CC BY
18Применение амантадинов при болезни Паркинсона
Н. В. Федорова
Российская медицинская академия последипломного образования
Using Amantadine Preparations to Treat Parkinson's Disease
N. V. Fedorova
Russian Medical Academy of Postgraduate Education
Болезнь Паркинсона (БП) является одним из наиболее частых неврологических заболеваний, она поражает в среднем 1% населения в возрасте старше 55 лет.
Целью обзора является обобщение основных показаний к применению амантадинов при лечении БП.
Амантадины — одна из шести групп лекарственных средств, применяемых у больных БП. Противопаркинсонические свойства амантадина, первоначально предназначенного для лечения гриппа, были установлены случайно во время эпидемии гриппа в 1969 г. Механизм действия амантадина при БП связывают с увеличением синтеза дофамина в пре-синаптических терминалях, нарастанием его высвобождения в синаптическую щель, торможением обратного захвата дофамина, стимуляцией дофаминергических рецепторов и холинолитическими его свойствами [25]. Кроме того, аман-тадин является антагонистом NMDA-рецепторов, в связи с чем предполагается наличие у него нейропротекторного и антидискинетического эффектов [32].
В последние годы широко обсуждается нейропротектор-ная роль амантадина. В исследовании in vitro при токсическом воздействии дофамина на культуры клеток нейронов выявлено наличие защитного действия антагонистов NMDA-рецепторов. При наблюдении большой группы больных БП (836 пациентов) на протяжении 23 лет установлено, что в подгруппе пациентов, получавших амантадин (чаще в составе комбинированной терапии), продолжительность жизни была статистически значимо выше, чем в подгруппе не получавших его. Это является косвенным подтверждением нейропротекторного эффекта амантадина [9].
Кохрановский обзор, выполненный N. Crosby и соавт. в 2003 г., выявил шесть рандомизированных контролируемых исследований эффективности амантадинов при БП в монотерапии и в комбинации с леводопой [15]. Амантадин может назначаться как при начальной стадии ПБ (в виде монотерапии), так и на поздних стадиях заболевания (в комбинации с другими противопаркинсоническими средствами). Он в большинстве случаев эффективен в уменьшении степени выраженности дискинезий, вызванных приемом леводо-пы. Этот эффект, как правило, снижается через несколько месяцев после начала приема, но у ряда больных может сохраняться в течение более длительного времени [7]. Предполагают, что именно эффект амантадина как антагониста NMDA-рецепторов обусловливает контроль лекарственных дискинезий.
У трети больных, получающих амантадин, значительно уменьшается выраженность акинезии, ригидности и тремора. В сравнении с холинолитиками амантадин в большей степени влияет на акинезию и ригидность при комбинированной терапии [13]. Инфузионная форма амантадина сульфата (РК-Мерц) применяется при лечении декомпенсаций и аки-
нетических кризов при БП, при которых появляется дис-фагия.
Лекарственные дискинезии уже через два года после назначения леводопасодержащих препаратов встречаются у 50%, а через 10 лет — у 80-100% пациентов; они становятся самостоятельным дезадаптирующим фактором, влияющим на повседневную активность больных. Выявлено, что после начала лечения препаратами леводопы флуктуации и дискинезии развиваются у 10% больных БП ежегодно [26]. По данным литературы, частота лекарственных дискинезий при леводопатерапии значительно варьирует: от 9 до 80% [18]. Эта вариабильность объясняется тем, что их частота связана с возрастом больных, возрастом дебюта заболевания, тяжестью БП, величиной суточной дозы и продолжительностью леводопатерапии.
Дискинезии в значительной степени снижают качество жизни больных: резко ограничивают работоспособность, снижают инициативность, вынуждают больных менять привычный образ жизни, отказываться от прежнего досуга. У многих больных БП из-за постоянной избыточной двигательной активности снижается масса тела, могут развиваться нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы, появляется генерализованный гипергидроз. В ряде случаев у больных с определенным подвидом дискинезии — дис-тониями выключения — появляется хронический болевой синдром, следствием чего может быть развитие аффективных расстройств.
Известно, что у больных БП леводопаиндуцированные дискинезии чаще и раньше возникают при более раннем дебюте заболевания. При продолжительности болезни свыше пяти лет дискинезии чаще встречаются среди женщин. Более высокие дозы леводопы чаще вызывают дискинезии, однако суммарная доза леводопы, полученная больным за время лечения, не играет определяющей роли. Степень тяжести заболевания в начале терапии леводопой является более значительным фактором риска развития дискинезий, чем длительная терапия леводопой сама по себе [33].
Леводопаиндуцированные дискинезии связаны прежде всего с продолжающейся гибелью клеток черной субстанции, а также с нефизиологической пульсирующей, непостоянной стимуляцией дофаминовых рецепторов. Потеря стриарных дофаминовых терминалей в результате прогрессирования болезни снижает способность этих терминалей к сглаживанию колебаний уровня леводопы в плазме. В результате колебания уровня леводопы в плазме дофаминовые рецепторы подвергаются действию то высоких, то низких концентраций дофамина. В физиологических же условиях имеется тоническое, непрерывное возбуждение дофаминовых рецепторов. Кроме того, предполагается, что пульсирующая стимуляция дофаминовых рецепторов вызывает изменения
постсинаптических терминалей, приводящие к развитию моторных колебаний и дискинезий [29].
Потеря дофаминергических нигростриарных путей и длительная терапия леводопой вызывают гиперактивность нейронных моторных путей и развитие дискинезий. В поздней стадии БП в результате увеличения дефицита дофамина растет чувствительность глутаматных рецепторов в стриату-ме. Экспериментальные исследования подтвердили наличие изменений глутаматных NMDA-рецепторов, а также нарушение генетической экспрессии на молекулярном уровне, возникающее в результате гиперактивности глутаматерги-ческой системы на клеточном уровне, при БП [14, 16]. Предполагается, что нефизиологическая пульсирующая стимуляция постсинаптических дофаминовых рецепторов ввиду кратного приема леводопы приводит к изменению конфигурации белков и генов, что, в свою очередь, вызывает повреждение стриарного пути. Определенную роль играет нарушение функционирования паллидоталамокортикально-го моторного пути [14]. Рассматривается также роль генетических факторов в развитии дискинезий (полиморфизм D2-рецепторов) [16].
Появление дискинезий может являться и следствием того, что нефизиологическая пульсирующая стимуляция постси-наптических рецепторов стриатума приводит к изменению структуры NMDA-рецепторов.
Среди возможных причин развития дискинезий обсуждаются пластические и структурные изменения ветвления
дендритов и компенсаторный аксональный спруттинг сохранившихся нигростриарных дофаминергических нейронов, обусловленные денервацией и возможной дальнейшей стимуляцией леводопой. Определенную роль в возникновении дискинезий играют нарушения нейротрансмиссии в адре-нергической, серотонинергической, каннабиоидной и опио-идной системах [12].
Клинический спектр леводопаиндуцированных диски-незий и дистоний разнообразен. Обычно он представлен хореоатетоидными движениями мышц конечностей, шеи, мимической мускулатуры; торсионной дистонией, дистонией стоп, икроножных мышц. Реже отмечаются баллистические, стереотипные гиперкинезы, акатизия, камптокормия.
Лекарственные дискинезии феноменологически появляются в зависимости от времени приема и плазменной концентрации леводопы. В клинической практике наибольшее распространение получила классификация, основанная на времени возникновения дискинезий в зависимости от приема очередной дозы леводопы [30]. В данной классификации выделяют дискинезию пика дозы, двухфазную дискинезию и дискинезию (дистонию) выключения.
Амантадин известен своей антидискинетической активностью. Исследования, касающиеся дегенерации нигро-стриарной дофаминовой системы, говорят о вероятном вовлечении в патогенез глутаматергической системы базальных ганглиев. Предполагают, что гиперфункция NMDA-глутаматных рецепторов вносит определенный вклад
ПК-Мери
лечение неврологических заболеваний
Эффективен при:
• Паркинсонизме
• Невралгиях
при опоясывающем герпесе
• Нарушении вигильности (инициативности)
в посткоматозном периоде
• Экстрапирамидных расстройствах, вызванных приемом нейролептиков и других препаратов
'МЕЮ!
ООО «Мерц Фарма» 123242, г. Москва, пер. Капранова, д. 3, стр. 2 Тел.:(495) 660 76 95
www.merz.ru
в патогенез дискинезий. В ряде исследований выявлено, что антидискинетический эффект амантадина связан с блокадой центральных NMDA-рецептов [37]. Проведенные клинические исследования показали, что антагонист NMDA-рецепторов декстрометорфан также может редуцировать проявления лекарственных дискинезий у больных БП [6, 8]. Эти данные позволили предположить, что гиперфункция NMDA-рецепторов, расположенных на стриарных эфферентных нейронах, имеет определенное влияние на патогенез лекарственных дискинезий. Отрицательное действие нигро-стриарного дефицита дофамина на глутаматергическую систему связано с исчезновением физиологической блокады стриарных глутаматных рецепторов. Амантадин предотвращает глутаматергическую гиперактивность и уменьшает проявления дискинезий. По данным проведенного двойного слепого перекрестного исследования [6], у 60% пациентов, получавших в течение трех недель амантадин, отмечалось уменьшение дискинезий без снижения противо-паркинсонического эффекта леводопы. В последующем в двух двойных слепых контролируемых исследованиях эффективности амантадина был выявлен регресс дискинезий на 24-50% [35].
В другом рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании обнаружено уменьшение выраженности леводопаиндуцированных дискинезий на 45% при лечении амантадином пациентов, находившихся на поздних стадиях БП [17]. В условиях двойного слепого плацебокон-тролируемого рандомизированного исследования больным назначали амантадина сульфат в течение трех недель в дозировке 100 мг/сут. Отмечали снижение выраженности дискинезии по шкале Goetz на 24% и уменьшение продолжительности периода выключения с наличием дискинезий [11].
В результате исследования [20] выявлено, что у 50-60% пациентов с БП после добавления к терапии амантадина сульфата в дозе 350 мг/сут происходило уменьшение выраженности дискинезий. Для получения этих данных использовали объединенную шкалу оценки БП (Unified Parkinson's Disease Rating Scale, UPDRS), позволяющую оценивать степень тяжести паркинсонизма и выраженность осложнений дофаминергической терапии, и результаты дневников самооценки. При этом антипаркинсонический эффект леводопы не уменьшался, что обычно наблюдается при других стратегиях коррекции дискинезий. У пожилых пациентов и у больных с нарушенной ренальной функцией для достижения терапевтического уровня амантадина в плазме были достаточны значительно меньшие дозы. Данные исследования [7] показали, что у большинства пациентов с БП антидискинетический эффект сохранялся в течение 12 месяцев катамнестического наблюдения, что говорит о его стойкости; по другим данным [5], эффект амантадина уменьшался через 5-7 месяцев постоянного приема [34].
В рандомизированном двойном слепом перекрестном исследовании изучалось влияние инъекционной формы амантадина сульфата на дискинезии [23]. Через 2 часа после начала введения амантадина сульфата (200 мг в 500 мл раствора) отмечалось уменьшение проявлений дискинезий на 25-32% по сравнению с таковыми в группе плацебо по шкале патологических непроизвольных движений (Abnormal Involuntary Movement Scale, AIMS) и дневникам самооценки. При пероральном приеме амантадина сульфата выявлено
уменьшение средней длительности дискинезий на 48% по результатам дневников самооценки больных.
В 2011 г. на кафедре неврологии Российской медицинской академии последипломного образования нами было проведено исследование в целях определения влияния лекарственных дискинезий на качество жизни пациентов с БП и выявления фармакотерапевтической эффективности аман-тадина сульфата в коррекции лекарственных дискинезий [1]. В открытом исследовании участвовали 40 больных БП с различными видами лекарственных дискинезий. Средний возраст пациентов составил 60,9 ± 7,4 года; средняя продолжительность заболевания — 12,0 ± 3,6 года; степень тяжести БП по шкале Хен — Яра — 3,5 ± 0,5 балла; продолжительность лечения леводопой — 11,3 ± 3,9 года; средняя суточная доза леводопы составила 715 ± 171,7 мг.
Дискинезию пика дозы диагностировали у 85% пациентов, дискинезию (дистонию) выключения — у 20%, а двухфазную дискинезию — у 10%. У 15% больных отмечалась комбинация дискинезии пика дозы и дискинезии (дистонии) окончания действия дозы леводопы. В результате исследования установлена положительная корреляция между продолжительностью БП, длительностью лечения леводопой и степенью тяжести дискинезий (г = 0,52; р < 0,001).
Все больные в ходе исследования получали антагонист NMDA-рецепторов амантадина сульфат в виде препарата ПК-Мерц в дозе 300 мг/сут в составе комплексного лечения на протяжении трех месяцев. У 36 больных (90%), получавших амантадина сульфат, было отмечено статистически значимое уменьшение продолжительности и выраженности различных типов дискинезий (р < 0,005). Кроме того, было достигнуто значительное улучшение качества жизни и показателей повседневной активности больных БП на фоне лечения амантадина сульфатом.
Декомпенсация при БП проявляется быстрым нарастанием симптомов паркинсонизма, которое сопровождается значительным снижением повседневной активности и качества жизни больного. Это нарастание симптомов длится более 24 часов, несмотря на продолжение или возобновление привычной для пациента терапии. Акинетический криз как проявление тяжелой декомпенсации характеризуется выраженной акинезией, дизартрией, дисфагией, дисфонией. Кроме того, отмечаются выраженные вегетативные нарушения: тахикардия, гипертермия, артериальная гипотензия, недержание мочи, гипергидроз. Неконтролируемая антипиретиками гипертермия центрального генеза в сочетании с дисфагией вызывает водно-электролитный дисбаланс, нарушение реологических свойств крови, расстройства церебральной и периферической микроциркуляции. Неврологические нарушения могут сопровождаться психическими расстройствами: спутанностью сознания, дезориентацией, бредом. При неадекватной терапии больные погибают от пневмонии, тромбоэмболических осложнений, водно-электролитных расстройств.
При декомпенсации БП целесообразно парентеральное введение амантадина сульфата (ПК-Мерц). В случаях акинетических кризов при БП проводят комплексную терапию: внутривенное капельное введение амантадина сульфата в дозе 500 мл в течение 10 дней; ИВЛ при нарушениях дыхания; постановку назогастрального зонда для питания и введения лекарственных препаратов; коррекцию водно-
электролитных нарушений; антибактериальную терапию для профилактики гипостатической пневмонии; терапию гепарином натрия для профилактики тромбоза глубоких вен голени и тромбоэмболических осложнений [2].
Большой интерес представляют данные о влиянии аман-тадинов на когнитивные функции при БП. Когнитивные нарушения в структуре расстройств при БП занимают одно из ведущих мест. При расширенном нейропсихологическом тестировании у больных БП они выявляются в 90-95% случаев. На поздних стадиях заболевания у 40% больных БП тяжесть когнитивных нарушений достигает уровня деменции, тогда как в сходной возрастной группе общей популяции доля лиц с деменцией более чем в 10 раз ниже (3-4%). Имеются данные о том, что у пациентов с дебютом БП до 70 лет деменция развивается в 17% случаев, тогда как при развитии заболевания после 70 лет — в 83% случаев [36]. Снижение когнитивной функции приводит к возникновению профессиональной, социально-бытовой и психологической дезадаптации больных. Деменция повышает смертность пациентов с БП, снижает качество жизни не только самих больных, но и их родственников.
P. Hobson, J. Meara акцентируют внимание на зависимости темпа прогрессирования когнитивных нарушений у больных БП от ряда факторов: возраста, уровня образования, длительности заболевания, выраженности двигательных нарушений, характера проводимой терапии, наличия и выраженности психотических нарушений, наличия сосудистых факторов риска [21].
Патогенетические особенности когнитивных нарушений при БП разнообразны и включают патоморфологические изменения в головном мозге и нарушения нейромедиаторных систем. Патоморфологической особенностью у больных БП с когнитивными нарушениями является наличие нейродегене-ративных процессов в коре головного мозга. Исследования показали связь между выраженностью когнитивных нарушений и количеством телец Леви. На поздних стадиях БП выявляются сенильные бляшки и нейрофибриллярные клубочки в нейронах переднего мозга и гиппокампа, что характерно для деменции альцгеймеровского типа [19]. Субкортикальные нарушения характеризуются поражением холинергического базального ядра Мейнерта, а также дофаминергической вентральной покрышечной области.
Нейрохимические нарушения при БП связаны с дисбалансом дофамина, ацетилхолина, норадреналина, серотонина и других медиаторов. Ведущую патогенетическую роль в развитии когнитивных нарушений играет нарастание холи-нергической недостаточности при прогрессировании заболевания. Данный факт подтверждается снижением уровня ацетилхолинтрансферазы в больших полушариях головного мозга, гиппокампе и утратой холинергических нейронов в базальных ганглиях у больных БП с деменцией. При использовании функциональной нейровизуализации установлена связь развития когнитивных нарушений и дефицита ацетил-холина в височных долях и участках архикортекса у пациентов с БП [4].
Дефицит дофамина играет роль в возникновении когнитивных нарушений в основном лобного типа и затрагивает преимущественно исполнительные функции у пациентов с БП. Дегенерация нейронов и снижение количества норадреналина в голубом пятне, новой коре и гиппокампе объясняют
нарушения внимания и кратковременной памяти, а также депрессию у пациентов с БП, усугубляющую выраженность когнитивного дефицита [4].
В последнее время обсуждается вопрос о влиянии глута-мата на когнитивные функции пациентов с БП. Дисбаланс в системе «дофамин — глутамат» приводит к преобладанию возбуждающего действия последнего на нейроны головного мозга. Глутамат активирует NMDA-рецепторы, регулирующие приток ионов кальция внутрь клетки. Массивный вход и повышение концентрации кальция в нигростриарных дофа-минергических нейронах приводят к запуску окислительного стресса.
Другим немаловажным фактором прогрессирования ней-родегенеративных процессов в головном мозге является гиперчувствительность NMDA-рецепторов, за счет чего даже незначительная концентрация глутамата может вызвать их гиперстимуляцию и привести к еще большему образованию свободных радикалов [22]. Высокая чувствительность и глу-таматергическая гиперстимуляция NMDA-рецепторов, а также цитотоксическая концентрация ионов кальция, запускающая каскад эксайтотоксичности, ускоряют дегенеративный процесс в нейронах и приводят к нарушению работы сигнальных путей, участвующих в формировании памяти.
Влияние амантадина сульфата на когнитивные функции показано в крупном двойном слепом контролируемом рандомизированном исследовании, проведенном R. InzeLberg и соавт. [10]. В исследовании участвовали 593 пациента с БП. Они были распределены на две сопоставимые группы: первая группа (n = 263) получала амантадина сульфат, вторая группа (n = 330) его не получала.
За время наблюдения в первой группе выявили 57 пациентов с деменцией. Во второй группе деменция была диагностирована у 59 больных. Динамика нейропсихологического статуса у дементных пациентов с БП, получавших амантадина сульфат, была более благоприятной (оценка по шкале краткого исследования психического статуса (Mini-MentaL State Examination, MMSE) составила 21 ± 5 баллов) по сравнению с дементными пациентами, которые не получали амантадина сульфат (оценка по шкале MMSE — 18 ± 5 баллов). Интересные данные были получены о влиянии амантадина сульфата на сроки возникновения деменции у больных БП: длительность заболевания без деменции у пациентов, получавших амантадина сульфат, составила 9,1 ± 2,7 года, тогда как у больных, его не получавших, деменция развилась в среднем уже через 5,9 ± 2,6 года [10].
В 2010 г. на кафедре неврологии Российской медицинской академии последипломного образования нами было проведено исследование влияния терапии амантадина сульфатом на динамику когнитивных нарушений у 25 пациентов с БП [3]. Средний возраст больных составил 60,8 ± 10,9 года; средняя длительность заболевания — 9,7 ± 5,1 года; средняя оценка степени тяжести БП по шкале Хен — Яра — 3,5 ± 0,5, по UPDRS — 59,6 ± 16,2 балла. Умеренные когнитивные расстройства были выявлены у 15 пациентов, у 10 была диагностирована деменция. На фоне приема амантадина сульфата (300 мг/сут в течение шести месяцев) у больных БП с умеренными когнитивным расстройствами отмечали статистически значимое повышение общего балла по шкале MMSE и шкале деменции Маттиса, замедление трансформации умеренного когнитивного расстройства в деменцию. Прием препарата
сопровождался статистически значимым улучшением памяти, внимания и регуляторной функции у больных БП с умеренными когнитивными расстройствами. У больных БП с деменцией отмечали статистически значимое улучшение общей оценки по шкале MMSE.
Заключение
Таким образом, амантадины могут применяться при болезни Паркинсона (БП) с целью уменьшения двигательных нарушений на разных стадиях заболевания, для коррекции леводопаиндуцированных дискинезий различных модальностей, а также для терапии декомпенсаций и акинетических кризов на поздних этапах БП.
Возможно, положительное влияние терапии амантадина сульфатом на когнитивные функции у пациентов с БП связано со снижением патологического преобладания глутамата и опосредованным уменьшением концентрации ионов кальция в нигростриарных нейронах, а также с замедлением дегенеративного процесса в головном мозге.
Интересны последние данные, полученные в отношении возможности коррекции амантадинами игромании, которая иногда возникает у больных БП на фоне дофаминергической терапии [31]. Игромания является проявлением нарушений
импульсного контроля при БП [28] и чаще встречается у тех пациентов с БП, которые проявляли интерес к азартным играм в прошлом. Изменения в дофаминергической системе вознаграждения, также известные как нарушение импульсного контроля, приводят к развитию этого поведенческого расстройства. Иногда больные БП проигрывают целые состояния, у них появляются огромные долги, что приводит к нарушению взаимоотношений в семье и обществе [20, 38].
Предполагается, что леводопаиндуцированные дис-кинезии и поведенческие расстройства в виде импуль-сивно-компульсивных нарушений при БП имеют общие патогенетические механизмы и связаны с расстройствами глутаматергического гомеостаза в сочетании с сенситиза-цией дофаминовых и NMDA-рецепторов. Дисбаланс между синаптическим и несинаптическим глутаматом может приводить к нарушению контроля со стороны префронтальной коры [24, 27].
Для определения влияния амантадинов на продолжительность жизни, выживаемость больных БП и для оценки возможности коррекции этими лекарственными средствами когнитивных и поведенческих расстройств необходимы дополнительные многоцентровые исследования с участием большого количества пациентов.
Резюме
Цель обзора: обобщение основных показаний к применению амантадинов при лечении болезни Паркинсона (БП).
Основные положения. Аманатадины являются препаратами, часто используемыми при БП для коррекции двигательных симптомов паркинсонизма, леводопаиндуцированных дискинезий различных типов, декомпенсаций и акинетических кризов. Кроме того, рассматривается возможность коррекции амантадинами когнитивных нарушений и поведенческих расстройств (игромании), возникающих при дофаминергической терапии БП.
Заключение. Для определения влияния амантадинов на продолжительность жизни, выживаемость больных БП и для оценки возможности коррекции этими лекарственными средствами когнитивных и поведенческих расстройств необходимы дополнительные многоцентровые исследования с участием большого количества пациентов.
Ключевые слова: болезнь Паркинсона (БП), амантадины, лекарственные дискинезии, когнитивные нарушения, игромания.
Summary
Objective of the Review: To summarize the main indications for amantadine preparations in patients with Parkinson's disease (PD). Key Points: Amantadine preparations are widely used in PD patients to treat motor symptoms associated with parkinsonism, different types of Levodopa-induced dyskinesia, various forms of decompensation, and akinetic crisis. In addition, they are considered a therapeutic option to treat cognitive and behavioral disorders (game addiction) that develop in PD patients who are receiving dopamine agonists.
Conclusion: More large multicenter studies involving many patients are required to assess the influence of amantadine preparations on the life expectancy and survival rates of PD patients and to evaluate the potential of these drugs to correct cognitive and behavioral disorders. Keywords: Parkinson's disease (PD), amantadine preparations, drug-induced dyskinesia, cognitive disorders, game addiction.
Литература
1. Бельгушева М. Э. Влияние леводопа-индуцированных дискинезий на качество жизни больных болезнью Паркинсона/ М. Э. Бельгушева, Н. В. Федорова//Уральский мед. журн. 2011. № 2. С. 25-41.
2. Федорова Н. В. Акинетические кризы при болезни Паркинсона / Н. В. Федорова, В. Н. Шток, И. П. Ким // Диагностика и лечение экстрапирамидных расстройств / Под ред. Н. В. Штока. М., 2000. С. 63-66.
3. Яблонская А. Ю. Влияние амантадина сульфата на когнитивные нарушения у пациентов с болезнью Паркинсона / А. Ю. Яблонская, Н. В. Федорова, М. Э. Бельгушева//Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2010. № 7. С. 24-30.
4. Alterations of dopaminergic and noradrenergic innervations in motor cortex in Parkinson's disease / P. Gaspar [et al.] // Ann. Neurol. 1991. Vol. 30. N 3. Р. 365-374.
5. Amantadine and motor fluctuations in chronic Parkinson's disease / K. M. Shannon [et al.] // Clin. Neuropharmacol. 1987. Vol. 10. N 6. P. 522-526.
6. Amantadine as treatment for dyskinesias and motor fluctuations in Parkinson's disease/ L. V. Metman [et al.] // Ann. Neurology. 2003. Vol. 54. N 2. P. 235-238.
7. Amantadine for levodopa-induced dyskinesias: a 1-year follow-up study / L. V. Metman [et al.] // Arch. Neurol. 1999. Vol. 56. N 11. P. 1383-1384.
8. Amantadine for mechanisms to patogenesis of motor response complications in Parkinson's disease / L. V. Metman [et al.] // Neurology. 1998. Vol. 50. N 5. P. 1323-1326.
9. Amantadine treatment is an independent predictor of improved survival in Parkinson's disease / R. J. Uitti [et al.] // Neurology. 1996. Vol. 46. N 6. P. 1551-1556.
22
№ 5 (83) — 2013 год
bcbLtM>lp.Plj
10. Association between amantadine and the onset of dementia in Parkinson's disease / R. Inzelberg [et al.] // Mov. Disord. 2006. Vol. 2. N 9. P. 1375-1379.
11. Beneficial effects of amantadine on L-Dopa-indused dyskinesias in Parkinson's disease / E. Luginger [et al.] // Mov. Disord. 2001. Vol. 15. N 5. P. 873-878.
12. Brotchie J. M. Nondopaminergic mechanisms in levodopa-induced dyskinesia // Mov. Disord. 2005. Vol. 20. N 8. P. 919-931.
13. Comparative trial benzhexol, amantadine, and levodopa in the treatment of Parkinson's disease / J. D. Parkers [et al.] // J. Neural. Neurosurg. Psychiatry. 1974. Vol. 37. N 4. P. 422-426.
14. Continuous dopaminergic stimulation reduces risk of motor complication in parkinsonian primates/ F. Bibbiani [et al.]// Exp. Neurol. 2005. Vol. 192. N1. P. 73-78.
15. Crosby N. Amantadine in Parkinson's disease/ N. Crosby, R. H. Deane, C. E. Clarke// Cochrane Database Syst. Rev. 2003. N 1. CD003468.
16. Dopamine D2 receptor gene polymorphism and the risk of levodopa-induced dyskinesia in PD / R. L. Oliven [et al.] // Neurology. 1999. Vol. 53. N 7. P. 1425-1430.
17. Duration of amantadine benefit on dyskinesia of severe Parkinson's disease / A. Thomas [et al.] // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2004. Vol. 75. N 1. P. 141-143.
18. Duvoisin R. S. Hyperkinetic responses with L-DOPA // Current concepts in treatment of parkinsonism / M. D. Yahr, ed. N. Y.: Raven Press, 1974. P. 203-210.
19. Emre M. Dementia associated with Parkinson's disease // Lancet Neurol. 2003. Vol. 2. N 4. P. 229-237.
20. Gambling urges in pathological gambling: a functional magnetic resonance imaging study / M. N. Potenza [et al.] // Arch. Gen. Psychiatry. 2003. Vol. 60. N 8. P. 828-836.
21. Hobson P. Risk and incidence of dementia in a cohort of older subjects with Parkinson's disease in the United Kingdom / P. Hobson, J. Meara // Mov. Disord. 2004. Vol. 19. N 9. P. 1043-1049.
22. In excitatory amino adds and synaptic transmission / A. B. Young [et al.]. N. Y.: Academic Press, Harcourt, Brace and Co. P. 29-40.
23. Intravenous amantadine improves levodopa-induced dyskinesias: an acute double-blind placebo-controlled study / P. del Dotto [et al.] // Mov. Disord. 2001. Vol. 16. N 3. P. 515-520.
24. Kalivas P. W. The glutamate homeostasis hypothesis of addiction // Nat. Rev. Neurosci. 2009. Vol. 10. N 8. P. 561-572.
25. Kulisevsky J. Amantadine in Parkinson's disease / J. Kulisevsky, E. Tolosa // Therapy of Parkinson's disease / W. C. Koller, G. Paulson, eds. N. Y.: Marsel Dekker, 1990. P. 143-160.
26. Lee Ch. S. Levodopa-induced dyskinesia: mechanisms and management // B. C. Med. J. 2001. Vol. 43. N 4. P. 206-209.
27. Linazasoro G. Dopamine dysregulation syndrome and levodopa-induced dyskinesias in Parkinson's disease: common consequences of anomalous forms of neural plasticity // Clin. Neuropharmacol. 2009. Vol. 32. N 11. P. 22-27.
28. O'Sullivan S. S. Dopamine dysregulation syndrome: an overview of its epidemiology, mechanism and management / S. S. O'Sullivan,
A. H. Evans, A. J. Lees// CNS Drugs. 2009. Vol. 23. N 2. P. 157-170.
29. Olanow C. W. An algorithm (decision tree) for the management of Parkinson's disease: treatment guidelines. American Academy of Neurology/ C. W. Olanow, W. C. Koller// Neurology. 1998. Vol. 50. Suppl. 3. P. S27-30.
30. Olanow C. W. An algorithm (decision tree) for the management of Parkinson's disease (2001): treatment guidelines / C. W. Olanow, R. L. Watts, W. C. Koller // Neurology. 2001. Vol. 56. Suppl. 5. P. S1-88.
31. Pathological gambling in Parkinson disease is reduced by amantadine / A. Tomas [et al.] // Ann. Neurol. 2010. Vol. 68. N 3. P. 400-404.
32. Protection of substantia nigra from MPP+ neurotoxicity by N-methyl-D-aspartate antagonists / L. Turski [et al.] // Nature. 1991. Vol. 349. N 6308. P. 414-418.
33. Ruggero G. Present and future approaches to Parkinson disease: from molecular insights to new therapeutic avenues / G. Ruggero, M. D. Fairello, A. Liberman // Neurology. 2006. Vol. 67. N 7. Suppl. 2. P. S1-38.
34. Schrag A. Dyskinesias and motor fluctuations in Parkinson's disease / A. Schrag, N. Quinn // Brain. 2000. Vol. 123. N 11. P. 2297-2305.
35. The effect of amantadine on levodopa-induced dyskinesias in Parkinson's disease: a double-blind, placebo-controlled study /
B. J. Snow [et al.] // Clin. Neuropharmacol. 2000. Vol. 23. N 2. P. 82-85.
36. The frequency and associated risk factors for dementia in patients with Parkinson's disease / K. Marder [et al.] // Arch. Neurol. 1995. Vol. 52. N 7. P. 695-701.
37. Therapeutic brain concentration of the NMDA receptor antagonist amantadine / J. Kornhuber [et al.] // Neuropharmacology. 1995. Vol. 34. N 7. P. 713-721.
38. Voon V. Repetition, repetition, and repetition: compulsive and pund-ing behaviors in Parkinson's disease // Mov. Disord. 2004. Vol. 19. N 4. P. 367-370. ■
