CC BY
249Биологическая терапия бронхиальной астмы: настоящее и будущее
Н.М.Ненашеваи
ФГБОУ ДПО Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования Минздрава России. 125993, Россия, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1
Данная обзорная статья посвящена настоящим и будущим возможностям применения биологических молекул в лечении бронхиальной астмы. За последние 20 лет произошел прорыв в области биологической терапии тяжелой бронхиальной астмы с помощью молекул моноклональных антител. Три биологических препарата (омализумаб, меполизумаб и реслизумаб) уже одобрены для применения в обычной клинической практике в ряде стран, а омализумаб уже давно и успешно применяется повсеместно, в том числе в нашей стране.
Ключевые слова: тяжелая астма, биологическая терапия астмы, интерлейкины 5, 4, 13, 17, омализумаб, меполизумаб, реслизумаб, бенрализу-маб, лебрикизумаб, тралокинумаб, дупилумаб. и1444031 @gmail.com
Для цитирования: Ненашева Н.М. Биологическая терапия бронхиальной астмы: настоящее и будущее. Consilium Medicum. 2016; 18 (11): 30-38.
Biological therapy of asthma: present and future
N.M.Nenasheva^
Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation. 125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1
This review article focuses on the present and future possibilities of biological molecules use in the treatment of bronchial asthma. Over the past 20 years there has been a breakthrough in the field of biological treatment of severe asthma with monoclonal antibody molecules. Three biological treatment (omal-izumab, mepolizumab and reslizumab) is already approved for use in routine clinical practice in a number of countries, as omalizumab has long and successfully applied everywhere, including in our country.
Key words: severe asthma, asthma biological therapy, interleukin 5, 4, 13, 17, omalizumab, mepolizumab, reslizumab, benralizumab, lebrikizumab,
tralokinumab, dupilumab.
H1444031@gmail.com
For citation: Nenasheva N.M. Biological therapy of asthma: present and future. Consilium Medicum. 2016; 18 (11): 30-38.
Введение
Бронхиальная астма (БА) относится к одному из давно известных (более 3 тыс. лет) и наиболее распространенных хронических заболеваний человека. По крайней мере 300 млн пациентов всех возрастных групп во всем мире страдают БА [1]. В нашей стране распространенность симптомов БА среди взрослого населения составляет 6,9%, по данным недавнего эпидемиологического исследования [2], а среди детей и подростков - около 10% [3]. Большинство пациентов, страдающих БА, хорошо отвечают на традиционную терапию ингаляционными глюкокортикосте-роидами (ИГКС) в виде монопрепаратов или в комбинации с длительно действующими р2-агонистами (ДДБА) и/или антагонистами лейкотриеновых рецепторов (АЛР) и при условии соблюдения оптимальной приверженности и правильной техники ингаляции достигают и поддерживают контроль заболевания. Однако существует не очень большая (5-10%) часть больных [4], которые имеют тяжелую БА. Эти пациенты, как правило, рефрактерны к традиционной терапии, у них отмечается высокая частота обострений БА, незапланированных визитов к врачу и обращений за неотложной медицинской помощью, госпитализаций. Именно тяжелая БА поглощает 50% всех экономических затрат, предназначенных на заболевание в целом [4].
За последние 20 лет произошел прорыв в области биологической терапии тяжелой БА с помощью молекул моноклональных антител. Три биологических препарата (омализумаб, меполизумаб и реслизумаб) уже одобрены для применения в обычной клинической практике в ряде стран, а омализумаб уже давно и успешно применяется повсеместно, в том числе в нашей стране. Данная статья посвящена настоящим и будущим возможностям применения биологических молекул в лечении БА.
Тяжелая БА: патогенез и фенотипы
Согласно современным представлениям и международным рекомендациям, тяжелая БА - это астма, которая требует лечения, соответствующего 4-5-й ступеням терапии по GINA (Global Initiative for Asthma - Глобальная инициатива по бронхиальной астме); рис. 1 [1] - высокие дозы
ИГКС совместно с ДДБА или АЛР/теофиллином в предыдущий год или применение системных ГКС 50% и более предыдущего года для достижения и сохранения контроля, -или которая остается неконтролируемой, несмотря на эту терапию [6]. При этом контролируемая тяжелая БА будет ухудшаться при уменьшении высоких доз ИГКС или системных ГКС (или биологических препаратов), а неконтролируемая БА определяется наличием по крайней мере одного из следующих признаков:
• плохой контроль симптомов: Asthma Control Questionnaire (ACQ)>1,5; Asthma Control Test (ACT)<20 (или отсутствие контроля по критериям GINA);
• частые тяжелые обострения БА: 2 курса системных ГКС и более (продолжительностью более 3 дней каждый) в предыдущий год;
• серьезные обострения: по крайней мере одна госпитализация, пребывание в отделении интенсивной терапии или механическая вентиляция в предыдущий год;
• ограничение бронхиальной проходимости: объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1)<80% должного (в условиях редуцированного ОФВ1/форсированная жизненная емкость легких, определяемого как меньше нижней границы нормальных значений) при соблюдении соответствующего отмывочного периода после бронходилататоров.
Важным условием верификации тяжелой БА являются исключение альтернативных диагнозов, низкой приверженности назначенной терапии и неправильной техники ингаляции.
Помимо высоких доз комбинированной терапии ИГКС/ДДБА для пациентов с тяжелой БА существует дополнительная терапия, к которой относятся тиотропий и биологические препараты: гуманизированные моноклональ-ные антитела к иммуноглобулину (Ig)E (омализумаб) и гуманизированные моноклональные антитела против ин-терлейкина (ИЛ)-5 меполизумаб и реслизумаб (последний одобрен к клиническому применению в США позже и не был внесен в ступенчатую терапию GINA 2016).
Доминирование №2-иммунного ответа, развивающегося в нижних дыхательных путях в ответ на аллергенный
Ри1топо1оду
Рис. 1. Ступенчатая терапия по GINA 2016 [1].
Ступень 5
тельная базисная терапия
Скоропо-мощные препараты
Ступень 3 Низкие дозы ИГКС/ДДБА Ступень 4 Рассмотрите дополнительную терапию:
Ступень 1 Ступень 2 Низкие дозы ИГКС Средние/высокие дозы ИГКС/ДДБА тиотропий; омализумаб; меполизумаб
Низкие дозы ИГКС АЛР Низкие дозы теофиллинов Средние/высокие дозы ИГКС Низкие дозы ИГКС+АЛР (теофиллины) Добавить тиотропий* Высокие дозы ИГКС+АЛР (или + тео-филлин) Добавить низкие дозы оральных ГКС
По потребности КДБА По потребности КДБА или низкие дозы ИГКС/формотерол**
*Тиотропий в ингаляторе, содержащем раствор, может быть добавлен к терапии у пациентов 18 лет и старше с историей обострений БА; "низкие дозы будесонида или беклометазона + формотерол.
стимул, составляет основу иммунологических нарушении в абсолютном большинстве случаев БА. ТИ2 С04+ клетки характеризуются высокой экспрессией транскрипционного фактора ОЛТЛ-3 и секрецией цитокинов ТЬ2-профи-ля (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13). Эти цитокины участвуют в запуске 1§Е-обусловленных реакций гиперчувствительности в нижних дыхательных путях, активируя и поддерживая воспалительный процесс в слизистой оболочке и ремодели-рование бронхиальной стенки (рис. 2) [6]. Хотя С04+ Т-клетки являются основным источником ТЬ2-цитокинов в дыхательных путях, но в последнее время врожденные лим-фоидные клетки 2-го типа (1ЬС2-клетки) получают все большее признание в качестве потенциально важного источника таких цитокинов, как ИЛ-5 и ИЛ-13, обусловливающих формирование эозинофильного воспаления в ответ на неспецифические триггеры (поллютанты, вирусы и др.) [7]. Каскад воспалительных событий, вызванный ТЬ2-цитоки-нами (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13), приводит в конечном итоге к ключевым клиническим проявлениям БА: бронхиальной гиперреактивности (БГР), обструкции бронхов и гиперсекреции слизи.
Тяжелая БА, как, впрочем, и БА в целом, неоднородна. Анализ неинвазивных маркеров воспаления (клеточный состав индуцированной мокроты, эозинофилия крови, уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе - КОех) у этой категории больных позволяет говорить о разных биологических фенотипах тяжелой БА: эозинофильном, нейтрофильном и малогранулоцитарном. Повышение числа эозинофилов в дыхательных путях является отличительным признаком БА [8]. Еще в 1992 г. J.Bousquet и соавт. показали, что эозинофильное воспаление в дыхательных путях коррелирует с тяжестью БА [9]. Эозинофилы - основные эффекторные клетки, ответственные за воспалительные изменения в слизистой оболочке бронхов, которые они реализуют с помощью мощных цитоплазматиче-ских белков, содержащихся в их гранулах, и благодаря способности вырабатывать цитокины. Эозинофилы могут влиять на развитие тканей, гомеостаз и процессы репарации, регулируют иммунный ответ и проявляют провоспа-лительные эффекторные функции [10]. Цитокины эозино-филов, такие как трансформирующий фактор роста а и р, участвуют в механизме секреции муцина и формировании фиброза бронхиальной стенки [11].
Эозинофилия мокроты коррелирует с выраженностью симптомов, тяжестью БА и снижением функции легких [12]. В исследовании, включившем 41 взрослого пациента со стабильной БА разной степени тяжести, выявлена связь между выраженностью эозинофилии мокроты, редуцированным апоптозом эозинофилов и клинической тяжестью
Рис. 2. Развитие ^2-иммунного ответа в нижних дыхательных путях (адптировано из [6]).
Активирующие стимулы (аллергены, вирусы, оксиданты)
Эпителий
Дендритные клетки
Лимфатический узел
Кровя- . ТИ2-клетки ной
сосуд 1
ТБЬР
ИЛ-25, ИЛ-33
■Д,
Тучная Базофил 11-02 ТАл-клетки клетка
|тп-клетки кленка ^
*1 к
I
ИЛ-5, ИЛ-13
Б-1
|дЕ
Примечание. ТЭЬР - тимический стромальный лимфопоэтин, ТШ - фолликулярные хелперные Т-клетки.
БА [13]. В другом исследовании показана связь эозинофилии дыхательных путей с обострениями БА. Пациенты с частыми обострениями БА имели высокий уровень эози-нофилов в мокроте (более 2 5%), несмотря на высокие дозы получаемых ИГКС (более 2000 мкг беклометазона дипро-пионата) [14]. Показана высокая корреляция между эози-нофилией дыхательных путей и периферической крови при БА, что говорит в пользу того, что эозинофилы крови могут быть маркером эозинофильного воспаления в дыхательных путях у больных БА [15].
В ряде исследований, посвященных определению клинических фенотипов тяжелой БА, были выявлены следующие фенотипы: аллергическая БА с ранним дебютом; поздняя БА, связанная с ожирением (преимущественно у женщин), и БА с выраженным персистирующим эозинофиль-ным воспалением, характеризующаяся преимущественно поздним дебютом [16-19].
В европейском проекте И-ВЮРКБО, цель которого -идентифицировать и охарактеризовать фенотипы тяжелой БА у детей и взрослых, было отмечено доминирование эозинофильного воспаления у взрослых пациентов с тяжелой БА, как некурящих, так и бывших или активных курильщиков [20]. Пациенты с тяжелой БА (311 - некурящие;
Рис. 3. Новые цели биологической терапии ^2-обусловленной астмы (адаптировано из [21]).
Секреторные Эпителиальные клетки
клетки
Меполизумаб - анти-ИЛ-5 Реслизумаб - анти-ИЛ-5 Бенрализумаб - анти-ИЛ-5Яа
Эозинофилы
ЩЮ J
Лебрикизумаб - анти-ИЛ-13 Тралокинумаб - анти-ИЛ-13
Эффекторные цитокины (ИЛ-13, ИЛ-9)
Дупилумаб - анти-ИЛ-4Яа
В-клетки
Тучные клетки Гладкомышечные клетки
Аллергены
Омализумаб - анти-IgE
Примечание. MBP - major basic protein основной белок эозинофилов.
110 - курильщики/бывшие курильщики) по сравнению с больными легкой/средней БА (п=88) характеризовались более выраженными симптомами и обострениями БА (2,5 обострения по сравнению с 0,4 в предшествующие 12 мес; ^<0,001), более низким качеством жизни и более высоким уровнем тревоги и депрессии, более высокой частотой назальных полипов и гастроэзофагеально-рефлюксной болезни, более низкой функцией легких. Эозинофилия мокроты была выше у больных тяжелой БА по сравнению с легкой/средней (2,99% по сравнению с 1,05%;^=0,004), несмотря на высокие дозы ИГКС и/или оральных ГКС [20]. Вместе с тем нельзя сказать, что абсолютно все пациенты с тяжелой БА имеют эозинофильное воспаление в дыхательных путях. Некоторые пациенты могут иметь нейтрофиль-ное воспаление, обусловленное ТЬ-17 и высоким уровнем ИЛ-17, которое клинически может проявляться менее обратимой обструкцией бронхов, менее выраженной БГР и сниженным ответом на ИГКС [21].
Большая часть биологических молекул, уже одобренных для клинического применения или находящихся на разных фазах клинических исследований, направлены на контроль эозинофильного воспаления: омализумаб, мепо-лизумаб, реслизумаб, бенрализумаб, лебрикизумаб, трало-кинумаб, дупилумаб (рис. 3). Значительно скромнее перечень молекул, изучаемых при тяжелой нейтрофильной БА: секукинумаб и бродалумаб.
IgE и омализумаб
Как хорошо известно, ^Е является одним из ключевых участников провоспалительного каскада при аллергической БА. Аллергены, внедряясь в дыхательные пути, захватываются аллергенпрезентирующими клетками, представляющими их Т-лимфоцитам, которые в последующем дифференцируются в ТЬ2-клетки и стимулируют В-лим-фоциты к продукции специфических ^Е, при этом одновременно синтезируется целый ряд ТЬ2-цитокинов (ИЛ-4,
ИЛ-5, ИЛ-9, ИЛ-13). Аллерген-специфические 1§Е-антитела фиксируются на высокоаффинных (ЕсеШ) рецепторах к ним, расположенных на тучных клетках слизистой оболочки дыхательных путей, приводя к сенсибилизации. Последующий контакт и перекрестное связывание двух фиксированных на клетке молекул ^Е с аллергеном запускают аллергическую реакцию, характеризующуюся ранней (секреция гистамина, триптазы, кининов, образование и высвобождение простагландинов и лейкотриенов) и поздней (привлечение в зону воспаления эозинофилов, лимфоцитов, нейтрофилов) фазой ответа, обусловливающей в конечном итоге всю гамму воспалительных изменений в нижних дыхательных путях и приводящей к формированию БГР. Результаты многочисленных эпидемиологических, экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют о центральной роли в формировании и персистенции астматических симптомов в ответ на воздействие аллергенов, что обусловливает целесообразность и эффективность стратегий терапии астмы, направленных на модуляцию 1§Е-ответа: элиминация аллергена; иммунотерапия аллергенами и анти-1§Е-терапия с помощью мо-ноклональных антител (омализумаб).
Омализумаб является первым одобренным биологическим препаратом для лечения тяжелой аллергической 1§Е-обус-ловленной БА. Омализумаб (Ксолар) представляет собой гуманизированные моноклональные антитела к ЕсеШ (СеЗ)-связывающему домену человеческих ^Е. Селективно связываясь со свободными молекулами ^Е, омализумаб препятствует их связи со специфическими рецепторами и прежде всего высокоаффинными рецепторами (ЕсеШ) на тучных клетках и базофильных лейкоцитах, что приводит к снижению экспрессии этих рецепторов на клетках и в конечном итоге снижению секреции медиаторов аллергического воспаления и редукции самого воспаления [22]. Убедительные свидетельства клинической эффективности омализумаба в лечении пациентов с аллергической БА
Pulmonology
суммированы в трех систематических обзорах [23-25]. Кохрановский обзор, опубликованный в 2006 г., включал 14 рандомизированных клинических исследований, проведенных у 3143 детей и взрослых с разной степенью тяжести аллергической БА (легкой, средней и тяжелой). В этом обзоре было показано, что терапия омализумабом снижает частоту обострений БА и увеличивает пропорцию больных, которые смогли снизить дозу ИГКС или даже отменить их [23]. Систематический обзор, опубликованный в 2011 г., включал 8 клинических исследований, в которых участвовали 3429 пациентов (детей и взрослых) со среднетяжелой и тяжелой аллергической БА, принимавших ИГКС [24]. В подавляющем числе исследований продемонстрировано значимое снижение частоты обострений БА у больных, получавших омализумаб, по сравнению с плацебо. Кроме того, терапия омализумабом приводила к увеличению числа больных, которым было возможно снизить или отменить ИГКС. Аналогичные результаты были получены в недавнем Кохрановском обзоре, включившем 25 рандомизированных клинических исследований эффективности омализумаба у детей и взрослых со среднетя-желой и тяжелой БА [25].
В исследованиях, проведенных в условиях реальной клинической практики (PERSIST и experience), было показано улучшение качества жизни больных на 84% через год лечения и снижение частоты обострений на 54% за 12 мес и на 67% за 24 мес [26, 27]. Эти исследования показали, что пациенты, получающие омализумаб, меньше страдают от симптомов БА, реже обращаются к врачу и госпитализируются. В исследовании experience пропорция больных, которым требовалась поддерживающая терапия системными стероидами, снизилась в 2 раза к концу 2-го года лечения омализумабом, причем существенное снижение числа таких пациентов произошло уже через 8 мес терапии. Сокращение средней суточной дозы оральных ГКС оказалось возможным через 16 нед лечения, а к концу 2-го года средняя доза была уменьшена в 3 раза [27].
Учитывая длительный опыт применения омализумаба, в том числе в нашей стране [28], убедительно доказано, что омализумаб (Ксолар) является эффективным и безопасным препаратом в терапии тяжелой аллергической (IgE-об-условленной) БА, не контролируемой высокими дозами ИГКС в комбинации с ДДБА или другими препаратами (ан-тилейкотриеновые, теофиллины), у детей (с 6 лет), подростков и взрослых. Омализумаб значимо снижает частоту обострений БА, редуцирует симптомы, потребность в короткодействующих р2-агонистах (КДБА), системных (оральных) ГКС, улучшает контроль БА и повышает качество жизни больных.
Вместе с тем существует несколько не до конца понятных вопросов, касающихся лечения омализумабом. Во-первых, в настоящее время нет четких рекомендаций относительно длительности лечения омализумабом. Омализумаб предполагает длительную терапию, но как долго ее следует проводить и как долго сохраняется эффект после ее прекращения, может ли терапия омализумабом изменить тяжелое течение БА - вопросы, которые активно изучаются в настоящее время. В частности, в исследовании INNOVATE оценили связь между уровнем свободного IgE в сыворотке крови больных, лечившихся омализумабом, и исходами БА [29]. Было показано, что после начала терапии уровень IgE в сыворотке снизился достаточно быстро, однако симптомы, потребность в ингаляциях бронходилататоров, функция легких уменьшились существенно только к 12-16-й неделям лечения. После прекращения терапии сывороточный IgE вернулся у большинства пациентов к базальному уровню через 18-20 нед после последней инъекции препарата, причем это изменение в IgE коррелировало с возвращением и симптомов БА. Однако в другом многоцентровом ретроспективном исследовании, выполненном во Франции,
было показано отсутствие ребаунд-эффекта в отношении симптомов и обострений БА [30]. После прекращения терапии, спустя 6 мес, около 1 /2 больных продолжали поддерживать контроль БА [30]. Опыт коллег и собственный опыт наблюдения взрослых пациентов, получавших лечение омализумабом, также свидетельствуют об отсутствии реба-унд-эффекта и, напротив, возможности модифицирующего болезнь эффекта в результате лечения омализумабом.
Еще одной активно исследуемой проблемой является поиск маркеров, позволивших бы выявлять пациентов, которые будут иметь максимальный эффект от терапии омализумабом. Анализ ряда исследований показал, что уровень 1§Е в сыворотке, а также специфический 1§Е не являются уникальными и достаточно эффективными предикторами ответа на терапию омализумабом [31, 32]. Изучение других маркеров ТЬ2-воспаления (эозинофилы и периостин в крови, NOex) показало, что, чем выше их уровень, особенно NOex, тем больший терапевтический ответ наблюдается у больных [33]. И это, по-видимому, закономерно, так как важным эффектом препарата является способность угнетать эозинофильное воспаление. Анализ 5 рандомизированных контролируемых исследований (2236 пациентов со среднетяжелой и тяжелой аллергической БА, получавших средние и высокие дозы ИГКС) продемонстрировал, что клинический эффект терапии омализумабом коррелировал со снижением эози-нофилии периферической крови и, напротив, клиническое ухудшение коррелировало с нарастанием эозинофи-лии крови [34]. Сокращение числа эозинофилов, 1§Е-несу-щих клеток, а также С03+, С04+ и С08+ Т-лимфоцитов в биопсии слизистой оболочки бронхов «наивных», т.е. не получавших ИГКС, больных легкой БА, получавших терапию омализумабом, было отмечено в плацебо-контроли-руемом исследовании И^икапсую и соавт. [35]. Таким образом, терапия омализумабом может быть эффективна при любой эозинофильной БА.
Однако в настоящее время омализумаб показан в качестве дополнительной терапии больных (детей с 6 лет, подростков и взрослых) тяжелой 1§Е-обусловленной БА, не контролируемой высокими дозами ИГКС в комбинации с ДДБА [36]. 1§Е-обусловленная природа астмы должна быть доказана положительными кожными тестами с аллергенами и/или наличием специфических 1§Е-антител к аллергенам. Кроме того, уровень общего 1§Е у пациентов должен быть с 30 до 1500 МЕ/мл. Доза омализумаба (мг) и частота инъекций определяются уровнем 1§Е (МЕ/мл) и массой тела пациента (20-150 кг). В инструкции к препарату представлена таблица для расчета дозы и частоты применения препарата [36]. Следуя данной калькуляции, омализумаб назначается в дозе 150-375 мг подкожно 1 раз в 2-4 нед. Согласно ступенчатой терапии БА, этот вид лечения рекомендуется на 5-й ступени (см. рис. 1).
Интерлейкин-5
Как уже говорилось выше, эозинофилы являются ключевыми клетками в формировании воспаления при БА, а основным цитокином, способствующим запуску и поддержанию этого типа воспаления, является ИЛ-5. Секреция воспалительными клетками (Т-лимфоцитами, тучными клетками, эозинофилами) ИЛ-5 способствует высвобождению эозинофилов из костного мозга, их распространению, миграции в дыхательные пути и выживаемости (рис. 4) [37, 38]. ИЛ-5 действует на клетки-мишени, связываясь с его специфическим рецептором (ИЛ-5И), представленным на различных клетках. ИЛ-5И состоит из уникальной а-цепи (ИЛ-5Иа/С0125) и общей цитокиновой р-цепи (рс/С0131). ИЛ-5Иа специфически связывается с ИЛ-5, а ИЛ-5Ирс делит свои рецепторные свойства с другими рецепторами цитокинов ИЛ-3И и рецептором гранулоцитар-но-макрофагального колониестимулирующего фактора
(GMCSF) [38]. Учитывая важную роль ИЛ-5 в реализации эозинофильного воспаления, блокада его эффектов является важной целью терапии заболеваний, в том числе БА, в основе которых лежит данный тип воспаления (см. рис. 4).
Меполизумаб
Меполизумаб - препарат гуманизированных монокло-нальных антител, направленных против ИЛ-5, который селективно ингибирует эозинофильное воспаление, редуцирует число эозинофилов как в мокроте, так и в крови [39, 40]. Связываясь с ИЛ-5, меполизумаб препятствует его взаимодействию с рецептором ИЛ-5И, тем самым блокируя эффекты ИЛ-5.
Надо отметить, что, несмотря на уменьшение эозинофи-лии мокроты и крови, первые исследования применения меполизумаба не показали какого-либо значимого клинического влияния у пациентов с БА [39, 41]. Однако в более позднем небольшом исследовании был отмечен положительный эффект меполизумаба у пациентов с тяжелой эо-зинофильной БА [42]. В этом исследовании оценили сте-роид-спаринговый эффект меполизумаба у пациентов с повышенным числом эозинофилов в мокроте, несмотря на лечение преднизолоном и высокими дозами ИГКС. Результаты показали, что по сравнению с плацебо меполизу-маб, уменьшая число эозинофилов в мокроте и крови, редуцирует обострения БА [42]. В другом исследовании также была продемонстрирована эффективность меполизумаба в отношении обострений и качества жизни больных тяжелой эозинофильной БА, получавших высокие дозы ГКС [43]. Большое многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование (DREAM), включившее пациентов с тяжелой эозинофильной БА и частыми тяжелыми обострениями, показало снижение частоты обострений у больных, получавших меполизумаб в течение года, и хорошую переносимость препарата [44]. Было отмечено, что уровень IgE и атопический статус, в отличие от эози-нофилии крови, не влияли на ответ на препарат. Недавние исследования MENSA и SIRIUS также продемонстрировали эффективность меполизумаба у пациентов с эозинофиль-ной БА [45, 46]. В исследовании MENSA к тому же сравнили две лекарственные формы препарата (для внутривенного введения и подкожного) с плацебо. Уровень обострений у пациентов, получавших внутривенно и подкожно меполи-зумаб, уменьшился по сравнению с плацебо на 47 и 53% соответственно. Кроме этого, эти пациенты отметили повышение качества жизни и улучшение контроля БА [45]. В исследовании SIRIUS изучили возможность уменьшения дозы системных ГКС у пациентов, получавших терапию ме-полизумабом, по сравнению с плацебо. Средний процент редукции дозы системных ГКС составил 50% в группе больных, лечившихся меполизумабом, а вероятность ее снижения была в 2,39 раза выше в сравнении с плацебо. Вдобавок, несмотря на уменьшение дозы ГКС, эти больные имели меньше обострений и лучший контроль БА [46].
Таким образом, терапия меполизумабом эффективна у больных тяжелой эозинофильной БА, но прекращение лечения приводит к возврату прежнего уровня эозинофи-лии в мокроте и крови, что коррелировало с возвратом клинических симптомов БА, наблюдаемых в течение 3-6 мес после отмены препарата [47].
Препарат меполизумаб зарегистрирован в США, европейских странах и внесен в международные рекомендации по лечению БА GINA в качестве дополнительной терапии БА на 5-й ступени (см. рис. 1) [1].
Реслизумаб
Реслизумаб - еще один препарат гуманизированных мо-ноклональных антител к ИЛ-5. Связываясь с ИЛ-5, реслизумаб препятствует ИЛ-5-индуцированной активации эозинофилов. В исследовании M.Castro и соавт. [48] оценивали
Рис. 4. Ингибирование ИЛ-5 приводит к редуцированию эозинофильного воспаления.
Костный мозг
Циркуляция
т
Эозинофильное воспаление дыхательных путей
эффективность реслизумаба в течение 15 нед у пациентов с эозинофильной БА, не контролируемой высокими дозами ИГКС. Пациенты, получавшие терапию реслизумабом по сравнению с плацебо, продемонстрировали значительное улучшение функции легких и тенденцию в улучшении контроля БА. Интересно, что эти эффекты были наиболее выражены у больных с БА и назальными полипами, т.е. заболеваниями, при которых эозинофильное воспаление наиболее значимо. Результаты двух идентичных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований эффективности реслизумаба у 953 пациентов со средней и тяжелой БА (12-75 лет) и повышенным уровнем эозинофилов крови (400 клеток/мкл и более), несмотря на средние/высокие дозы ИГКС отмечавших 1 обострение БА и более в предыдущий год, показали снижение риска обострений БА по сравнению с плацебо в обоих исследованиях (р<0,0001), улучшение функции легких к 4-й неделе и поддержание ее в течение года, снижение эозинофилов в крови к 16-й неделе. Кроме этого, в результате терапии реслизумабом улучшились качество жизни пациентов и контроль БА по сравнению с плацебо, а профиль безопасности реслизумаба был схож с плацебо [49].
Препарат реслизумаб уже зарегистрирован для клинического применения в США и в Европе для лечения больных (старше 18 лет) тяжелой эозинофильной БА.
Бенрализумаб
Бенрализумаб представляет собой гуманизированные афукозилированные (лишенные фукозы) моноклональ-ные антитела, направленные против рецептора ИЛ-5Иа, т.е. его специфической a-цепи. Взаимодействие бенрали-зумаба с ИЛ-5Иа на эозинофилах и базофилах препятствует связи этих рецепторов с ИЛ-5, предотвращает эффекты ИЛ-5. В исследованиях in vitro показано, что отсутствие фукозных фрагментов в олигосахаридном ядре улучшает аффинность бенрализумаба по отношению к ИЛ-5Иа и усиливает антителозависимую клеточно-об-условленную цитотоксичность, приводящую к апоптозу таргетных клеток, т.е. эозинофилов [50]. Начальные клинические исследования бенрализумаба показали значимое снижение эозинофилов в мокроте и слизистой оболочке дыхательных путей, в костном мозге и периферической крови, при этом применение препарата оказалось достаточно безопасным у больных БА [51, 52]. Недавнее клиническое исследование по ранжированию доз бенрализумаба, продолжавшееся в течение 1 года, продемонстрировало, что 100 мг препарата редуцирует обострения БА, улучшает функцию легких и качество жизни у больных неконтролируемой эозинофильной БА [53]. Причем отмечено, что уменьшение частоты обострений, улучшение в контроле и ОФВ1 в результате лечения бенрализума-бом было значимо для пациентов с повышенным уровнем
Ри1топо1оду
Рис. 5. Эффективность терапии лебрикизумабом (влияние на ОФВ1) взрослых больных БА, не контролируемой ИГКС и ДДБА: а - все пациенты; б - субгруппа с высоким периости-ном; в - субгруппа с низким периостином [56].
Лебрикизумаб (п=106)
Плацебо (п=11 2)
Лебрикизумаб (п=51)
16 20 Нед
Плацебо(п=59)
20 16 12 8 4
0
1111
0 1 2 3 4
16 20 Нед
20
Лебрикизумаб(п=51)
Плацебо(п=50)
16
© О
Г I II I I ! I I I Г I
0 1 2 3 4 8 12 16 20 24 28 32
Нед
а
б
в
12
8
4
0
эозинофилов в крови по сравнению с больными, имевшими нормальный уровень эозинофилов. Данное наблюдение позволяет предположить, что уровень эозинофилов в крови, который, как упоминалось выше, коррелирует с эозинофилией в мокроте, может быть маркером, позволяющим определить пациентов, которые будут оптимально отвечать на терапию бенрализумабом.
В настоящее время продолжаются клинические исследования по изучению эффективности и безопасности бенра-лизумаба у больных БА.
Таким образом, три препарата моноклональных антител, направленных на ИЛ-5, доказали свою эффективность в отношении влияния на эозинофильное воспаление в дыхательных путях, проявляющееся в снижении числа обострений, улучшении контроля симптомов, функции легких и повышении качества жизни больных тяжелой эозино-фильной БА.
Интерлейкины4 и 13
ИЛ-4 и ИЛ-13, экспрессирующиеся ТЬ2-клетками и тучными клетками, являются ключевыми цитокинами атопи-ческой БА. Избыточная активность ИЛ-4/ИЛ-13 происходит в результате сложной ИЛ-4а-рецепторной системы. Связывание с этим рецептором обусловливает последующие сигналы, приводящие к активации фактора транскрипции 6 (ЭТАТ-6), ведущего в свою очередь к развитию воспаления в дыхательных путях через активацию эозино-филов, макрофагов и дендритных клеток, формированию ремоделирования бронхиальной стенки через активацию и пролиферацию фибробластов, активации и переключению В-лимфоцитов к синтезу 1§Е; стимуляции эпителиальных и бокаловидных клеток, приводящих к гиперсекреции
слизи и активации гладкомышечных клеток с формированием БГР [54]. Закономерно было предположить, что возможности влияния на ИЛ-4/ИЛ-13-механизмы формирования воспаления могут оказаться крайне успешными в терапии аллергических заболеваний, в том числе БА.
Лебрикизумаб
Лебрикизумаб - гуманизированные моноклональные антитела класса 1§С4, направленные против ИЛ-13. ИЛ-13 влияет на различные клетки, в том числе эпителиальные, стимулируя их к секреции матриксных протеинов, одним из которых является периостин. Периостин стимулирует эпителиальные клетки и фибробласты, снижает эластичность бронхиального эпителия и, по-видимому, является важным фактором в развитии ремоделирования дыхательных путей [55].
В рандомизированном двойном слепом плацебо-конт-ролируемом исследовании у пациентов с плохо контролируемой БА, несмотря на ИГКС, терапия лебрикизумабом приводила к улучшению функции легких [56]. К 12-й неделе средний ОФВ1 был на 5,5% выше у пациентов, получавших лебрикизумаб, по сравнению с плацебо. Причем пациенты, имеющие высокий уровень периостина в плазме крови до начала терапии, проявляли значимо больший эффект в ответ на лебрикизумаб (рис. 5), что позволяет предположить значение периостина в качестве биомаркера для определения популяции больных, у которых эффективность лечения антителами против ИЛ-13 будет наиболее эффективной. В последующем это наблюдение было подтверждено в двух зеркальных двойных слепых многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях, проведенных у 463 пациентов с неконтролируемой БА, несмотря на применение ИГКС и ДДБА [57, 58]. Исследовались разные дозы лебрикизумаба (37,5 мг, 125 мг или 250 мг). У пациентов, получавших лебрикизумаб по сравнению с плацебо, отмечались большее увеличение ОФВ1 и снижение числа обострений, при этом данные эффекты были более выражены у больных с высоким уровнем периостина.
Лебрикизумаб пока не одобрен для клинического применения, но пациенты, которые теоретически могут получить пользу от его применения, - это больные неконтролируемой БА, несмотря на ИГКС и ДДБА, с ТЬ2-обусловлен-ным воспалением дыхательных путей, высоким уровнем маркеров данного типа воспаления (периостин, эозино-филы, NOex, ^Е).
Тралокинумаб
Тралокинумаб - моноклональные антитела к ИЛ-13, принадлежащие к 1§С4, которые способны подавлять БГР и эозинофилию дыхательных путей, что было показано в преклинических исследованиях [59]. В клиническом исследовании II фазы, проведенном у больных среднетяже-лой и тяжелой БА, тралокинумаб привел к улучшению легочной функции (ОФВ1) и сокращению потребности в КДБА [60]. Было отмечено, что повышение ОФВ1 было более выражено у больных с повышенным ИЛ-13 в мокроте по сравнению с пациентами без ИЛ-13 в мокроте. Кроме этого, важным наблюдением было то, что через 12 нед после прекращения лечения тралокинумабом положительные изменения ОФВ1 сохранялись у больных [60]. Недавнее исследование также подтвердило улучшающий функцию легких эффект тралокинумаба у больных тяжелой неконтролируемой БА [61]. Клинические исследования тралокинумаба у больных БА продолжаются.
Дупилумаб
Дупилумаб - полностью человеческие моноклональ-ные антитела к а-субъединице ИЛ-4-рецептора, способные блокировать активность как ИЛ-4, так и ИЛ-13. В ран-
домизированном двойном слепом плацебо-контроли-руемом клиническом исследовании II фазы у пациентов с среднетяжелой и тяжелой БА, неконтролируемой несмотря на ИГКС и ДДБА, и повышенным уровнем эозино-филов в крови или мокроте в результате применения ду-пилумаба были отмечены выраженное снижение числа обострений (рис. 6), повышение функции легких, уменьшение дневных и ночных симптомов БА и потребности в КДБА, а также редукция маркеров ТЬ2-воспаления (NOex, IgE, эотаксина-3, некоторых хемокинов) [62]. Примечательно, что, по условиям дизайна исследования, базисная терапия ИГКС и ДДБА постепенно уменьшалась и в конечном итоге была отменена. Впечатляющие результаты этого исследования позволяют предположить, что блокирование активности сразу двух цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-13 является более эффективным, чем каждого отдельно, по крайне мере, в отношении влияния на тяжелую БА. Последующее многоцентровое исследование по эффективности дупилумаба, включившее уже 769 пациентов с неконтролируемой среднетяжелой и тяжелой БА, подтвердило его высокую эффективность в отношении увеличения функции легких и уменьшения тяжелых обострений БА, причем независимо от базального уровня эозинофилов в крови [63]. При этом препарат проявил благоприятный профиль безопасности. В настоящее время проводятся клинические исследования III фазы по оценке эффективности и безопасности дупилумаба у больных персистирующей тяжелой БА.
Интерлейкин-17
Th17 - субпопуляция CD4 Т-клеток, ассоциированная с формированием более тяжелого фенотипа БА. ТЫ7-об-условленное воспаление формируется в результате избыточной секреции таких цитокинов, как ИЛ-17А, ИЛ-17Б, ИЛ-22 и др., определяемых в жидкости бронхоальвеоляр-ного лаважа и в биопсийном материале слизистой оболочки бронхов больных тяжелой БА [64]. ИЛ-17А является первым открытым членом семейства ИЛ-17-цитокинов, в последующем были открыты ИЛ-17В, ИЛ-17С, RH-17D, ИЛ-17E (также называемый ИЛ-25) и ИЛ-17Е Основное действие ИЛ-17А заключается в активации нейтрофилов и макрофагов в месте воспаления, а также в усилении активности других провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли а, ИЛ-1р, интерферона g (ИФН-g), ИЛ-6, ИЛ-8 и др. [64]. Возможная патогенетическая роль ИЛ-17 в БА включает участие в БГР и нейтрофилии слизистой оболочки дыхательных путей [65]. ИЛ-17А, ИЛ-17Б и ИЛ-22 участвуют в формировании нейтрофильного воспаления в слизистой бронхов, метаплазии эпителиальных клеток и пролиферации гладких мышц бронхов (рис. 7) [66]. Отмечено, что пациенты с БА, обусловленной ТЫ7-воспале-нием, хуже отвечают на ГКС [67].
Секукинумаб и бродалумаб
Биологические препараты, направленные против ИЛ-17А и ИЛ-17ИА, в настоящее время изучаются в клинических исследованиях у больных тяжелой БА. Секукинумаб - препарат моноклональных антител против ИЛ-17А, который доказал эффективность и уже одобрен в США и Европе для лечения псориаза и некоторых форм артрита (анкилози-рующий спондилит, псориатический артрит). Что касается БА, то клинические исследования по изучению его эффективности при нейтрофильной БА ведутся в настоящее время, но результаты пока неизвестны.
Бродалумаб - моноклональные антитела против рецептора ИЛ-17А. Изучение его эффективности и безопасности у больных среднетяжелой и тяжелой не контролируемой на терапии ИГКС БА не выявило разницы между бро-далумабом и плацебо в отношении контроля БА, но последующий анализ определил, что у пациентов с высокой сте-
Рис. 6. Уменьшение частоты обострений БА в результате терапии дупилумабом: а - обострения БА; б - время до обострения БА (адаптировано из [62]).
44%
10 0
87% редукции p<0,001
6%
Плацебо(n=52) Дупилумаб(n=52)
55
50
О
о - 45
и н 40
е
р тс 35
о
б о 30
ь
н е 25
CD р 20
у
й и 15
щ
б О 10
5
0
Стабильная базисная терапия
Уменьшение и прекращение ИГКС
Дупилумаб или плацебо,
монотерапия ^
Плацебо
Отношение рисков 0,1
(95% доверительный интервал 0,03-0,34) p<0,001
Дупилумаб
V V
6 7 Нед
1—
10
"Т—
12
Рис. 7. ТИ17-обусловленный механизм в патогенезе БА (адаптировано из [66]).
Целевая терапия
Контроль
факторов
риска:
• отказ от курения
• предупреждение инфекций
• снижение массы тела
ГКС
менее
эффективны
Анти-ТМ7
Молекулярная
терапия
Дыхательные пути
Макрофаги
ИЛ-8
Ней-тро-фил
Тучная клетка
1
Th1 Th17
ИФН-g
Примечание. ADMA - асимметричный диметил-аргинин.
пенью обратимости обструкции было выявлено достоверное преимущество препарата в отношении показателей контроля БА [68]. Вероятно, необходим более тщательный отбор пациентов с определенным фенотипом БА, которые смогут оптимально ответить на применение анти-ИЛ-17 моноклональных антител [68-71].
Заключение
БА - сложное и гетерогенное заболевание, которое имеет высокую распространенность среди всех возрастных групп пациентов. Большинство больных астмой достигают и поддерживают контроль на традиционной терапии ИГКС или комбинацией их с ДДБА и/или АЛР. Но пациенты с тяжелой астмой, как правило, рефрактерны к традиционной терапии и имеют высокий риск развития тяжелых обострений БА. С развитием лучшего понимания механизмов воспаления и маркеров, участвующих в формировании разных фенотипов и эндотипов БА, появлялись новые
а
б
2
5
8
Pulmonology
терапевтические цели и препараты для их достижения. Абсолютно новым направлением в лечении тяжелой БА является биологическая терапия с помощью моноклональ-ных антител, направленных против основных цитокинов, участвующих в формировании ТЬ2-обусловленного эндо-типа и не ТЬ2-эндотипа БА.
Биологические препараты являются многообещающими для пациентов с резистентной к традиционной терапии астмой, так как они направлены на подавление конкретного избыточного механизма, формирующего тот или иной фенотип или, скорее, эндотип БА, который не удается контролировать фармакотерапией.
Три препарата моноклональных антител (омализумаб, меполизумаб и реслизумаб) уже одобрены для клинического применения при тяжелой БА (в нашей стране - пока только омализумаб). Биологическая терапия требует строгого отбора пациентов на основании не только клинических, но и биологических маркеров для того, чтобы получить оптимальный эффект и избежать неоправданных затрат, так как применение биологических препаратов является дорогостоящим лечением.
Литература/References
1. GINA 2016 www.ginasthma.org
2. Chuchalin AG, Khaltaev N, Äntonov N. Chronic respiratory diseases and risk factors in 12 regions of the Russian Federation. Int J COPD 2014; 9: 963-74.
3. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». IV изд. М., 2012. / Natsional'naia programma «Bronk-hial'naia astma u detei. Strategiia lecheniia i profilaktika». IV izd. M., 2012. [in Russian]
4. Bousqet J, Mantzouranis E, Cruz AA et al. Uniform definition of asthma severity, control and exacerbations: document presented for the World Health Organization Consultation on Severe Asthma. J Allergy Clin Immunol 2010; 126: 926-38.
5. Chung KF, Wenzel S, Brozek J et al. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J 2014; 43: 343-73.
6. Locksley RM. Asthma and allergic inflammation. Cell 2010; 140 (6): 777-83.
7. Li BW, Hendriks RW: Group 2 innate lymphoid cells in lung inflammation. Immunology 2013; 140 (3): 281-7.
8. Kita H. Eosinophils: multifunctional and distinctive properties. Int Arch Allergy Immunol 2013; 161 (Suppl. 2): 3-9.
9. Bousquet J, Chanez P, Lacoste JY et al. Eosinophilic inflammation in asthma. N Engl J Med 1990; 323: 1033-9.
10. Blanchard C, Rothenberg ME. Biology of the eosinophil. Adv Immunol 2009; 101: 81-121.
11. Melo RC, Liu L, Xenakis JJ et al. Eosinophil-derived cytokines in health and disease: unraveling novel mechanisms of selective secretion. Allergy 2013; 68 (3): 274-84.
12. Fahy JV. Eosinophilic and neutrophilic inflammation in asthma: insights from clinical studies. Proc Am Thorac Soc 2009; 6 (3): 256-9.
13. Duncan CJ, Lawrie A, Blaylock MG et al. Reduced eosinophil apoptosis in induced sputum correlates with asthma severity. Eur Respir J 2003; 22: 484-90.
14. Kupczyk M, ten Brinke A, Sterk P et al. Frequent exacerbators - a distinct phenotype of severe asthma. Clin Experim Allergy 2013; 44: 212-21.
15. Schleich FN, Manise M, Sele J et al. Distribution of sputum cellular phenotype in a large asthma cohort: predicting factors for eosinophilic vs neutrophilic inflammation. BMC Pulm Med 2013; 13: 11.
16. Moore WC, Meyers DA, Wenzel SE et al. Identification of asthma phenotypes using cluster analysis in the Severe Asthma Research Program. Am J Respir Crit Care Med 2010; 181: 315-23.
17. Haldar P, Pavord ID, Shaw DE et al. Cluster analysis and clinical asthma phenotypes. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178: 218-24.
18. Siroux V, Basagana X, Boudier A et al. Identifying adult asthma phenotypes using a clustering approach. Eur Respir J 2011; 38: 310-7.
19. Chung KF, Bel EH, Wenzel SE. Difficult-to-Treat Severe Asthma. Eur Respir Soc Monograph 2011; 51: 310.
20. Shaw D, Sousa A, Fowler S et al. Clinical and inflammatory characteristics of the European U-BIOPRED adult severe asthma cohort. Eur Respir J 2015; 46: 1308-21.
21. Trevor JL, Deshane JS. Refractory asthma: mechanisms, targets, and therapy. Allergy 2014; 69: 817-27.
22. Kuhl K, Hanania NA. Targeting IgE in asthma. Curr Opin Pulm Med 2012; 18: 1-5.
23. Walker S, Monteil M, Phelan K et al. Anti-IgE for chronic asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev 2006; 2: CD003559.
24. Rodrigo GJ, Neffen H, Castro-Rodriguez JA. Efficacy and safety of subcutaneous oma-lizumab vs placebo as add-on therapy to corticosteroids for children and adults with asthma: a systematic review. Chest 2011; 139 (1): 28-35.
25. Normansell R, Walker S, Milan S et al. Omalizumab for asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev 2014; 1: CD003559.
26. Brusselle G, Michils A, Louis R et al. "Real-life" effectiveness of omalizumab in patients with severe persistent allergic asthma: the PERSIST study. Resp Med 2009; 103: 1633-42.
27. Braunsthl GJ, Chlumsky J, Peachey G, Chen CW. Reduction in oral corticosteroid use in patients receiving omalizumab for allergic asthma in the real-world setting. Allergy Asthma Clin Immunol 2013; 9: 47.
28. Чучалин А.Г., Пашкова Т.Л., Осипова Г.Л., Сучкова Ю.Б. Оценка эффективности и безопасности омализумаба в комплексной терапии больных с тяжелой неконтролируемой атопической бронхиальной астмой в течение 12 месяцев наблюдения. Пульмонология. 2009; 3: 75-80. / Chuchalin A.G., Pashkova T.L., Osipova G.L., Suchkova Iu.B. Otsenka effektivnosti i bezopasnosti omalizumaba v kompleksnoi terapii bol'nykh s tiazheloi nekontroliruemoi atopicheskoi bronkhi-al'noi astmoi v techenie 12 mesiatsev nabliudeniia. Pul'monologiia. 2009; 3: 75-80. [in Russian]
29. Salvin RG, Feroli C, Tannenbaum SJ et al. Asthma symptom re-emergence after oma-lizumab withdrawal correlates well with increasing pharmacokinetic concentations. J Allergy Clin Immunol 2009; 123: 107-13.
30. Molimard M, Mala L, Bourdeix I, Le Gros V. Observation study in severe asthmatic patients after discontinuation of omalizumab for good asthma control. Respir Med 2014; 108: 571-6.
31. Bousquet J, Rabe K, Humbert M et al. Predicting and evaluating responce to omalizumab in patients with severe allergic asthma. Respir Med 2007; 101: 1483-92.
32. Wahn U, Martin C, Freeman P et al. Relationship between pretreatment specific IgE and the responce to omalizumab therapy. Allergy 2009; 64: 1780-7.
33. Hanania NA, Wenzel S, Rosen K et al. Exploring the effect of omalizumab in allergic asthma: an analysis of biomarkers in the EXTRA study. Am J Respir Crit Care Med 2013; 187: 804-11.
34. Massanari M, Holgate ST, Busse WW et al. Effect of omalizumab on peripheral blood eosinophilia in allergic asthma. Respir Med 2010; 104 (2): 188-96.
35. Djukanovi R, Wilson SJ, Kraft M et al. Effects of treatment with anti-immunoglobu-lin E antibody omalizumab on airway inflammation in allergic asthma. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170 (6): 583-93.
36. Инструкция к применению препарата Ксолар. / Instruktsiia k primeneniiu prepa-rata Ksolar. [in Russian]
37. Luijk B, Lindemans C, Kanters D et al. Gradual increase in priming of human eosi-nophils during extravasation from peripheral blood to the airways in response to allergen challenge. J Allergy Clin Immunol 2005; 115: 997-1003
38. Kouro T, Takatsu T. IL-5- and eosinophil-mediated inflammation: from discovery to therapy. Int Immunol 2009; 21 (12): 1303-9.
39. Flood-Page P, Menzies-Gow A, Phipps S et al. Anti-IL-5 treatment reduces deposition of ECM proteins in the bronchial subepitelial basement membrance of mild atopic astmatics. J Clin Invest 2003; 112: 1029-36.
40. Menzies-Gow A, Flood-Page P, Sehmi R et al. Anti-IL-5 (mepolizumab) therapy induces bone marrow eosinophil maturational arrest and decreases eosinophil progenitors in the bronchial mucosa of atopic asyhmatics. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 714-9.
41. Leckie MJ, ten Brinke A, Khan J et al. Effects of an interleukin-5 blocking monoclonal antibody on eosinophils, airways hyperresponsiveness, and the late asthmatic responce. Lancet 2000; 356: 2144-8.
42. Nair P, Pizzichini M, Kjarsgaard M et al. Mepolizumab for prednison-dependent asthma with sputum eosinophilia. N Engl J Med 2009; 360: 985-93.
43. Haldar P, Brighting C, Hargardon B et al. Mepolizumab and exacerbations of refractory eosinophilic asthma. N Engl J Med 2009; 360: 973-84.
44. Pavord ID, Korn S, Howarth P et al. Mepolizumab for severe eosinophilic asthma (DREAM): a multicentre, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2012; 380:
651-9.
45. Ortega HG, Liu MC, Pavord ID et al. Mepolizumab treatment in patients with severe eosinophilic asthma. N Engl J Med 2014; 371: 1198-207.
46. Bel EH, Wenzel SE, Thompson PJ et al. Oral glucocorticoid-sparing effect of mepoli-zumab in eosinophilic asthma. N Engl J Med 2014; 371: 1189-97.
47. Haldar P, Brighting C, Singapuri A et al. Outcomes after cessation of mepolizumab therapy in severe eosinophilic asthma: a 12-montth follow-up analysis. J Allergy Clin Immunol 2014; 133: 921-3.
48. Castro M, Mathur S, Hargreave F et al. Reslizumab for poorlycontrolled, eosinophilic asthma: a randomized, placebo-controlledstudy. Am J Respir Crit Care Med 2011; 184: 1125-32.
49. Castro M, Zangrilli J, Wechlser ME et al. Reslizumab foe inadequately controlled asthma with elevated blood eosinophil counts: results from two multicenter, parallel, double-blind, randomized, placebo-controlled, phase 3 trials. Lancet Respir Med 2015; 3: 355-66.
50. Kolbeck R, Kozhich A, Koike M et al. Medi-563, a humanized anti-IL-5 receptor alpha mAb with enhanced antibody-dependent cell mediated cytotoxicity function. J Allergy Clin Immunol 2010; 125 (1): 1344-53.
51. Busse WW, Katial R, Gossage D et al. Safety profile, pharmacokinetics, and biologic activity of MEDI-563, an anti-IL-5 receptor antibody, in a phase I study of subjects with mild asthma. J Allergy Clin Immunol 2010; 125: 1237-44.
52. Laviolette M, Gossage DL, Gaureau G et al. Effects of benralizumab on airway eosinophils in asthmatic patients with sputum eosinophilia. J Allergy Clin Immunol 2013; 132: 1086-96.
53. Castro M, Wenzel SE, Bleecker ER et al. Benralizumab, an anti-interleukin 5 receptor a monoclonal antibody, versus placebo for uncontrolled eosinophilic asthma: a phase 2b randomised dose-ranging study. Lancet Respir Med 2014; 2 (11): 879-90.
54. Oh CK, Geba GP, Molfino N et al. Investigational therapeutics targeting the IL-4/IL-13/STAT-6 pathway for the treatment of asthma. Eur Respir Rev 2010; 19: 46-54.
55. Jia G, Erickson RW, Choy D et al. Periostin is a systemic biomarker of eosinophilic airway inflammation in asthmatic patients J Allergy Clin Immunol 2012; 130: 647-54.
56. Corren J, Lemanske RF, Hanania NA et al. Lebrikizumab treatment in adults with asthma. N Engl J Med 2011; 365 (12): 1088-98.
57. Scheerens H, Arron JR, Su Z et al. Predictive and pharmacodynamic biomarkers of in-terleukin-13 blockade: effect of lebrikizumab on late phase asthmatic response to allergen challenge. J Allergy Clin Immunol 2011; 127 (Suppl. 2): AB164.
58. Hanania NA, Noonan MJ, Corren J et al. Efficacy and safety of lebrikizumab in severe uncontrolled asthma: results from the lute and verse phase II randomized, doubleblind, placebo-controlled trials. J Allergy Clin Immunol 2014; 133 (2): AB402.
59. Blanchard C, Mishra A, Sito-Hakel H et al. Inhibition of human interleukin-13-indu-ced respiratory and esophageal inflammation by antihuman interleukin-13 antibody (CAT-354). Clin Exp Allergy 2005; 35: 1096-103.
60. Piper E, Brightling C, Niven R et al. A phase II placebo-controlled study of tralocinu-mab in moderate-to-severe asthma. Eur Respir J 2013; 41: 330-8.
61. Brightling C, Chanez P, Leigh R, O'Byrne P et al. Efficacy and safety of tralokinumab in patients with severe uncontrolled asthma: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2b trial. Lancet Respir Med 2015; 3 (9): 692-701.
62. Wenzel S, Ford L, Pearlman D et al. Dupilumab in Persistent Asthma with Elevated Eosinophil Levels. N Engl J Med 2013; 368 (26): 2455-66.
63. Wenzel S, Castro M, Corren J et al. Dupilumab efficacy and safety in adults with uncontrolled persistent asthma despite use of medium-to-high-dose inhaled cortico-steroids plus a long-acting b2 agonist: a randomised double-blind placebo-controlled pivotal phase 2b dose-ranging trial. Lancet 2016; 388: 31-44.
64. Wang YH, Wills-Karp M. The potential role of interleukin-17 in severe asthma. Curr Allergy Asthma Rep 2011; 11 (5): 388-94.
65. Kudo M, Melton AC, Chen C et al. IL-17A produced by alphabeta T cells drives airway hyperresponsiveness in mice and enhances mouse and human airway smooth muscle contraction. Nat Med 2012; 18 (4): 547-54.
66. Min Xie, Wenzel SE. A global perspective in asthma: from phenotype to endotype. Chinese Med J 2013; 126 (1): 166-74.
67. Chesne J, Braza F, Mahay G et al. IL-17 in Severe Asthma. Where Do We Stand? Am J Respir and Crit Care Med 2014; 190 (10): 1094-101.
68. Busse WW, Holgate S, Kerwin E et al. Randomized, double-blinde, placebo-controlled study of brodalumab, a human anti-IL17 receptor monoclonal antibody, in moderate to severe asthma. Am J Respir Crit Care Med 2013; 188: 1294-302.
69. Newcomb DC, Peebles RS Jr. Th17-mediated inflammation in asthma. Curr Opin Immunol 2013; 25: 755-60.
70. Morishima Y, Ano S, Ichii Y et al. Th17-associated cytokines as a therapeutic target for steroid-insensitive asthma. Clin Dev Immunol 2013; 609: 395.
71. McCracken J, Tripple J, Calhoun WJ. Biologic therapy in the management of asthma. Allergy Clin Immunol 2016; 16 (4): 375-82.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ
Ненашева Наталья Михайловна - д-р мед. наук, проф. каф. клинической аллергологии ФГБОУ ДПО РМАНПО. E-mail: 1444031@gmail.com
