CC BY
17measures / D. T. Okuda [et al.] // Brain. 2009. Vol. 132. Pt. 1. P. 250-259.
27. Gold R. Interleukin-17-extended features of a key player in multiple sclerosis / R. Gold, F. Lunder// Am. J. Pathol. 2008. Vol. 172. № 1. P. 8-10.
28. Humoral immune response to EBV in multiple sclerosis is associated with disease activity on MRI/ R. A. Farrell [et al.] // Neurology. 2009. Vol. 73. № 1. P. 32-38.
29. IFN-beta inhibits human Th17 cell differentiation / V. S. Ramgolam [et al.] // J. Immunol. 2009. Vol. 183. № 8. P. 5418-5427.
30. IL2RA and IL7RA genes confer susceptibility for multiple sclerosis in two independent European populations / F. Weber [et al.] // Genes Immun. 2008. Vol. 9. № 3. P. 259-263.
31. In vivo effects of mitoxantrone on the production of pro- and antiinflammatory cytokines by peripheral blood mononuclear cells of secondary progressive multiple sclerosis patients/ F. Angelucci [et al.] // Neuroimmunomodulation. 2006. Vol. 13. № 2. P. 76-81.
32. Interferon-p inhibits toll-like receptor 9 processing in multiple sclerosis / K. E. Balashov [et al.] // Ann. Neurol. 2010. Vol. 68. № 6. P. 899-906.
33. Intermediate-affinity interleukin-2 receptor expression predicts CD56(bright) natural killer cell expansion after daclizumab treatment in the CHOICE study of patients with multiple sclerosis / J. P. Sheridan [et al.] // Mult. Scler. 2011. Vol. 17. № 12. P. 1441-1448.
34. Killestein J. Oral treatment for multiple sclerosis / J. Killestein, R. A. Rudick, C. H. Polman // Lancet Neurol. 2011. Vol. 10. № 11. P. 1026-1034.
35. Koch-Henriksen N. The changing demographic pattern of multiple sclerosis epidemiology / N. Koch-Henriksen, P. S. Smrensen // Lancet Neurol. 2010. Vol. 9. № 5. P. 520-532.
36. Lauer K. Environmental risk factors in multiple sclerosis // Expert Rev. Neurother. 2010. Vol. 10. № 3. P. 421-440.
37. Martin R. Anti-CD25 (daclizumab) monoclonal antibody therapy in relapsing-remitting multiple sclerosis / Clin. Immunol. 2012. Vol. 142. № 1. P. 9-14.
38. Multiple sclerosis etiology: beyond genes and environment / R. Mechelli [et al.]// Expert Rev. Clin. Immunol. 2010. Vol. 6. № 3. P. 481-490.
39. Natalizumab treatment for multiple sclerosis: recommendations for patient selection and monitoring / L. Kappos [et al.] // Lancet Neurol. 2007. Vol. 6. № 5. P. 431-441.
40. Oral laquinimod slows disability progression and reduces severe relapses in the placebo-controlled phase III Allegro trail for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis / G. Comi [et al.] // Multiple sclerosis. 2011. Vol. 17. Suppl. 10. P. S420.
41. Palmer A. M. Teriflunomide, an inhibitor of dihydroorotate dehydrogenase for the potential oral treatment of multiple sclerosis/Curr. Opin. Investig. Drugs. 2010. Vol. 11. № 11. P. 13131323.
42. Pierrot-Deseilligny C. Is hypovitaminosis D one of the environmental risk factors for multiple sclerosis? / C. Pierrot-Deseilligny, J. C. Sou-berbielle// Brain. 2010. Vol. 133. Pt. 7. P. 1869-1888.
43. Plasmacytoid dendritic cells in multiple sclerosis: chemokine and chemokine receptor modulation by interferon-beta / L. L. Aung [et al.] // J. Neuroimmunol. 2010. Vol. 226. № 1-2. P. 158-164.
44. Risk alleles for multiple sclerosis identified by a genomewide study / International Multiple Sclerosis Genetics Consortium, D. A. Hafler [et al.] // N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 357. № 9. P. 851-862.
45. Role for MyD88, TLR2 and TLR9 but not TLR1, TLR4 or TLR6 in experimental autoimmune encephalomyelitis/ S. Miranda-Hernandez [et al.] // J. Immunol. 2011. Vol. 187. № 2. P. 791-804.
46. Smoking and disease progression in multiple sclerosis / B. C. Healy [et al.] // Arch. Neurol. 2009. Vol. 66. № 7. P. 858-864.
47. Smoking is associated with increased lesion volumes and brain atrophy in multiple sclerosis / R. Zivadinov [et al.] // Neurology. 2009. Vol. 73. № 7. P. 504-510.
48. T helper type 1 and 17 cells determine efficacy of interferon-beta in multiple sclerosis and experimental encephalomyelitis / R. C. Axtell [et al.] // Nat. Med. 2010. Vol. 16. № 4. P. 406-412.
49. The chemokine receptors CCR5 deletion mutation is associated with MS in HLA-DR4-positive Russians / O. O. Favorova [et al.] // Neurology. 2002. Vol. 59. № 10. P. 1652-1655.
50. The relation between inflammation and neurodegeneration in multiple sclerosis / J. M. Frischer [et al.] // Brain. 2009. Vol. 132. Pt. 5. P. 1175-1189.
51. Three allele combinations associated with multiple sclerosis / O. O. Favorova [et al.] // BMC. Med. Genet. 2006. Vol. 7. Jul. 26. P. 63-70.
52. TLR activation induces TNF-alpha production from adult neural stem/ progenitor cells / R. Covacu [et al.] // J. Immunol. 2009. Vol. 182. № 11. P. 6889-6895.
53. Trapp B. D. Multiple sclerosis: an immune or neurodegenerative disorder? / B. D. Trapp, K. A. Nave // Annu. Rev. Neurosci. 2008. Vol. 31. P. 247-269.
54. Trapp B. Virtual hypoxia and chronic necrosis of demyelinated axons in multiple sclerosis / B. Trapp, P. K. Stys // Lancet Neurol. 2009. Vol. 8. № 3. P. 280-291.
55. Wakkee M. Drug evaluation: BG-12, an immunomodulatory dimethylfumarate / M. Wakkee, H. B. Thio // Curr. Opin. Investig. Drugs. 2007. Vol. 8. № 11. P. 955-962. ■
Тактика ведения пациентов с начальными проявлениями болезни Паркинсона
Р. Р. Богданов, А. Р. Богданов, С. В. Котов
Early Parkinson's Disease: Approaches to Patient Management
R. R. Bogdanov, A. R. Bogdanov, S. V. Kotov
Болезнь Паркинсона (БП) является неуклонно прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием с преимущественной дегенерацией нейронов компактной части черной субстанции, что приводит к изменению функции базальных ганглиев в условиях дофаминергиче-ского дефицита. Средний возраст дебюта БП составляет
51 ± 10 лет. С учетом увеличения доли населения старших возрастных групп это заболевание приобретает все большую распространенность и в настоящее время является одной из актуальных проблем неврологии. В частности, после 50 лет число пациентов с БП постепенно увеличивается, в возрасте 65 лет составляя 1-2%, а к 80 годам достигая 4% населе-
№ 5 (73) — 2012 год
15
ния [8, 35]. В мире ежегодно регистрируют более 300 тысяч новых случаев БП [8, 35].
Общепринятой считается диагностика БП на основе характерной клинической картины двигательных расстройств, т. е. диагноз заболевания является в первую очередь клиническим [5, 7, 13, 22, 32, 40]. При этом в рамках дифференциальной диагностики достаточно широко используют клинико-диагностические критерии Банка головного мозга Общества БП Великобритании [14].
Как правило, при наличии выраженной симптоматики двигательных нарушений диагностировать БП несложно. Однако следует помнить, что классические моторные клинические симптомы БП развиваются после гибели 50-80% дофами-нергических нейронов черной субстанции [29]. Наличие у ряда современных лекарственных средств возможного нейропротективного действия в отношении дофаминерги-ческих нейронов, а также поиск новых методов патогенетического лечения заболевания делают перспективной разработку ранних методов диагностики БП [5, 7, 13, 22, 32, 40]. В настоящее время показано, что морфологический субстрат при БП не ограничивается компактной частью черной субстанции. Разработана теория стадийности патогенеза БП [42], предполагающая постепенное вовлечение структур ствола головного мозга с последующим распространением на вышележащие структуры ЦНС. Последние исследования показали накопление агрегатов белка а-синуклеина, характерного маркера дегенерации нейронов черной субстанции, в структурах периферической вегетативной нервной системы (сплетениях желудочно-кишечного тракта), нейронах надпочечников, слюнных желез, кожи, что позволило предположить первоначальное вовлечение в патологический процесс структур периферической вегетативной нервной системы с последующим распространением патологического агента по волокнам блуждающего нерва в ЦНС и поражением дорсального ядра вагуса. Такое развитие процесса напоминает патогенез прионных заболеваний [25, 30]. В связи с этим в настоящее время особенно пристальное внимание уделяют так называемой премоторной фазе развития заболевания, т. е. клиническим признакам, которые появляются до развития характерного синдрома паркинсонизма. Рассмотрим принципиальные возможности ранней диагностики и особенности начальных клинических проявлений БП, исходя из имеющихся в настоящее время данных о патогенезе этого заболевания.
Ранняя диагностика болезни Паркинсона
Обнаружение генетических мутаций при БП и, как следствие, нарушения обмена ряда белков (например, а-синуклеина [27, 41]) стимулировало поиск генетических маркеров заболевания. Молекулярно-генетические исследования выявили различные мутации, среди них мутации паркина, РШК1, 1ЯЯК2, 001, НЬгА2, иСНИ, АТР13А2, Р1А2Б6, в1вУГ2 [23, 36]. Однако обнаруженные в настоящее время маркеры имеются лишь у части пациентов с клиническим диагнозом БП. Маркер, который присутствовал бы у всей популяции пациентов с БП, в настоящее время не установлен [37, 41], что ограничивает диагностическую ценность генетических исследований.
На биохимическом уровне при БП было обнаружено снижение активности митохондриального комплекса I в нейронах компактной части черной субстанции, что, по мнению ряда авторов [19], является специфичным признаком БП,
отличающим его от других нейродегенеративных заболеваний (например, мультисистемной атрофии). В связи с этим была предложена методика оценки активности митохондриального комплекса I в тромбоцитах как биохимического маркера БП [41]. Предложено также определять концентрацию тирозингидроксилазы, дофамина и содержание дофаминовых рецепторов в лимфоцитах периферической крови, снижение которых выявляется уже на начальных стадиях БП [39]. Ряд авторов предлагают оценивать степень поражения черной субстанции по содержанию железа с помощью транскраниальной ультрасонографии. В частности, при гистологическом исследовании ими получена корреляция между содержанием железа и выраженностью дегенерации нейронов черной субстанции [26]. При этом следует отметить, что нейробиохимические изменения, обнаруженные непосредственно в дофаминергических нейронах черной субстанции (дефицит глутатиона, накопление железа, дефицит цинка и др.), не являются специфичными для БП: они наблюдаются при других нейродегенеративных заболеваниях и выявляются лишь у части пациентов с БП [3]. Патоморфологические изменения, например тельца Леви, можно выявить лишь гис-тохимически [27], что в современных условиях не позволяет проводить их прижизненную идентификацию в структурах головного мозга. Кроме того, тельца Леви также обнаруживаются не у всех пациентов с БП [37, 41].
Наиболее перспективными в прижизненной оценке структурно-функционального состояния церебральных нейро-трансмиттерных систем являются методы функциональной нейровизуализации, такие как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) и однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) [22, 37]. Эти методики позволяют прижизненно изучать функциональное состояние обмена дофамина в структурах головного мозга [29]. С их помощью удалось обнаружить снижение активности дофаминерги-ческой системы на доклинической стадии заболевания; показано, что клиническая симптоматика БП появляется при снижении уровня дофамина в стриатуме на 60-80% [29]. С применением ПЭТ поводился анализ скорости прогресси-рования дегенеративного процесса, показавший, что при БП накопление снижается в хвостатом ядре в среднем на 3%, а в скорлупе — на 9% в год. Это позволило рассчитать примерную продолжительность доклинической стадии БП, которая составила 6 ± 3 года [29]. Основным недостатком функциональной нейровизуализации является ее высокая себестоимость, что ограничивает применение исследования в клинической практике.
Определенную информацию можно получить, оценивая плотность дофаминовых рецепторов. В частности, показано, что на начальных стадиях плотность постсинаптических Dl-дофаминергических рецепторов не меняется, но происходит увеличение плотности D2-рецепторов, что отражает механизмы компенсации в условиях дефицита дофамина [3].
Рядом авторов продемонстрирована информативность оценки обоняния на ранней стадии БП [31]. Так, показана относительная специфичность гипосмии для БП и болезни диффузных телец Леви; у лиц, страдающих гипосмией, риск развития БП в 5 раз превышает средние показатели в популяции [5]. Выявлена также корреляция гипосмии с дефицитом дофамина при ОФЭКТ [31]. Определенную помощь при БП могут оказать исследование биоэлектрической активности
Ципралекс-
мелодия
жизни
г
Lit
у
мышц и соотносительный анализ параметров поверхностной (накожной) электромиограммы (ЭМГ) [2, 43]. Разработаны количественные характеристики ЭМГ, позволяющие численно оценивать тремор, ригидность и, в меньшей степени, гипокинезию, что можно использовать как в диагностике, так и для оценки эффективности фармакотерапии [2].
В ряде исследований показаны изменения саккадических движений глаз при БП, в их числе большие, чем в норме, средние значения латентных периодов, времени перемещения взора, доли мультисаккад [10, 18]. Предложены методы контроля эффективности лечения БП с использованием этих показателей [10].
Для объективизации постуральных расстройств применяют методы статической стабилометрии, позволяющие оценить различные аспекты механизма сохранения центра тяжести в пределах площади опоры [20]. Однако для БП на начальных стадиях постуральные расстройства не характерны, что снижает диагностическую ценность метода в ранней диагностике заболевания.
Таким образом, в настоящее время разрабатываются надежные методики ранней диагностики БП, которые в будущем позволят осуществлять более эффективное терапевтическое воздействие в ранней стадии, на фоне сохранности большего числа дофаминергических нейронов.
Лечение пациентов с начальными проявлениями болезни Паркинсона
Учитывая основной патогенетический механизм формирования нейрофизиологических изменений в базальных ганглиях, основанный на дофаминергическом дефиците, оптимальным выбором должно было бы стать восполнение дефицита эндогенного дофамина экзогенным, однако было обнаружено, что дофамин не проникает через гематоэнце-фалический барьер и, как следствие, оказывает только периферическое действие при внутривенном введении. В связи с особенностями фармакокинетики в настоящее время дофамин не применяется, разработаны препараты с различным механизмом действия, модулирующие дофаминергическую систему.
По механизму действия существующие в настоящее время препараты, которые используются для лечения ранних стадий БП, можно сгруппировать следующим образом:
1) повышение синтеза дофамина в головном мозге (препараты леводопы);
2) стимуляция процесса выброса дофамина из преси-наптической терминали и подавление его обратного захвата (амантадины);
3) торможение катаболизма дофамина (ингибиторы МАО-В, ингибиторы КОМТ);
4) стимуляция рецепторов, чувствительных к дофамину (агонисты дофаминовых рецепторов) [13, 24].
Препараты леводопы. Синтетическая леводопа была получена в 60-х годах прошлого столетия и с тех пор остается золотым стандартом лечения БП благодаря своей способности значительно уменьшать клинические проявления заболевания [1, 7, 13, 24]. Ее появление вызвало революцию в лечении БП, началась эра широкого применения препаратов леводопы независимо от стадии заболевания. Однако это приводило к патоморфозу БП с развитием закономерных побочных явлений в виде моторных флюктуаций и лекарственных дискинезий, которые трудно поддавались коррек-
За более подробной информацией о препарате Ципралекс обращайтесь в Представительство компании Лундбек в России: 123007, Москва, Хорошевское шоссе, 32 А Тел. (495) 380 31 97; факс (495) 380 31 96 e-mail: russia@lundbeck.com www.lundbeck.ru;www.depressia.ru
JLjUck Cipralex
- | Ш л escitalopram
DtmhJDjpMj
№ 5 (73) — 2012 год
17
ции и значительно снижали качество жизни пациентов [28]. Полученный опыт, с учетом необходимости пожизненного приема препаратов, потребовал пересмотра тактики лечения. Модификация фармакотерапии была осуществлена по двум направлениям:
1) изменение фармакокинетики препаратов леводопы. Создание комбинированных препаратов, содержащих ингибитор периферической ДОФА-декарбоксилазы (карбидопу или бенсеразид), позволило значительно снизить преобразование леводопы в дофамин в периферической крови, что привело к существенному снижению частоты возникновения периферических побочных эффектов леводопы и повышению ее биодоступности. Благодаря этому стало возможно достигать того же клинического эффекта при применении значительно меньших дозировок лекарственного средства. В дальнейшем были созданы пролонгированные формы препаратов, с более длительным периодом всасывания;
2) поиск препаратов с другим механизмом действия. В результате были созданы несколько групп противопаркин-сонических средств.
В свете развития неминуемых поздних осложнений, начинать лечение начальных проявлений БП с помощью препаратов леводопы в настоящее время считается нецелесообразным [1, 7, 13, 24], за исключением случаев БП у пациентов старше 70 лет и (или) с выраженной степенью тяжести заболевания (III степень и более по шкале Хен и Яра) [7, 13].
Кардинально пересмотрена ранее существовавшая концепция, согласно которой не следовало назначать лечение до тех пор, пока симптомы не начнут влиять на качество жизни пациента. Характерные для БП моторные симптомы развиваются спустя 6-7 лет от «истинного» (премоторного) начала заболевания. За это время гибнут 80-90% нигростриарных дофаминергических нейронов, и клинические данные показывают значимое про-грессирование симптомов уже через год с момента постановки диагноза [28]. Раннее начало терапии оправдывается и появлением лекарственных средств с возможным нейропротективным действием, модулирующим течение заболевания.
Сейчас большинство авторов считают, что лечение БП следует начинать с момента окончательной постановки диагноза. Это позволяет рассчитывать на благоприятный прогноз в отношении выраженности двигательных расстройств, моторных и немоторных флюктуаций, а значит и на более высокое качество жизни пациента [1, 7, 13, 24]. В такой ситуации немаловажным является вопрос о выборе препарата для начала терапии. В связи с тем, что препараты леводопы могут использоваться в качестве лекарственных средств первого ряда у сравнительно небольшого числа пациентов, для лечения начальных проявлений БП, как правило, применяют амантадины, ингибиторы МАО-В, агонисты дофаминовых рецепторов.
Амантадины. Препараты этой группы стимулируют выделение дофамина из нейрональных депо и тормозят обратный захват дофамина, а также обладают легким холинолитиче -ским эффектом. По механизму действия данные препараты являются антагонистами глутаматных рецепторов, что дает основание предполагать их нейропротективный эффект. В настоящее время доступны две формы амантадинов — амантадина гидрохлорид (Мидантан) и амантадина сульфат (ПК-Мерц). В ряде исследований показано, что амантадина сульфат достигает более стабильной концентрации в крови,
1 См. инструкции по применению препаратов.
чем амантадина гидрохлорид, что считается его преимуществом в отношении эффективности лечения.
Кроме того, амантадина сульфат обладает лучшим профилем переносимости, что позволяет применять более высокие дозы с меньшим риском развития побочных эффектов (максимальная доза для ПК-Мерц составляет 600 мг/сут., для Мидантана — 300 мг/сут.)1. Исследования показали, что у пациентов, которые получали ПК-Мерц не менее двух месяцев, продолжительность жизни была статистически значимо выше, чем у больных, не лечившихся препаратами этой группы [16]. Анализ результатов лечения больных, длительное время получавших ПК-Мерц, продемонстрировал также, что у этих пациентов снизился риск развития деменции [11]. Дозы препаратов подбираются путем титрования. В частности, предложена следующая схема: первые три дня назначается 1 таблетка утром, затем дозу повышают до 2 таблеток в день, далее возможно дальнейшее повышение дозы на 1 таблетку в неделю [7, 13].
Ингибиторы МАО-В. Препараты, входящие в данную группу, блокируют фермент МАО-В, разрушающий дофамин, в связи с чем увеличивается его концентрация в синаптичес-кой щели. К ингибиторам МАО-В относят два препарата — селегилин и разагилин. Показано возможное нейропротек-тивное действие селегилина, который применяют, начиная с 1 таблетки в сутки утром и далее повышая до двух [7, 13]. Разагилин представляет последнее поколение лекарств этой группы, для него показано модифицирующее действие на течение заболевания, что является одним из его преимуществ; препарат назначается 1 раз в день утром [33].
Агонисты дофаминовых рецепторов. На современном этапе при лечении начальных проявлений БП наиболее часто применяют агонисты дофаминовых рецепторов [1, 12, 17, 24]. Они непосредственно воздействуют на дофаминергические рецепторы и воспроизводят нейрохимический эффект дофамина. Преимущества такого механизма заключаются в том, что воздействие осуществляется в обход погибающих дофаминергических нейронов. К тому же препараты этой группы, в отличие от препаратов леводопы, не конкурируют за всасывание с аминокислотами в желудочно-кишечном тракте и имеют больший период полувыведения, что обеспечивает более длительную, близкую к физиологической, стимуляцию дофаминергических рецепторов. Первоначально агонисты дофаминовых рецепторов назначались в комбинации с препаратами леводопы, но затем было обнаружено, что на начальных стадиях заболевания эффективность препаратов двух групп сопоставима. Это дало основание применять агонисты дофаминовых рецепторов в качестве препаратов первого ряда при лечении БП. Дальнейшие исследования показали, что такой подход позволяет длительное время контролировать симптомы заболевания и отсрочить назначение препаратов леводопы, в результате развитие моторных флюктуаций и лекарственных дискинезий происходит значительно позже [17, 24, 34]. Во многих исследованиях обсуждается также возможный нейропротективный эффект агонистов дофаминовых рецепторов [13, 17, 24, 33]. По химическому строению препараты этой группы принято подразделять на эрголиновые и неэрголиновые агонисты дофаминовых рецепторов. В настоящее время эрголиновые агонисты дофаминовых рецепторов (бромкриптин, перголид, каберголин) применяются редко из-за риска развития серьезных осложнений в виде легочно-
го и ретроперитонеального фиброза, синдрома Рейно и т. д. [1, 12, 13, 17, 34]. Большее распространение получили не-эрголиновые агонисты дофаминовых рецепторов, к которым относят пирибедил, прамипексол, ропинирол и ротиготин.
Прямых сравнительных исследований различных агонис-тов друг с другом не проводилось, тем не менее у каждого препарата есть определенные особенности, которые можно использовать исходя из конкретной клинической ситуации.
Пирибедил является агонистом D2/D3-дофаминергиче-ских рецепторов, что обусловливает его влияние на основные моторные проявления заболевания. В настоящее время большее значение придают влиянию этого препарата на дофаминергические нейроны мезолимбической и мезокор-тиальной систем через D3-дофаминергические рецепторы, а также блокаде а2-адренорецепторов, способствующей усилению норадренергической передачи в лимбической системе и лобной коре. Оба механизма влияют также на когнитивные и аффективные нарушения. Доза препарата подбирается титрованием. Рекомендуют следующую схему: первая неделя — 1 таблетка (50 мг) вечером после еды, вторая и третья недели —
1 таблетка 2 раза в день, с четвертой недели — 1 таблетка 3 раза в день, далее дозу препарата повышают по необходимости [15].
Прамипексол также является агонистом D2/D3-дофами-нергических рецепторов. Он эффективен в отношении основных моторных симптомов БП, в том числе тремора. Среди особенностей препарата можно отметить его выраженное антидепрессивное действие, что явилось показанием для его назначения при наличии депрессивных расстройств в клинической картине БП. Титрование дозы препарата осуществляется следующим образом: первая неделя — 0,125 мг 3 раза в день, вторая неделя — 0,25 мг 3 раза в день, третья неделя — 0,5 мг 3 раза в день, четвертая неделя — 1 мг 3 раза в день и т. д. до достижения эффективной терапевтической дозы (максимальная суточная доза — 4,5 мг) [34].
При применении агонистов дофаминовых рецепторов по мере прогрессирования заболевания также возможно появление моторных флюктуаций. Одним из патогенетических механизмов формирования моторных флюктуаций считается нефизиологическая пульсирующая стимуляция дофаминергических рецепторов, обусловленная колебаниями концентрации лекарственного средства в кровотоке. Эти представления легли в основу формирования концепции постоянной дофаминергической стимуляции, направленной на стабилизацию концентрации лекарственного препарата в крови, в соответствии с которой были разработаны лекарственные формы с медленным, контролируемым высвобождением. Одной из них является таблетированная форма с медленным высвобождением агониста дофаминовых рецепторов — ропинирола, основанная на технологии геомат-рикса, получившая название Реквип Модутаб. Если период полувыведения стандартной формы ропинирола составляет 5-6 часов, что требует трехкратного приема лекарственного средства, то пролонгированная форма ропинирола (Реквип Модутаб) сохраняет активную концентрацию препарата в течение 24 часов, что позволяет принимать лекарство однократно и обеспечивает более высокую комплаентность пациентов. В отличие от схемы титрации других агонистов, доза препарата Реквип Модутаб при титровании повышается на
2 мг 1 раз в две недели, первоначально составляя 2 мг 1 раз
в день и достигая средней терапевтической дозы в 8-12 мг (максимальная суточная доза — 24 мг) [4].
Наряду с традиционными таблетированными формами, существуют альтернативные лекарственные формы агонистов дофаминовых рецепторов, которые позволяют поддерживать постоянную концентрацию препарата в крови. Такими лекарственными формами являются трансдермальные системы, в частности пластырь-содержащий агонист дофаминовых рецепторов ротиготин. Количество активного вещества пропорционально площади пластыря, который наклеивается 1 раз в 24 часа. Для лечения БП используются пластыри площадью 10, 20, 30 и 40 см2, из силиконового матрикса которых в течение суток высвобождается 2, 4, 6 и 8 мг препарата соответственно. Данная лекарственная форма пока недоступна на территории Российской Федерации [38].
Дополнительные методы реабилитации пациентов
с начальными проявлениями болезни Паркинсона
Лечебная физкультура как метод немедикаментозной реабилитации пациентов с БП имеет огромное значение, так как позволяет на фоне медикаментозной терапии корректировать основной патологический фактор инвалидизации больных БП — нарушение моторики [6, 7]. На начальных этапах заболевания применяют все методы активной двигательной реабилитации (ЛФК, бассейн и др.). Комплекс упражнений разрабатывается инструктором ЛФК индивидуально исходя из выраженности двигательного дефекта. Занятия лучше проводить в период максимальной эффективности действия лекарственных средств — это позволяет выполнять упражнения с максимальной амплитудой. Выполнение комплекса упражнений ЛФК при БП значительно облегчается при наличии внешнего ритма в виде маршевой музыки или счета. Наряду с ЛФК применяют аппаратные методы коррекции ходьбы, поддержания равновесия: методики темпоритмовой коррекции ходьбы, роботизированные устройства, сигнальные дорожки. Показали свою эффективность занятия танцами [7].
Коррекция аффективных расстройств имеет важное значение при БП, так как во многом обусловливает формирование комплаентности со стороны пациента. Расстройства эмоциональной сферы в виде тревоги и депрессивной симптоматики при БП имеют двоякую природу [3, 7, 13]. С одной стороны, расстройства депрессивного круга обусловлены патогенезом заболевания, являясь одним из ранних симптомов БП. С другой стороны, наличие хронического, прогрессирующего, «неизлечимого» заболевания имеет психотравмирующий, «стигматизирующий» характер для пациента, что особенно актуально на начальных этапах БП. В этих условиях необходима психотерапевтическая помощь. Однако, к сожалению, при БП достичь быстрых результатов только посредством психотерапии получается не часто, что связано с патогенезом заболевания, при котором депрессивная симптоматика входит в состав клинической картины. Поэтому большое значение имеет применение антидепрессантов, которые, как говорят, являются «входными воротами» психотерапии. При выборе препарата наряду с оценкой эффективности необходимо принимать во внимание безопасность фармакологического вмешательства, учитывая возраст пациента и состояние его соматического статуса. В связи с этим в клинической практике целесообразно применение антидепрессантов из группы СИОЗС, обладающих достаточно высоким профилем безопасности. В частности, в ряде работ показана эффективность эсциталопрама (Ципралекс)
0ОКПьОр.^
№ 5 (73) — 2012 год
19
в отношении коррекции депрессивной симптоматики при БП. Данное лекарственное средство внесено в стандарты терапии БП, так как наряду с эффективностью обладает высоким профилем безопасности благодаря выраженной селективности механизма действия [21].
Важное значение имеет сбалансированное питание пациентов с БП с учетом индивидуальной оценки фактического питания и уровня энерготрат, как это было показано нами ранее [6]. В частности, оценка метаболизма продемонстрировала, что пациенты с БП характеризуются повышением энерготрат основного обмена, причем более интенсивный метаболизм обеспечивается преимущественным увеличением скорости окисления жиров. На основе полученных данных по составу тела и уровню метаболизма разработаны рекомендации по модификации рациона питания пациентов при БП [6].
Заключение
Современные тенденции в терапевтической тактике при начальных проявлениях болезни Паркинсона направлены на более раннюю диагностику заболевания с последующей активной монотерапией одним из препаратов первого ряда с учетом их возможного нейропротективного действия и способности уменьшать выраженность симптомов заболевания. При этом выбор конкретного препарата должен осуществляться исходя из определенной клинической ситуации, т. е. особенностей клинической симптоматики, наличия сопутствующих заболеваний, немоторных проявлений болезни Паркинсона и т. д. Важное вспомогательное значение имеют нелекарственные методы лечения. При неэффективности монотерапии требуется комбинированное применение лекарственных средств разных групп, в том числе назначение препаратов леводопы.
Резюме
Цель исследования — обзор современных возможностей ранней диагностики и тактики ведения пациентов с болезнью Паркинсона. Основные положения. Ввиду того, что клиническая картина двигательных нарушений при болезни Паркинсона появляется при гибели 60-80% дофаминергических нейронов, большинство исследований направлены на разработку методов ранней диагностики. Наряду с генетическими исследованиями, делается акцент на выявлении ранних моторных и немоторных нарушений. Препаратами первого ряда при лечении начальных проявлений болезни Паркинсона являются агонисты дофаминовых рецепторов, ингибиторы МАО-В, амантадины, обладающие, наряду с симптоматическим, возможным нейропротективным действием. Препараты леводопы являются лекарственными средствами второго ряда. Помимо фармакотерапии основного нейрохимического нарушения, большое значение имеют сопутствующая коррекция аффективных расстройств, сочетающая психотерапию и антидепрессанты группы СИОЗС, методы физической реабилитации и диетотерапия. Ключевые слова: болезнь Паркинсона (БП), дебют болезни Паркинсона, фармакотерапия, агонисты дофаминовых рецепторов, ингибиторы МАО-В, амантадины, СИОЗС, реабилитация при болезни Паркинсона.
Summary
Study Objective: To review the current options for the early detection of Parkinson's disease and the approaches to taking care of patients with this illness.
Key Points: In Parkinson's disease, motor disorders become clinically evident after about 60-80% of dopaminergic neurons die. For this reason, most current research centers on developing new methods to help diagnose this condition in its early stages. Along with genetic studies, specialists focus on detecting initial motor and non-motor disturbances. First-line treatment for patients with early Parkinson's disease includes dopamine agonists, MAO-B inhibitors, amantidine and amantidine-group medications. On the one hand these drugs are used as symptomatic treatment, but on the other hand they may have neuroprotective properties. Second-line treatment includes levodopa preparations. Apart from drug treatment for the underlying neurochemical disorder, other important strategies include those that help treat affective disorders (psychotherapy and SSRI antidepressants), physical rehabilitation, and diet therapy.
Keywords: Parkinson's disease (PD), onset of Parkinson's disease, drug therapy, dopamine agonists, MAO-B inhibitors, amantidine and amantidine-group medications, selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI), rehabilitation for patients with Parkinson's disease.
Литература
1. Артемьев Д. В. Современные подходы к лечению ранних стадий болезни Паркинсона/Д. В. Артемьев, А. В. Обухова// Consilium Medicum. 2008. № 7. С. 9-92.
2. Богданов Р. Р. Применение методики компьютерной СЭМГ для диагностики и контроля эффективности лечения начальных проявлений болезни Паркинсона / Р. Р. Богданов, Л. Г. Турбина, О. Е. Хуторская // Альманах клинической медицины. МОНИКИ. 2005. Т. 8. Ч. 3. С. 124-129.
3. Болезнь Паркинсона (этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение, профилактика) / Г. Н. Крыжановский [и др.]. М.: Медицина, 2002. 336 с.
4. Иллариошкин С. Н. Реквип Модутаб — современный агонист дофаминовых рецепторов пролонгированного действия: новые возможности терапии болезни Паркинсона // Атмосфера. Нервные болезни. 2010. № 3. С. 32-37.
5. Иллариошкин С. Н. Течение болезни Паркинсона и подходы к ранней диагностике// В кн.: Болезнь Паркинсона и расстройства движений: Руководство для врачей по материалам II Нац. конгресса. М., 2011. С. 41-47.
6. Комплексный подход к реабилитации пациентов с болезнью Паркинсона / Р. Р. Богданов [и др.] // Доктор.Ру. Неврология и психиатрия. 2011. № 4. С. 8-13.
7. Левин О. С. Болезнь Паркинсона/ О. С. Левин, Н. В. Федорова. М., 2006. 256 с.
8. Левин О. С. Клиническая эпидемиология болезни Паркинсона // В кн.: Болезнь Паркинсона и расстройства движений: Руководство для врачей по материалам II Нац. конгресса. М., 2011. С. 5-9.
9. Нодель М. Р. Недвигательные проявления болезни Паркинсона и их влияние на качество жизни / М. Р. Нодель, Н. Н. Яхно // Болезнь Паркинсона и расстройства движений: Руководство для врачей по материалам I Нац. конгресса. М., 22-23 сентября 2008 г. С. 92-94.
10. Саккадические движения глаз пациентов с начальными проявлениями болезни Паркинсона и динамика их параметров в процессе лечения пирибедилом / Л. Г. Турбина [и др.] // Альманах клинической медицины. МОНИКИ. 2005. Т. 8. Ч. 3. С. 119-124.
11. Связь между приемом амантадина и началом деменции при болезни Паркинсона / Р. Инзелберг [и соавт.] // Movement Disorders. 2006. Т. 21. № 9. С. 1375-1379.
12. Федорова Н. В. Применение агонистов дофаминовых рецепторов при болезни Паркинсона / Н. В. Федорова, И. Г. Смоленцева, О. С. Левин // Рус. мед. журн. 2000. № 15. С. 643-647.
13. Шток В. Н. Экстрапирамидные расстройства / В. Н. Шток, И. А. Иванова-Смоленская, О. С. Левин. М.: МЕДпресс-информ, 2002. 608 c.
14. A clinicopathologic study of 100 cases of Parkinson's disease / A. J. Hughes [et al.] // Arch. Neurol. 1993. Vol. 50. P. 140-148.
15. A multicenter trial of piribedil as early adjunct treatment for Parkinson's disease: Piribedil International Study Group (PISG) / H. Kwiecinski [et al.] // Neurology. 2002. Vol. 58. Suppl. P. A163.
16. Amantadine treatment is an independent predictor of improved survival in Parkinson's disease / A. H. Rajput [et al.] // Neurology 1996. Vol. 46. № 6. H. 1551-1556.
17. Bonuccelli U. Role of dopamine receptor agonists in the treatment of early Parkinson's disease / U. Bonuccelli, P. Del Dotto, O. Rascol // Parkinsonism Relat. Disord. 2009. Vol. 15. Suppl. 4. P. S44-53.
18. Chambers J. M. Response times for visually guided saccades in persons with Parkinson's disease: a meta-analytic review/ J. M. Chambers, T. J. Prescott // Neuropsychologia. 2010. Vol. 48. № 4. P. 887-899.
19. Control of mitochondrial integrity in Parkinson's disease / C. Vives-Bauza [et al.] // Prog. Brain. Res. 2010. Vol. 183. P. 99-113.
20. Dynamic posturography in Parkinson's disease: diagnostic utility of the 'first trial effect'/ J. E. Visser [et al.] // Neuroscience. 2010. Vol. 168. № 2. P. 387-394.
21. Escitalopram for major depression in Parkinson's disease: an open-label, flexible-dosage study / D. Weintraub [et al.] // J. Neuropsychiatry Clin. Neurosa. 2006. Vol. 18. № 3. P. 377-383.
22. Gaenslen A. Early diagnosis of Parkinson's disease / A. Gaenslen, D. Berg// Int. Rev. Neurobiol. 2010. Vol. 90. P. 81-92.
23. Genetic etiology of Parkinson disease associated with mutations in the SNCA, PARK2, PINK1, PARK7, and LRRK2 genes: a mutation update / K. Nuytemans [et al.] // Hum. Mutat. 2010. Vol. 31. № 7. P. 763-780.
24. Hauser R. A. Early pharmacologic treatment in Parkinson's disease // Am. J. Manag. Care. 2010. Vol. 16. Suppl. Implications. P. S100-107.
25. Hawkes C. H. A timeline for Parkinson's disease / C. H. Hawkes, K. D. Tredici, H. Braak // Parkinsonism Relat. Disord. 2010. Vol. 16. № 2. P. 79-84.
26. Kajimoto Y. Transcranial sonography in relation to SPECT and MIBG / Y. Kajimoto, H. Miwa, T. Kondo // Int. Rev. Neurobiol. 2010. Vol. 90. P. 48-62.
27. Langston J. W. Novel alpha-synuclein-immunoreactive proteins in brain samples from the Contursi kindred, Parkinson's and Alzheimer's disease / J. W. Langston, S. Sastrt, P. Chan // Exp. Neurol. 1998. Vol. 154. № 2. P. 684-690.
28. Levodopa and progression of Parkinson's disease / S. Fhan [et al.] // N. Engl. J. Med. 2004. Vol. 351. № 24. P. 2498-2508.
29. Morphological and functional imaging studies on the diagnosis and progression of Parkinson's disease / D. J. Brooks [et al.] // J. Neurol. 2000. Vol. 247. Suppl. 2. P. II/11-18.
30. Olanow C. W. Parkinson's disease, proteins and prions: milestones / C. W. Olanow, K. McNaught // Mov. Disord. 2011. Vol. 26. № 6. P. 1056-1071.
31. Olfactory dysfunction in Parkinson's disease: Benefits of quantitative odorant examination / Y. Kawase [et al.] // Int. J. Gen. Med. 2010 Jul. 21. Vol. 3. P. 181-185.
32. Pahwa R. Early diagnosis of Parkinson's disease: recommendations from diagnostic clinical guidelines/ R. Pahwa, K. E. Lyons// Am. J. Manag. Care. 2010. Vol. 16. Suppl. Implications. P. S94-99.
33. Parkinson Study Group. A randomized placebo-controlled trial of rasagiline in levodopa-treated patients with Parkinson's disease and motor fluctuations: the PRESTO study// Arch. Neurol. 2005. Vol. 62. № 2. P. 241-248.
34. Parkinson Study Group. Pramipexole vs levodopa as initial treatment for Parkinson's disease: A randomized controlled trial // JAMA. 2000. Vol. 284. № 15. P. 1931-1938.
35. Parkinson's disease and related disorders. Part I/ M. Kasten [et al.]. Ed. by W. C. Koller, E. Melamed. Edinburgh, 2007. P. 129.
36. Predictors of parkin mutations in early-onset Parkinson disease: the consortium on risk for early-onset Parkinson disease study / K. S. Marder [et al.] // Arch. Neurol. 2010. Vol. 67. № 6. P. 731-738.
37. Rachakonda V. Biomarkers of neurodegenerative disorders: how good are they? / V. Rachakonda, T. H. Pan, W. D. Le // Cell. Res. 2004. Vol. 14. № 5. P. 347-358.
38. Randomized blind controlled trial of transdermal rotigotine in early Parkinson's disease / R. L. Watts [et al.] // Neurology. 2007. Vol. 68. № 4. P. 272-276.
39. Reduced dopamine in peripheral blood lymphocytes in Parkinson's disease / B. Caronti [et al.] // Neuroreport. 1999. Vol. 10. № 14. P. 2907-2910.
40. Reichmann H. Clinical criteria for the diagnosis of Parkinson's disease// Neurodegener. Dis. 2010. Vol. 7. № 5. P. 284-290.
41. Robinson P. A. Understanding the molecular basis of Parkinson's disease, identification of biomarkers and routes to therapy // Expert Rev. Proteomics. 2010. Vol. 7. № 4. P. 565-578.
42. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson's disease / H. Braak [et al.] // Neurobiol. Aging. 2003. Vol. 24. № 2. P. 197-211.
43. Vaisman L. Application of singular spectrum-based change-point analysis to EMG-onsetdetection/L. Vaisman, J. Zariffa, M. R. Popo-vic// J. Electromyogr. Kinesiol. 2010. Vol. 20. № 4. P. 750-760. ■
Многовоксельная МР-морфометрия в оценке атрофии структур головного мозга у пациентов с болезнью Паркинсона
Д. А. Хаймов, В. А. Фокин, А. Ю. Ефимцев, А. Г. Труфанов, Л. В. Воронков, И. В. Литвиненко
Parkinson's Disease: Assessing Brain Atrophy Through Multiple Voxel-Based Morphometry of MRI Data
D. A. Khaymov, V. A. Fokin, A. Yu. Efimtsev, A. G. Trufanov, L. V. Voronkov, I. V. Litvinenko
Болезнь Паркинсона (БП, первичный паркинсонизм) — это хроническая патология экстрапирамидной системы, которая характеризуется прогрессирующей гибелью дофами-нергических нейронов, образующих черное вещество среднего мозга, а также дегенерацией других отделов ЦНС [1, 2].
Некоторые вопросы этиологии и патогенеза БП в настоящее время не изучены до конца, что является почвой для многочисленных научных исследований.
Распространенность БП в популяции, по данным различных эпидемиологических исследований, проведенных в странах Европы и Америки, колеблется от 60 до 300 случаев
на 100 тысяч населения [9, 12]. Среди лиц старше 60 лет распространенность БП достигает 2-4% [15]. В нашей стране распространенность БП, по данным эпидемиологических исследований, проведенных в отдельных субъектах Российской Федерации, составляет от 40 до 140 случаев на 100 тысяч населения. Чаще всего первые проявления БП возникают на 6-7-м десятилетии жизни, но не менее чем в 10% случаев начало заболевания приходится на возраст до 45 лет [15].
Основные клинические проявления БП в целом хорошо изучены, однако эволюция клинической картины заболе-
DctoKC^.fy
№ 5 (73) — 2012 год
21
