омализумаб 0 0 0 0 100,00% 0 0 0 0
Количество пациентов 0 0 0 0 100,00% 0 0 0 0
Примечания: * — Цвет ячеек таблицы показывает, как меняется результат анализа в зависимости от изменений параметров.
Не меняется Увеличение Снижение
Благодарность: Авторы выражают благодарность д. м. н., профессору О.И. Карпову и Ю.И. Акимовой за помощь в подготовке статьи.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Конфликт интересов. Заказчиком исследования выступала компания АО «Санофи Россия», влияния на результаты и выводы заказчик не оказывал.
Участие авторов. Саласюк А.С. — разработка модели, анализ и интерпретация результатов, редактирование, финальное утверждение рукописи; Саласюк А.С., Фролов М.Ю. — написание текста; Барыкина И.Н. — редактирование текста.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Саласюк Алла Сергеевна
Автор, ответственный за переписку
e-mail: salasyukas@outlook.com ORCID ID: 0000-0002-6611-9165 SPIN-код: 2651-2916
к. м. н., ассистент кафедры терапии и эндокринологии факультета усовершенствования врачей, ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России, Волгоград
Фролов Максим Юрьевич
ORCID ID: 0000-0002-7061-6164 SPIN-код: 7585-1728
к. м. н., доцент кафедры клинической фармакологии и интенсивной терапии, ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России, Волгоград
Барыкина Ирина Николаевна
ORCID ID: 0000-0002-7061-6164 SPIN-код: 5894-7499
к. м. н., доцент кафедры терапии и эндокринологии факультета усовершенствования врачей, ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России, Волгоград
Salasyuk Alla Corresponding author
e-mail: salasyukas@outlook.com ORCID ID: 0000-0002-6611-9165 SPIN-code: 2651-2916
Ph.D., assistant of the Department of Therapy and Endocrinology of the Faculty of Advanced Training of Physicians VolgSMU, Volgograd
Frolov Maxim
ORCID ID: 0000-0002-0389-560X SPIN-code: 7585-1728
Ph.D., associate professor of the Department of Clinical Pharmacology & Intensive Care VolgSMU, Volgograd
Barykina Irina
ORCID ID: 0000-0002-7061-6164 SPIN-code: 5894-7499
Ph.D., associate professor of the Department of Therapy and Endocrinology of the Faculty of Advanced Training of Physicians VolgSMU, Volgograd
Литература / References
1. Chuchalin AG, Khaltaev N, Antonov N, et al. Chronic respiratory diseases and risk factors in 12 regions of the Russian Federation. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2014;12(9):963-74. DOI: 10.2147/COPD.S67283
2. Ненашева Н.М. Биологическая терапия бронхиальной астмы: настоящее и будущее / Consilium Medicum. — 2016. — Т.18. — №11. — С.30-38 [Nenasheva NM. Biological therapy of asthma. Consilium Medicum. 2016;18(11):30-38 (In Russ).]
3. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2017. Available from: http://www. ginasthma.org
4. Ильина Н.И., Ненашева Н.М., Авдеев С.Н. и др. Алгоритм био-фенотипирования и выбор таргетной терапии тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмы с эозинофильным типом воспаления дыхательных путей / Российский аллергологический журнал. — 2017. — №3. — С.5-18. [Ilyina NI, Nenasheva NM, Avdeev SN, et al. Algorithm of biophenotyping and choice of medication for targeted therapy of severe uncontrolled asthma with eosinophilic type of airways inflammation. Rossiyskiy Allergologicheskij Zhurnal. 2017;3:5-18. (In Russ).]
5. Wang F, Liu T, Lan Z, et al. Efficacy and Safety of Anti-Interleukin-5 Therapy in Patients with Asthma: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS One.2016;11(11):e0166833. DOI: 10.1371/journal.pone.0166833
6. Al Efraij K, FitzGerald JM. Current and emerging treatments for severe asthma. J Thorac Dis. 2015;7:E522—E525. DOI: 10.3978/j.issn.2072-1439.2015.10.73
7. Farnaz T, Ledford DK. Omalizumab for severe asthma: toward personalized treatment based on biomarker profile and clinical history. J Asthma Allergy. 2018;11:53-61. DOI: 10.2147/JAA.S107982. eCollection 2018
8. Corren J, Castro M, Chanez P, et al. Dupilumab improves symptoms, quality of life, and productivity in uncontrolled persistent asthma. Ann Allergy Asthma Immunol. 2019;122(1):41-49.e2. DOI: 10.1016/j. anai.2018.08.005
9. Busse WW, Maspero JF, Rabe KF, et al. A Randomized, Controlled Phase 3 Study, Liberty Asthma QUEST: Phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study to evaluate Dupilumab efficacy/ safety in patients with uncontrolled, moderate-to-severe Asthma. Adv Ther. 2018;35(5):737-748. DOI: 10.1007/s12325-018-0702-4
10. Rabe KF, Nair P, Brusselle G. Efficacy and safety of dupilumab in glucocorticoid-dependent severe asthma. N Engl J Med. 2018;378(26):2475-2485. DOI: 10.1056/NEJMoa1804093
11. Бронхиальная астма. Клинические рекомендации Российского респираторного общества. 2018. — 90с. http://spulmo.ru/download/ asthma2018.pdf обращение к ресурсу 08.04.2019 [Bronchial Asthma. Clinical Guidelines of the Russian Respiratory Sosiety, 2018. — 90p. (In Russ).]
12. Wenzel S, Castro M, Corren J, et al. Dupilumab efficacy and safety in adults with uncontrolled persistent asthma despite use of medium-to-highdose inhaled corticosteroids plus a long-acting ß2 agonist: a randomised double-blind placebo-controlled pivotal phase 2b dose-ranging trial. Lancet. 2016;388(10039):31-44. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)30307-5
13. Humbert M, Beasley R, Ayres J, et al. Benefits of omalizumab as addon therapy in patients with severe persistent asthma who are inadequately controlled despite best available therapy (GINA 2002 step 4 treatment): INNOVATE. Allergy. 2005;60(3):309-316.
14. Hanania NA, Alpan O, Hamilos DL, et al. Omalizumab in severe allergic asthma inadequately controlled with standard therapy: a randomized trial. Ann Intern Med. 2011;154(9):573-582. DOI: 10.7326/0003-4819-154-9201105030-00002
15. Wells GA, Sultan SA, Chen L, et al. Indirect Evidence: Indirect Treatment Comparisons in Meta-Analysis. Ottawa: Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health; 2009. 111p.
16. Фармакоэкономика и фармакоэпидемиология — практика приемлемых решений / Ред. И.Б. Герасимов, А.Л. Хохлов, О.И. Карпов. — М.: Медицина. 2005; 352с. [Farmakoekonomika i faramakoepidemiologia — praktika priemlemykh reshenij. / Red. V.B. Gerasimov, A.L. Khokhlov, O.I. Karpov. — Moscow. Meditsina; 2005. (In Russ).]
17. Методические рекомендации по проведению сравнительной кли-нико- экономической оценки лекарственного препарата. Утверждены приказом ФГБУ «ЦЭККМП» Минздрава России от «23» декабря 2016 г. № 145-од. URL: http://rosmedex.ru/ocenka-texnologij-zdravooxraneniya/ metodicheskie- rekomendacii/]
18. Методические рекомендации по оценке влияния на бюджет в рамках реализации программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи. Утверждены приказом ФГБУ «ЦЭККМП» Минздрава России от «23» декабря 2016 г. № 145-од. URL: http://rosmedex.ru/ocenka-texnologij-zdravooxraneniya/ metodicheskie- rekomendacii/
19. Государственный реестр предельных отпускных цен на лекарственные средства. [Электронный ресурс] URL: http://grls.rosminzdrav. ru/PriceLims.aspx (Дата обращения 23.02.2019).
20. Comparative Efficacy of Dupilumab vs. Approved Biologic Therapies for Persistent and Uncontrolled Asthma. Technical Report. EVA-22780 | October 8, 2018 | Version 5.0.
21. Колбин А.С., Климко Н.Н., Андреев Б.В. Клинико-экономическое обоснование применения Ксолара (омализумаб) при бронхиальной астме // Качественная клиническая практика. — 2008. — №2. — С.53-61. [Kolbin AS, Klimko NN, Andreev BV. Kliniko-ekonomicheskoe obosnovanie primeneniya Xolair (omalizumab) pri bronchialnoy astme. Kachestvennaya klinicheskaya praktika. 2008;2:53—61. (In Russ).]
22. Регистр пациентов с тяжелой бронхиальной астмой на территории РФ [Электронный ресурс]. URL: https://rosmed.info/project?id=73 (дата обращения: 26.11.2018).
23. Тарифное соглашение на оплату медицинской помощи, оказываемой по территориальной программе обязательного медицинского страхования города Москвы на 2018 год (г. Москва, 29 декабря 2017 г. с изменениями и дополнениями.) [Электронный ресурс] URL: http://www. mgfoms.ru/medicinskie-organizacii/tarifi (дата обращения: 26.11.2018).
24. Данные IMS Health (IQVIA) по закупкам препарата омализумаб за 2015-2018 гг.
25. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Дупиксент® (дупилумаб) от 04.04.2019. Номер ЛП-005440. Электронный ресурс: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_ v2.aspx?routingGuid=aefa9526-0e39-4644-8417-434fd40ebf95&t= дата доступа 13.06.2019.
