CC BY
143
Современный взгляд на проблему лекарственных дискинезий и подходы к терапии
Е.А. Катунина, Н.В. Титова, Н.Н. Шипилова, А.Ю. Казаков, А.А. Макарова
Статья носит обзорный характер и посвящена проблеме лекарственных дискинезий при болезни Паркинсона. Подробно освещены факторы риска, патогенез и клинические характеристики различных видов дискинетических расстройств. Обобщены современные подходы к лечению леводопаиндуцированных дискинезий, включая фармакологические препараты и инвазивные методы лечения (глубокая стимуляция мозга, апоморфиновая помпа, интестиналь-ное введение геля леводопы-карбидопы). Среди антидискинетических препаратов наибольшее внимание уделяется механизму действия, возможностям и преимуществам применения амантадинов.
Ключевые слова: болезнь Паркинсона, лекарственные дискинезии, амантадины, инвазивные методы лечения.
Леводопаиндуцированные дискинезии - одна из наиболее трудных проблем, с которой сталкивается врач при лечении пациентов с развернутыми стадиями болезни Паркинсона (БП). Понимание патофизиологических и молекулярных механизмов, лежащих в основе возникновения дискинезий, знание предрасполагающих факторов позволят врачу лучше разобраться в индивидуальных особенностях развившихся осложнений и подобрать схему для коррекции.
Дискинезии были впервые описаны в начале 1960-х годов G.C. в исследованиях с применением леводопы [1]. Частота развития дискинезий колеблется, по разным данным, от 9-30 до 80% [2]. Такой разброс обусловлен несколькими причинами: различной методологией оценки (например, использовались ли сведения из истории болезни пациента или данные объективного неврологического
Елена Анатольевна Катунина - докт. мед. наук, профессор, доцент кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики лечебного факультета ФГБОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет (РНИМУ) им. Н.И. Пирогова" МЗ РФ, Москва.
Наталия Владимировна Титова - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики лечебного факультета ФГБОУ ВО "РНИМУ им. Н.И. Пирогова" МЗ РФ, Москва. Наталья Николаевна Шипилова - аспирант кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики лечебного факультета ФГБОУ ВО "РНИМУ им. Н.И. Пирого-ва" МЗ РФ, Москва.
Алексей Юрьевич Казаков - докт. мед. наук, профессор кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики лечебного факультета ФГБОУ ВО "РНИМУ им. Н.И. Пирогова" МЗ РФ, Москва. Александра Александровна Макарова - врач-невролог, АНО "Центральная клиническая больница Святителя Алексия, Митрополита Московского Московской Патриархии Русской Православной Церкви", Москва. Контактная информация: Катунина Елена Анатольевна, elkatunina@mail.ru
осмотра); недостатками универсальных оценочных шкал; различиями в изучаемой популяции (популяционное исследование, исследование, проводившееся на базе специализированных клиник). В первых эпидемиологических исследованиях отмечалась очень высокая частота диски-незий, доходившая через 12 мес терапии до 81% [3]. В более поздних работах частота выявляемых дискинезий снизилась - за тот же период терапии она составила 17% [4]. Более того, реже стали встречаться тяжелые, грубо инва-лидизирующие дискинезии, что объясняется изменениями в подходах к лечению ранних стадий БП, откладыванием времени начала леводопа-терапии, а также использованием леводопы в разумных дозах.
В ретроспективном исследовании J.E. Ahlskog, M.D. Muenter было выявлено, что дискинезии развиваются менее чем у 40% больных через 4-6 лет терапии леводопой [1]. В клинико-патологическом исследовании с посмертной идентификацией телец Леви в головном мозге диски-незии регистрировались у 31% пациентов через 6,4 года терапии [5]. Следует отметить, что развитие дискинезий вызывает не только леводопа, но и агонисты дофаминовых рецепторов (АДР). Более того, в исследованиях, в которых сравнивали сроки возникновения дискинезий при начале терапии леводопой и АДР, было показано, что АДР способны отложить развитие дискинезий лишь на небольшой период [6]. В других исследованиях, напротив, было отмечено, что риск развития дискинезий при начальной терапии АДР остается более низким даже при добавлении леводопы [7]. Препараты других групп, такие как ингибиторы КОМТ (катехол-О-метилтрансфераза) или МАО-В (мо-ноаминоксидаза) в комбинации с препаратами леводопы, могут инициировать или ухудшать проявления дискинезии.
Риск развития дискинезий зависит от целого ряда факторов: высоких баллов по UPDRS (Unified Parkinson's Disease Rating Scale - унифицированная рейтинговая шкала оценки
болезни Паркинсона); возраста начала заболевания; женского пола; кумулятивной дозы леводопы; длительности ее приема; низкой массы тела [8]. Наиболее значимым фактором риска дискинезий является ранний возраст заболевания. Пятилетний риск развития дискинезий при начале заболевания в возрасте 40-59 лет составил 50%, у пациентов с дебютом после 70 лет - 16% [9]. Генетические мутации, ассоциирующиеся с ранним дебютом заболевания (аутосомно-рецессивные - PARK2 (parkin), PARK6 (PINK-1), PARK7 (DJ-1); аутосомно-доминантные - PARK8 (LRRK2)), также повышают риск развития дискинезий [10-12].
Кроме того, увеличение риска дискинезий может быть связано с различными вариантами гена дофаминового рецептора (DRD2), дофаминового транспортера (DAT), опио-идного рецептора (OPRM1), полиморфизмом Val66Met гена BDNF и Val158Met A-аллеля гена COMT [13-16]. В фармакогенетическом исследовании было выявлено, что AA-генотип p.S9G в гене 13DRD3 коррелирует с повышением риска двухфазных дискинезий, но не дискинезии пика дозы [17]. Наоборот, наличие аллеля rs4704559 гена HOMER1, который кодирует синтез постсинаптического белка, участвующего в процессах синаптической пластичности и глутаматной нейротрансмиссии, снижает риск дискинезий [18]. Вместе с тем надо отметить, что нередко результаты исследований носят противоречивый характер. Так, например, результаты повторных исследований не подтвердили роли полиморфизма гена BDNF в развитии дискинезий [19]. Многими авторами высказывается мысль, что для реализации риска дискинезий недостаточно мутаций в одном гене, вероятнее всего, необходима комбинация изменений не менее чем в двух генах [20].
Важнейший триггер развития лекарственных дискине-зий - высокая суточная доза леводопы. Наиболее иллюстративным в этом плане является масштабное многоцентровое исследование ELLDOPA. У пациентов, получавших леводопу в суточной дозе 150 мг, к концу 40-недельного периода исследования дискинезии развились в 3% случаев (как в группе плацебо), а у пациентов, принимавших 600 мг/сут, - в 16% случаев [21]. Неоднозначны результаты исследований, касающихся длительности леводопа-тера-пии. Так, в исследовании A. Schräg, N. Quinn через 5 лет приема леводопы дискинезии развились у 11% пациентов, через 6-9 лет - у 32%, через 10 лет - у 89% (в среднем у 28% пациентов через 6,7 года терапии) [22]. В то же время еще в одном исследовании, в котором оценивали риск развития дискинезий в двух когортах больных с сопоставимой тяжестью, но разной продолжительностью заболевания (1,8 и 4,2 года), не было выявлено достоверной разницы в сроках развития дискинезий между группами [23]. Вместе с тем на сегодняшний день не вызывает сомнений тот факт, что различные параметры леводопа-терапии (продолжительность, суточная доза, суммарная доза) являют-
Виды леводопаиндуцированных гиперкинезов
Характер гиперкинеза Клинические особенности
Дискинезия периода выключения Дистония (болезненная) с вовлечением ног, стопы, большого пальца, чаще по утрам, до приема первой дозы. Реже встречается блефароспазм, оромандибулярная дистония, кривошея, в мышцах кисти, акатизия
Дискинезия пика дозы Начинается в период включения, через 1-2 ч после приема препарата. Проявляется хореиформными движениями в мышцах шеи, конечностей, туловища, лица с дистоническими установками конечностей и шеи. В тяжелых случаях баллистические движения (хорея, миоклония, дистония, стереотипии)
Окулярная дискинезия Сопровождает дискинезии пика дозы -окулогирные кризы, медленные движения глаз вправо-влево
Миоклонии Спонтанные, провоцируемые движением, сенсорными стимулами, возникающие через 10-20 мин после приема леводопы, уменьшающиеся в период включения
Респираторная дискинезия Тахипноэ, нерегулярный ритм и глубина. Возникает вместе с дискинезиями пика дозы
Двухфазные дискинезии Возникают в начале и конце действия дозы. Вовлекаются преимущественно ноги -медленные стереотипные попеременные движения, иногда баллистические броски. Хорея, баллизм, стереотипии, дистонии
ся важнейшими факторами риска развития как моторных флуктуаций, так и лекарственных дискинезий.
Во многих исследованиях была подтверждена значимость гендерного фактора. У женщин риск развития дискинезий в 3 раза выше. Возможно, это связано с более низкой массой тела у женщин, гормональными особенностями, а также с генетической предрасположенностью, реализующейся через полиморфизм D2-рецепторов [24, 25]. Роль влияния эстрогенов на риск развития дискинезий неоднократно подтверждена на животных моделях [26].
В недавних исследованиях была отмечена протектив-ная роль кофеина в отношении возникновения дискине-зий [27]. В то же время курение и прием алкоголя как до установления диагноза, так и после начала заболевания не оказывали влияния на развитие дискинезий и моторных флуктуаций [28].
Классификация
Дискинезии можно классифицировать по характеру непроизвольных движений (хорея, баллизм, дистония), локализации (в мышцах туловища, конечностей, лицевой мускулатуре) и времени возникновения (дискинезии пика дозы, периода выключения, начала и окончания действия дозы) (таблица).
Дискинезия пика дозы встречается наиболее часто. Реже наблюдаются дискинезии, продолжающиеся весь период действия леводопы. Такие дискинезии представлены обычно несколькими видами гиперкинезов - хореей, бал-
лизмом, дистонией, реже миоклониями. В редких случаях встречается окулярная или респираторная дискинезия.
Хореиформный гиперкинез представлен преимущественно в краниоцервикальной мускулатуре, но может распространяться на мышцы туловища и конечностей. Как правило, дискинезии имеют большую выраженность на стороне начала двигательных нарушений. Дискинезии пика дозы могут провоцироваться стрессорными ситуациями, тревогой и не обязательно коррелировать с уровнем леводопы в плазме, что свидетельствует о неоднозначности связи между уровнями дофамина в плазме крови и базальных ганглиях, возможной зависимости от механизма транспорта леводопы через гематоэнцефалический барьер [29-31]. Многие пациенты отмечают, что дискинезии не развиваются после первой утренней дозы леводопы, но возникают в дневные и вечерние часы.
Леводопаиндуцированные миоклонии представлены спонтанными, короткими фокальными или мультифокаль-ными гиперкинезами, провоцируемыми движениями или сенсорными стимулами, возникающими обычно через 10-20 мин после приема леводопы и уменьшающимися в фазу включения. Нередко миоклонии возникают при пробуждении или во время сна. Ночные миоклонии часто ассоциируются с высокой дневной дозой леводопы [32, 33].
Окулярная дискинезия обычно сочетается с дискинези-ями в других частях туловища и представлена медленными, плавными движениями глаз вправо-влево или отведением глазных яблок вверх по типу окулогирных кризов или дисто-нии. Окулярная дискинезия усиливается в вечернее время и при фиксации взгляда [34]. Патофизиология окулярной дискинезии на сегодняшний день плохо объяснима.
Респираторная дискинезия вовлекает дыхательную мускулатуру и может проявляться тахипноэ, нерегулярным ритмом дыхания, поверхностным типом дыхания. Развитие дыхательной дискинезии может быть связано с прямым эффектом леводопы на дыхательный центр ствола [35].
Развитие дистонии ассоциируется с периодом выключения. Дистонический гиперкинез возникает преимущественно в утренние часы, он преобладает в мышцах стоп и сопровождается болевыми ощущениями, нарушает ходьбу. Реже встречаются блефароспазм, кривошея, дистония с вовлечением нижней челюсти, рук, по типу стридора [36, 37]. Так же как в случае с первичной дистонией, корригирующие жесты могут облегчить выраженность дискинезии. Утренняя дистония корригируется приемом препаратов леводопы, а также добавлением миорелаксантов. К редким вариантам дистонии относят пароксизмы, возникающие в фазу включения (обычно у больных, получающих высокие дозы леводопы), и йо-йоинг дискинезию (имеет непредсказуемый характер). Дистонический тип дискинезий (обычно вовлекаются нижние конечности) описан у пациентов после глубокой стимуляции мозга (deep brain stimulation, DBS) (субталамического ядра (subthalamic nucleus, STN))
и относится к числу дискинезий, индуцированных стимуляцией [38]. Подобные дискинезии в основном развиваются на этапе подбора режима стимуляции. Препараты леводопы могут усиливать выраженность дискинезии.
Двухфазная дистония развивается в начале и в момент окончания действия леводопы, когда ее уровень в крови либо начинает возрастать, либо снижается. Нередко возникает паттерн дистония-дискинезия пика дозы-дистония. При двухфазной дистонии вовлекаются преимущественно мышцы ног, она сопровождается стереотипными попеременными медленными движениями ног либо представлена баллистическим гиперкинезом или дистонией [39, 40]. Двухфазные дискинезии преобладают у мужчин, при раннем начале заболевания, нередко встречаются у пациентов с мутацией в гене белка паркина [41]. Обычно двухфазные дискинезии не корригируются снижением дозы леводопы и даже могут уменьшаться на фоне повышения дозы. Двухфазные дискинезии плохо поддаются фармакологической коррекции и нередко требуют применения DBS.
Двухфазные дискинезии описаны у больных после терапии стволовыми клетками. В таких случаях дискинезии локализовались преимущественно в аксиальной мускулатуре или мышцах лица, что объясняется соматотопическими особенностями стриатума, куда подсаживали клетки [42]. Причина развития этих дискинезий остается неясной. Одно из возможных объяснений - спраутинг серотонинергиче-ских нейронов [43]. Надо отметить, что в целом леводопа-индуцированные дискинезии нередко начинаются именно со стопы, на стороне начала двигательных проявлений БП, что отражает более грубую денервацию дорсолатерально-го стриатума на стороне поражения и соматотопическую проекцию зон стопы.
Последствия дискинезий
Длительные дискинезии могут значительно ухудшать мобильность пациента и качество его жизни. Тяжелые дискинезии сопряжены с возможностью травм, а также со снижением массы тела [44]. Болезненные дистонии вызывают значительный дискомфорт и ограничение физической активности. Как правило, выраженные дискинезии приводят к развитию или усилению тревожно-депрессивных расстройств.
Патофизиология дискинезий
Прогрессирующая гибель нейронов черной субстанции и развивающаяся денервация стриатума вызывают широкий спектр метаболических и нейроадаптивных изменений в нейронах базальных ядер. В развитии дискинезий принимают участие как пресинаптические, так и постсинаптиче-ские механизмы.
Нарушение механизма постепенного высвобождения дофамина связано не только с утратой буферных возможностей нейронов черной субстанции, но и с тем, что лево-допа нарушает механизмы пресинаптического контроля
за высвобождением дофамина. В экспериментальных работах было продемонстрировано, что леводопа повышает уровень экстрацеллюлярного дофамина у животных с повреждением черной субстанции намного больше, чем у здоровых животных, и еще больше - у животных с дис-кинезиями [45-47]. Роль пресинаптических механизмов подтверждается наличием тесной корреляционной связи между уровнем дофамина в синаптической щели и тяжестью дискинезий пика дозы.
На развернутых стадиях БП процесс трансформации леводопы в дофамин (декарбоксилирование леводопы) смещается в серотонинергические нейроны, которые также обладают механизмом декарбоксилирования. Серото-нинергические нейроны значительно в меньшей степени вовлекаются в нейродегенеративный процесс, и их количество в черной субстанции на развернутых стадиях БП гораздо выше, чем дофаминергических нейронов. Более того, их плотность может возрастать в результате спрау-тинга, стимулируемого леводопой [48]. Серотонинерги-ческие нейроны способны декарбоксилировать поступающую леводопу, но не обладают механизмом постепенного высвобождения дофамина. В результате дофамин высвобождается в синаптическую щель неравномерно, приводя к пульсирующей стимуляции постсинаптических структур. Кроме того, в эксперименте на мышах было установлено, что высокие дозы леводопы могут вытеснять серотонин из синаптических везикул и снижать уровень серотонина в головном мозге, это также приводит к резкому повышению концентрации дофамина в экстрацеллюлярном пространстве [49, 50].
Пульсирующая стимуляция постсинаптических структур сопровождается изменением функционального состояния постсинаптических рецепторов, а затем вызывает нарушения в транспортных системах и кодирующих генах. В исследовании М. Не1тап е! а1. были выявлены изменения в нескольких сотнях генах при дискинезиях и моторных флуктуациях [51]. Первоначально, в качестве компенсаторного феномена, плотность дофаминовых D1- и D2-рецепторов увеличивается. На развернутых стадиях БП экспрессия D2-рецепторов снижается, а D1-рецепторов -увеличивается, приводя к классическому нейрофизиологическому дисбалансу, вызывающему развитие дискине-зий, - повышению активности прямого пути и снижению активности непрямого пути. В результате этих нарушений снижается тормозная активность таламуса и растормаживаются моторные зоны коры.
Изменения касаются не только дофаминергической нейротрансмиссии, они затрагивают также глутаматерги-ческие, адренергические, серотонинергические, канабио-идные и опиоидные механизмы [52]. Нисходящие глута-матергические пути проецируются на те же шипиковые нейроны стриатума, что и нигростриатные терминали. Хроническая пульсирующая стимуляция индуцирует повыше-
ние активности Fos-связанных белковых систем, энкефали-на и динорфина, повышает активность NMDA-рецепторов [53-55]. Последние играют важнейшую роль в регуляции электрофизиологической активности дофаминергических нейронов, влияют на экспрессию тирозингидроксила-зы и высвобождение дофамина. Повышение активности NMDA-рецепторов способствует усилению выброса глута-мата, что усугубляет как функциональный дисбаланс, так и нейродегенеративный процесс. Возрастание активности глутаматергических систем было подтверждено в клинических исследованиях при использовании позитронно-эмис-сионной томографии с C-CN 5161 (радиоизотоп, отражающий активность NMDA-рецепторов). У больных БП с лево-допаиндуцированными дискинезиями при приеме леводо-пы наблюдалось повышение обратного захвата C-CN 5161 в стриатуме и прецентральной коре в отличие от пациентов без дискинезий [56]. Следует подчеркнуть, что важнейшими условиями для возникновения дискинезий являются два: грубая дегенерация нейронов черной субстанции (более 80-90%) и применение дофа-заместительной терапии. В исследовании на приматах с интактными нигростриат-ными нейронами было отмечено, что очень высокие дозы леводопы способны самостоятельно провоцировать развитие дискинезий [57].
На поздних стадиях БП дискинезии могут уменьшаться и даже полностью исчезать при неизменной схеме терапии. Так, в исследовании S. Papapetropoulos, D.C. Mash, которые проводили долгосрочное наблюдение пациентов с БП и осуществляли посмертную морфологическую идентификацию заболевания с выявлением телец Леви, было установлено, что у 9,8% пациентов в последние 2 года заболевания дискинезии самостоятельно проходили. Авторы объяснили этот феномен индивидуальными особенностями, заключавшимися в снижении плотности не только Dj-рецепторов, но и D1-рецепторов прямого пути, что нашло подтверждение в ряде экспериментальных исследований [8, 58, 59].
Еще более удивительным является факт, отмеченный в исследовании S. Papapetropoulos, D.C. Mash: оказалось, что, несмотря на длительную историю заболевания и долгосрочный прием леводопы, у 29,5% больных дискинезии вообще не развивались [8]. Аналогичный феномен был отмечен и в крупном Сиднейском исследовании, продолжавшемся 15 лет [60].
Подходы к лечению
Модификация антипаркинсонической терапии
При коррекции противопаркинсонической терапии необходимо учитывать тип дискинетических расстройств, а также связь между временем появления гиперкинеза и приемом противопаркинсонических препаратов.
Для коррекции дискинезии пика дозы следует:
- снизить разовую дозу леводопы, но увеличить кратность ее приема;
- отменить пролонгированные формы леводопы и перейти на стандартные;
- снизить суточную дозу леводопы и добавить АДР;
- рассмотреть возможность приема препаратов лево-допы вместе с пищей;
- рассмотреть необходимость отмены ингибиторов КОМТ и МАО-В;
- добавить амантадин, при необходимости другие ан-тидискинетические препараты;
- рассмотреть необходимость проведения инвазивных методов коррекции.
Следует отметить, что у многих пациентов незначительные дискинезии пика дозы не вызывают дискомфорта и не нуждаются в коррекции. Важным является предотвращение тяжелых, дезадаптирующих дискинезий.
Коррекция двухфазных дискинезий - наиболее сложная клиническая задача. Чаще всего рекомендуют следующие подходы:
- повышение дозы леводопы с увеличением разовой дозы и удлинением/укорочением периодов между приемом препарата;
- отмену препаратов леводопы с постепенным высвобождением;
- уменьшение дозы или отмену ингибитора КОМТ;
- проведение инвазивных методов лечения.
Антидискинетические препараты
Амантадин - антагонист глутаматных NMDA-рецеп-торов - широко используется для коррекции лекарственных дискинезий. В эксперименте на модели МФТП-ин-дуцированного (МФТП - 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетра-гидропиридин) паркинсонизма у обезьян была продемонстрирована высокая эффективность амантадина [61]. Для амантадинов наряду с антидискинетическим эффектом доказан нейропротективный эффект, который сопряжен не только с блокадой NMDA-рецепторов, но и с влиянием на процессы микроглиального воспаления, а также с повышением выработки нейротрофических факторов астроглией. Так, в исследовании с МФТП-индуцированным паркинсонизмом на культуре клеток среднего мозга амантадин в 4-5 раз снижал токсический эффект МФП+ (1-метил-4-фе-нилпиридиний) и липополисахарида, вызывающих селективную гибель дофаминергических нейронов. Более того, амантадин предотвращал активацию микроглии и продукцию провоспалительных факторов, таких как фактор некроза опухолей, простагландины, оксид азота, что свидетельствует о наличии у него прямого противовоспалительного эффекта [62]. Известно, что активированная микроглия является важнейшим звеном нейродегенеративного процесса, усиливая формирование протофибрилл а-синуклеина и их агрегацию [63, 64]. Результаты исследования B. Ossola et al. согласуются с результатами экспериментальной работы A. Roman et al., в которой было доказано снижение активации макрофагов на фоне применения амантадина [62,
65]. В исследовании на культуре клеток среднего мозга также был продемонстрирован эффект повышения экспрессии (более чем на 90%) GDNF (glial cell-derived neurotrophic factor - нейротрофический фактор глиальных клеток). Этот эффект был подтвержден и в других работах: амантадин повышал экспрессию фактора роста (BDNF (brain-derived neurotrophic factor - мозговой нейротрофический фактор) и GDNF) в корковых нейронах крыс, а также в клетках глиомы [66, 67]. Нейропротективным эффектом амантадина сульфата (ПК-Мерц) объясняются результаты ретроспективного исследования R.J. Uitti et al., в котором было доказано, что длительный прием ПК-Мерц сопровождается увеличением продолжительности жизни [68].
Антидискинетический эффект амантадина сульфата был продемонстрирован в целом ряде плацебоконтро-лируемых исследований: он значительно снижал выраженность и продолжительность дискинезий, не уменьшая период включения [69, 70]. Прием амантадина сульфата (ПК-Мерц) приводит к снижению выраженности дискинезий пика дозы в среднем у 40-60% больных [56]. Так, в исследовании E. Luginger et al. пероральный прием аманта-дина сульфата уменьшал выраженность дискинезий, спровоцированных леводопой, на 50% в сравнении с плацебо
[71]. В другом многоцентровом плацебоконтролируемом перекрестном исследовании с использованием амантади-на в суточной дозе 300 мг на протяжении 1 мес было показано, что препарат уменьшает выраженность дискинезий по шкале UPDRS-IVa на 64,7% [72]. Амантадина сульфат представлен как в таблетированной, так и в инфузионной форме. Антидискинетический эффект инфузионной формы также доказан в клинических исследованиях. В двойном слепом перекрестном исследовании внутривенное введение амантадина сульфата на протяжении 5 нед способствовало уменьшению выраженности леводопаиндуци-рованных дискинезий на 50% [73]. В мультивариационном анализе было установлено, что наилучший эффект аманта-дины демонстрируют при назначении пациентам с более поздним началом заболевания и ранее принимавшим АДР
[72]. Некоторые авторы связывают реализацию антидиски-нетического эффекта амантадинов с действием на уровне STN, так как амантадин оказался неэффективен в отношении дискинезий, развившихся после субталамотомии [74]. Результаты кокрановского обзора, проведенного в 2003 г., позволили сделать вывод о безопасности и эффективности амантадина в отношении леводопаиндуцированных дискинезий [75]. В настоящее время амантадины включены в европейские и американские рекомендации как препараты первой линии при лечении дискинезий. Рекомендуемая суточная доза колеблется в диапазоне 200-400 мг. На сегодняшний день на российском фармацевтическом рынке представлены два препарата из группы амантади-нов - амантадина сульфат (таблетированная и инфузион-ная формы) и амантадина гидрохлорид (таблетированная
форма). Фармакокинетические особенности амантадина сульфата предполагают более плавное его высвобождение и большую продолжительность действия, что обеспечивает лучший профиль переносимости препарата. Положительное влияние на продолжительность жизни и когнитивные функции доказано только для амантадина сульфата [68]. Важно отметить стабильность и длительность антидиски-нетического эффекта амантадина. В исследовании, продолжавшемся в течение 1 года, было показано, что амантадина сульфат к концу периода наблюдения уменьшал выраженность дискинезий на 56% (в начале исследования - на 60%) [76].
Клинические испытания проходит амантадин с формулой постепенного высвобождения (ADS-5102). В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании EASED продолжительностью 8 нед при использовании препарата в дозах 260, 340 и 420 мг/сут была продемонстрирована эффективность всех указанных дозировок. При применении препарата в дозе 340 мг отмечалось снижение баллов по шкале UDysRS (Unified Dyskinesia Rating Scale - унифицированная рейтинговая шкала дискинезии) на 27% (p < 0,005), увеличивался период включения без тяжелых инвалиди-зирующих дискинезий. Препарат назначался однократно вечером перед сном. Пик его концентрации достигается через 12-14 ч после приема, что обеспечивает максимальный эффект в отношении дискинезии в утренние и дневные часы и не ухудшает сон. Среди побочных эффектов наиболее часто отмечались запоры, галлюцинации, сухость во рту, головокружение [77].
Проведены исследования с блокатором другого рецептора глутамата - метаботропного (mGlu5) - мавоглурантом (AFQ056). На экспериментальных моделях доказана гиперактивация этого рецептора при дискинезиях. Клиническую эффективность мавоглуранта (AFQ056) в различных дозировках оценивали в нескольких рандомизированных двойных плацебоконтролируемых исследованиях. Однако полученные результаты оказались неоднозначными [78, 79].
Атипичный нейролептик клозапин также обладает анти-дискинетическим эффектом, возможно реализующимся через серотониновые 5-НТ1А-, 5-НТ^-, 5-НТ2В-рецепторы или а2-адренергические рецепторы. В одном открытом и в одном рандомизированном двойном плацебоконтролируемом исследованиях клозапин снижал выраженность тяжелых леводопаиндуцированных дискинезий [2]. В другом исследовании 50 больных БП с дискинезиями получали клозапин в средней суточной дозе 39 мг в течение 10 нед. На фоне применения клозапина период включения без дискинезий увеличился на 1,7 ч [80]. Однако назначение клозапина лимитируется его седативным эффектом, возможностью развития агранулоцитоза, миокардита, орто-статической гипотензии. Другой атипичный нейролептик -кветиапин не подтвердил свою эффективность в клинических исследованиях [6].
Одно из новых направлений антидискинетической терапии - применение серотонинергических препаратов. Элтопразин - селективный агонист 5-НТ1А- и 5-НТ1В-серо-тонинергических рецепторов - продемонстрировал анти-дискинетический эффект в исследованиях на животных и в отдельных пилотных двойных слепых плацебоконтролируемых исследованиях [81, 82]. Другой агонист серото-ниновых 5-НТ1А-рецепторов, буспирон, широко используемый в настоящее время для лечения тревожно-депрессивных расстройств, находится на III стадии клинических исследований у больных с леводопаиндуцированными дискинезиями [83].
Обсуждаются возможности клинического использования препаратов кофеина (блокатор аденозиновых А2-ре-цепторов). В недавно проведенном повторном анализе результатов исследования CALM-PD было установлено, что кофеин в высоких дозах способен снижать выраженность дискинезий [27].
Инвазивные методы коррекции
В случае неэффективности фармакологических подходов для коррекции дискинезий могут быть рекомендованы инвазивные методы, к которым относят инфузию интестинального геля леводопы-карбидопы, подкожные инъекции апоморфина (не зарегистрирован в РФ), а также проведение DBS. На сегодняшний день четких рекомендаций по применению инвазивных методов нет. Мы можем опираться лишь на так называемые Дельфийские рекомендации, которые были представлены в 2015 г. на 19-м Международном конгрессе по болезни Паркинсона и двигательным расстройствам в США. Согласно этому документу, инвазивные методы могут быть рекомендованы пациентам, имеющим моторные (дезадаптирующие диски-незии и периоды выключения продолжительностью не менее 2 ч в день, выраженная постуральная нестабильность периода выключения, болезненная дистония и застывания в период выключения), немоторные (нарушение ночного сна) и функциональные нарушения [84]. Наличие тяжелых дезадаптирующих дискинезий продолжительностью не менее 2 ч, рефрактерных к фармакологическим препаратам, в том числе к амантадину в дозе 400 мг, является важнейшим показанием для применения подобных методик.
Возможности стереотаксической хирургии для лечения леводопаиндуцированных дискинезий включают в себя деструктивные методики (односторонняя паллидотомия), а также DBS. В качестве мишеней при DBS для коррекции дискинезий используют внутренний сегмент бледного шара (globus pallidus, GPi) или STN [85]. В 2001 г. было проведено первое двойное слепое исследование с перекрестным дизайном, в котором оценивали результаты GPi-DBS и STN-DBS. Было отмечено, что обе методики обеспечивают значительное уменьшение выраженности дискинезий (на 58% в группе STN-DBS и на 66% в группе GPi-DBS). Однако снижение эквивалентной дозы леводопы было более выра-
женным при STN-DBS (в среднем на 60%) [87]. Гиперактивацию STN считают на сегодняшний день ключевым нейрофизиологическим звеном развития дискинезий. Несмотря на некоторое ухудшение со временем моторных симптомов при стимуляции GPi и STN, эффект по уменьшению выраженности дискинезий сохранялся более 5 лет [86, 88].
Механизмы, лежащие в основе антидискинетического механизма DBS, до конца не изучены. Считается, что DBS восстанавливает нормальные функциональные взаимоотношения между базальными ганглиями, регулирует процессы нейропластичности, а также влияет на нейрональ-ные терминали и высвобождение нейротрансмиттеров. Глубокая стимуляция мозга сопряжена с возможностью ряда осложнений, связанных как с самим хирургическим вмешательством, имплантированным оборудованием, так и непосредственно со стимуляцией. Интраоперационные осложнения включают в себя интракраниальные гематомы, инфаркты, эпиприпадки, спутанность сознания. Частота их достигает 5% [89-91]. В послеоперационном периоде наиболее часто наблюдаются инфекционные осложнения (в 3-10% случаев) и осложнения, связанные с установкой системы для стимуляции (неточное размещение электрода, его разрыв, смещение нейростимулятора или его неисправность). Как побочный эффект стимуляции могут возникать аксиальные нарушения (нарушения ходьбы, постуральная нестабильность, дизартрия и нарушение глотания), сенсорные симптомы, мышечные спазмы, глазодвигательные нарушения (апраксия открывания глаз) [92]. У 10% пациентов развиваются апатия, гипомания, психоз, депрессия, тревога и эмоциональная лабильность. Несмотря на возможность возникновения нежелательных явлений, частота их считается приемлемой с учетом высокой эффективности в отношении двигательных осложнений заместительной дофаминергической терапии. По сравнению с деструктивными операциями проведение DBS характеризуется низкой частотой стойких неврологических осложнений и низкой травматичностью. Противопоказаниями к проведению операции считают: возраст старше 70 лет (по данным литературы, лучшие результаты были получены у пациентов в возрасте до 65 лет), изменения на магнитно-резонансной томограмме в виде выраженной атрофии и очаговых изменений, соматически декомпенсированные заболевания, коагулопатии, прием антикоагулянтов, имму-носупрессантов, наличие кардиостимулятора, тяжелую депрессию, значимые когнитивные нарушения, острый психоз, злоупотребление алкоголем или наркотиками. Также "плохими" кандидатами являются пациенты с аксиальными нарушениями (застываниями, падениями, речевыми расстройствами, тремором головы и голоса).
Еще одну возможность коррекции тяжелых моторных осложнений представляет методика с длительным подкожным введением апоморфина - апоморфиновая помпа. Апоморфин - это прямой неэрголиновый агонист D1- и
D2-дофаминовых рецепторов. Было установлено, что монотерапия апоморфином хорошо уменьшает выраженность дискинезий у пациентов с предшествующим лечением ле-водопой и развитием дискинезий пика дозы. Так, например, в исследовании A.J. Manson et al. перевод на монотерапию апоморфином стал возможен у 45 из 64 пациентов. При этом в группе монотерапии было выявлено уменьшение выраженности дискинезий в среднем на 60%, в то время как в группе с комбинированным лечением - только на 30% [93]. В другом проспективном исследовании, длившемся 2 года, положительный эффект апоморфина отмечался и в отношении степени выраженности двухфазных дискинезий (снижение на 73%). Причем этот эффект оказался стабильным на протяжении всего периода наблюдения [94].
Плюсы длительного подкожного введения апоморфина - простая технология установки помпы, хороший эффект по уменьшению частоты моторных осложнений, небольшая инвазивность, возможность простого предварительного тестирования, минимальная техническая поддержка. К минусам апоморфиновой помпы можно отнести частые местные побочные реакции (развитие подкожных узелков в месте инъекции), частые побочные эффекты в начале лечения (тошнота, рвота, сонливость), сложное индивидуальное титрование дозы, необходимость в большинстве случаев дополнительного приема леводопы. При длительной инфу-зии апоморфина (более 16 ч в сутки в течение 2 лет) отмечен высокий риск нарушения импульсного контроля и возникновения других психических побочных эффектов [95]. К редким осложнениям относят развитие лекарственной иммунной гемолитической анемии, почечной недостаточности [96, 97]. Противопоказаниями к назначению апомор-финовой помпы являются когнитивные нарушения, психозы, галлюцинозы в анамнезе, выраженная ортостатическая гипотензия, тяжелые системные заболевания [95].
Методика введения геля леводопы-карбидопы через гастростому непосредственно в двенадцатиперстную кишку обеспечивает поддержание стабильной концентрации леводопы в плазме крови за счет тонического режима подачи препарата с постоянной скоростью, а также за счет исключения влияния на всасывание леводопы нарушений эвакуации из желудка. Применение геля леводопы прежде всего показано пациентам с двигательными флуктуациями и тяжелыми дискинезиями. В крупнейшем многоцентровом проспективном открытом исследовании с периодом наблюдения 1 год отмечалось достоверное сокращение периода включения с дезадаптирующими дискинезиями на 0,6 ч в сутки [98]. Уменьшение длительности периода включения с тяжелыми дискинезиями описывалось и другими исследователями: D. Nilsson et al. - на 19%, A. Antonini et al. (2007) - на 13%, K. Eggert et al. - на 12% [99-101]. В исследовании A. Antonini et al. (2008) было продемонстрировано снижение тяжести дискинезий на 32% [102]. Указанная методика может применяться у больных старше 65-70 лет, а
также при наличии негрубых когнитивных расстройств. К ее недостаткам относятся сложное индивидуальное титрование дозы; большой размер помпы; необходимость постоянной технической поддержки в течение 1-го года в связи с возможными проблемами с помпой или катетером; необходимость оперативного вмешательства; высокая стоимость.
Список литературы
1. Ahlskog J.E., Muenter M.D. Frequency of levodopa-related dyskinesias and motor fluctuations as estimated from the cumulative literature. Mov Disord 2001; 16(3): 448-458.
2. Giovanni F., Jonathan M.B., Francisco G., Masahiro N., Christopher G.G. Levodopa-induced dyskinesias. Mov Disord 2007; 22(10): 1379-1389.
3. Duvoisin R.C. Hyperkinetic responses with L-DOPA. In: Yahr M.D., ed. Current concepts in the treatment of parkinsonism. N.Y.: Raven Press; 1974. p.203-210.
4. Impact of deprenyl and tocopherol treatment on Parkinson's disease in DATATOP patients requiring levodopa. Parkinson's Study Group. Ann Neurol 1996; 39(1): 37-45.
5. Rajput A.H., Fenton M.E., Birdi S., Macaulay R., George D., Rozdil-sky B., Ang L.C., Senthilselvan A., Hornykiewicz O. Clinical-pathological study of levodopa complications. Mov Disord 2002; 17(2): 289-296.
6. Katzenschlager R., Manson A.J., Evans A., Watt H., Lees A.J. Low dose quetiapine for drug induced dyskinesias in Parkinson's disease: a double blind cross over study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75(2): 295-297.
7. Chondrogiorgi M., Tatsioni A., Reichmann H., Konitsiotis S. Dopamine agonist monotherapy in Parkinson's disease and potential risk factors for dyskinesia: a meta-analysis of levodopa-controlled trials. Eur J Neurol 2014; 21: 433-440.
8. Papapetropoulos S., Mash D.C. Motor fluctuations and dyskinesias in advanced/end stage Parkinson's disease: a study from a population of brain donors. J Neural Transm (Vienna) 2007; 114(3): 341-345.
9. Sossi V., de la Fuente-Fernández R., Schulzer M., Adams J., Stoessl J. Age-related differences in levodopa dynamics in Parkinson's: implications for motor complications. Brain 2006; 129(4): 1050-1058.
10. Thenganatt M.A., Jankovic J. Parkinson disease subtypes. JAMA Neurol 2014; 71: 499-504.
11. Manson A., Stirpe P., Schrag A. Levodopa-induced-dyskinesias clinical features, incidence, risk factors, management and impact on quality of life. J Parkinsons Dis 2012; 2(3): 189-198.
12. Ku S., Glass G.A. Age of Parkinson's disease onset as a predictor for the development of dyskinesia. Mov Disord 2010; 25(9): 1177-1182.
13. Kalinderi K., Fidani L., Katsarou Z., Bostantjopoulou S. Pharmacological treatment and the prospect of pharmacogenetics in Parkinson's disease. Int J Clin Pract 2011; 65: 1289-1294.
14. Arbouw M.E., Guchelaar H.J., Egberts T.C. Novel insights in phar-macogenetics of drug response in Parkinson's disease. Pharma-cogenomics 2010; 11: 127-129.
15. Foltynie T., Cheeran B., Williams-Gray C.H., Edwards M.J., Schneider S.A., Weinberger D., Rothwell J.C., Barker R.A., Bhatia K.P. BDNF val66met influences time to onset of levodopa induced dyskinesia in Parkinson's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009; 80(2): 141-144.
16. de Lau L.M., Verbaan D., Marinus J., Heutink P., van Hilten J.J. Catechol-O-methyltransferase Val158Met and the risk of dyskinesias in Parkinson's disease. Mov Disord 2012; 27: 132-135.
17. Lee J.Y., Cho J., Lee E.K., Park S.S., Jeon B.S. Differential genetic susceptibility in diphasic and peak-dose dyskinesias in Parkinson's disease. Mov Disord 2010; 26(1): 73-79.
18. Schumacher-Schuh A.F., Altmann V., Rieck M., Tovo-Rodrigues L., Monte T.L., Callegari-Jacques S.M., Medeiros M.S., Rieder C.R., Hutz M.H. Association of common genetic variants of HOMER1 gene with levodopa adverse effects in Parkinson's disease patients. Pharmacogenomics 2013; 14(3): 289-294.
19. Kaplan N., Vituri A., Korczyn A.D., Cohen O.S., Inzelberg R., Yaha-lom G., Kozlova E., Milgrom R., Laitman Y, Friedman E., Rosset S., Hassin-Baer S. Sequence variants in SLC6A3, DRD2, and BDNF genes and time to levodopa-induced dyskinesias in Parkinson's disease. J Mol Neurosci 2014; 53: 183-188.
20. Cheshire P., Bertram K., Ling H., O'Sullivan S.S., Halliday G., McLean C., Bras J., Foltynie T., Storey E., Williams D.R. Influence of single nucleotide polymorphisms in COMT, MAO-A and BDNF genes on dyskinesias and levodopa use in Parkinson's disease. Neurodegener Dis 2014; 13(1): 24-28.
21. Fahn S., Oakes D., Shoulson I., Kieburtz K., Rudolph A., Lang A., Olanow C.W., Tanner C., Marek K.; Parkinson Study Group. Levodopa and progression of Parkinson's disease. N Engl J Med 2004; 351(24): 2498-2508.
22. Schrag A., Quinn N. Dyskinesias and motor fluctuations in Parkinson's disease. A community-based study. Brain 2000; 123(Pt. 11): 2297-2305.
23. Cilia R., Akpalu A., Stephen S.F. The modern prelevodopa era of Parkinson disease: insights into motor complications from sub-Su-haran Africa. Brain 2014; 137: 2731-2742.
24. Sharma J.C., Macnamara L., Hasoon M., Vassallo M., Ross I.N. Cascade of levodopa dose and weight related dyskinesia in Parkinson's disease (LD-WD-PD cascade). Parkisonism Relat Disord 2006; 12: 499-505.
25. Sharma J.C., Ross I.N., Rascol O., Brooks D. Relationship between weight, levodopa and dyskinesia: the significance of levodopa dose per kilogram body weight. Eur J Neurol 2008; 15(5): 493-496.
26. Smith K.M., Dahodwafa N. Sex differences in Parkinson's disease and other movement disorders. Exp Neurol 2014; 259: 44-56.
27. Wills A.M., Eberly S., Tennis M., Lang A.E., Messing S., Togasa-ki D., Tanner C.M., Kamp C., Chen J.F., Oakes D., McDermott M.P., Schwarzschild M.A.; Parkinson Study Group. Caffeine consumption and risk of dyskinesia in CALM-PD. Mov Disord 2013; 28(3): 380-383.
28. Hassin-Baer S., Molchadski I., Gohen O.S. Gender effect on time to levodopa-induced dyskinesias. J Neurol 2011; 258: 2048-2053.
29. Feuerstein C., Tanche M., Serre F., Gavend M., Pellat J., Perret J. Does O-methyl-dopa play a role in levodopa-induced dyskinesias? Acta Neurol Scand 1977; 56: 79-82.
30. Sage J.I., Mark M.H., McHale D.M., Sonsalla P.K., Vitagliano D. Benefits of monitoring plasma levodopa in Parkinson's disease patients with drug-induced chorea. Ann Neurol 1991; 29: 623-628.
31. Bezard E., Brotchie J.M., Gross C.E. Pathophysiology of levodo-painduced dyskinesia: potential for new therapies. Nat Rev Neurosci 2001; 2: 577-588.
32. Jankovic J. Motor fluctuations and dyskinesias in Parkinson's disease: clinical manifestations. Mov Disord 2005; 20(Suppl. 11): S11-S16.
33. Klawans H.L., Goetz C., Bergen D. Levodopa-induced myoclonus. Arch Neurol 1975; 32: 331-334.
34. Linazasoro G., Van Blercom N., Lasa A., Indakoetxea B.A., Ruiz J. Levodopa-induced ocular dyskinesias in Parkinson's disease. Mov Disord 2002; 17(1): 186-187.
35. Rice J.E., Antic R., Thompson P.D. Disordered respiration as a levo-dopa-induced dyskinesia in Parkinson's disease. Mov Disord 2002; 17(3): 524-527.
36. Poewe W.H., Lees A.J., Stern G.M. Dystonia in Parkinson's disease: clinical and pharmacological features. Ann Neurol 1988; 23: 73-78.
37. Krack P. From off-period dystonia to peak-dose chorea: the clinical spectrum of varying subthalamic nucleus activity. Brain 1999; 122: 1133-1146.
38. Zheng Z., Li Y, Li J., Zhang Y., Zhang X., Zhuang P. Stimulation-induced dyskinesia in the early stage after subthalamic deep brain stimulation. Stereotact Funct Neurosurg 2010; 88(1): 29-34.
39. Luquin M.R., Scipioni O., Vaamonde J., Gershanik O., Obeso J.A. Levodopa-induced dyskinesias in Parkinson's disease: clinical and pharmacological classification. Mov Disord 1992; 7(2): 117-124.
40. Marconi R., Lefebvre-Caparros D., Bonnet A.M., Vidailhet M., Dubois B., Agid Y Levodopa-induced dyskinesias in Parkinson's disease phenomenology and pathophysiology. Mov Disord 1994; 9(1): 2-12.
41. Chang F.C., Mehta P., Koentjoro B., Latt M., Blair N., Nicholson G., Sue C.M., Fung V.S. "Dancing feet dyskinesias": a clue to parkin gene mutations. Mov Disord 2012; 27(4): 587-588.
42. Lane E.L. Clinical and experimental experiences of graft-induced dyskinesia. Int Rev Neurobiol 2011; 98: 173-186.
43. Politis M., Oertel W.H., Wu K., Quinn N.P., Pogarell O., Brooks D.J., Bjorklund A., Lindvall O., Piccini P. Graft-induced dyskinesias in Parkinson's disease: high striatal serotonin/dopamine transporter ratio. Mov Disord 2011; 26(11): 1997-2003.
44. Marsden C.D., Parkes J.D., Quinn N. Fluctuations of disability in Parkinson's disease: clinical aspects. In: Marsden C.D., Fahn S., eds. Movement disorders. London: Butterworth; 1981. p.96-122.
45. Miller D.W., Abercrombie E.D. Role of high-affinity dopamine uptake and impulse activity in the appearance of extracellular dopamine in striatum after administration of exogenous L-DOPA: studies in intact and 6-hydroxydopamine-treated rats. J Neurochem 1999; 72: 1516-1522.
46. Sarre S., De Klippel N., Herregodts P., Ebinger G., Michotte Y. Biotransformation of locally applied L-dopa in the corpus striatum of the hemi-parkinsonian rat studied with microdialysis. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 1994; 350(1): 15-21.
47. Lindgren H.S., Andersson D.R., Lagerkvist S., Nissbrandt H., Cen-ci M.A. L-DOPA-induced dopamine effiux in the striatum and the substantia nigra in a rat model of Parkinson's disease: temporal and quantitative relationship to the expression of dyskinesia. J Neurochem 2010; 112: 1465-1476.
48. Rylander D., Parent M., O'Sullivan S.S., Dovero S., Lees A.J., Bez-ard E., Descarries L., Cenci M.A. Maladaptive plasticity of serotonin axon terminals in levodopa-induced dyskinesia. Ann Neurol 2010; 68: 619-628.
49. Butcher L., Engel J., Fuxe K. L-dopa induced changes in central monoamine neurons after peripheral decarboxylase inhibition. J Pharm Pharmacol 1970; 22(4): 313-316.
50. Everett G.M., Borcherding J.W. L-dopa: effect on concentrations of dopamine, norepinephrine, and serotonin in brains of mice. Science 1970; 168: 849-850.
51. Heiman M., Heilbut A., Francardo V., Kulicke R., Fenster R.J., Kol-aczyk E.D., Mesirov J.P., Surmeier D.J., Cenci M.A., Greengard P. Molecular adaptations of striatal spiny projection neurons during levodopa-induced dyskinesia. Proc Natl Acad Sci U S A 2014; 111(12): 4578-4583.
52. Brotchie J.M. Nondopaminergic mechanisms in levodopa-induced dyskinesia. Mov Disord 2005; 20(8): 919-931.
53. Calon F., Grondin R., Morissette M., Goulet M., Blanchet P.J., Di Paolo T., Bedard P. J. Molecular basis of levodopa-induced dyskinesias. Ann Neurol 2000; 47(4 Suppl. 1): 70-78.
54. Rascol O., Sabatini U., Brefel C., Fabre N., Rai S., Senard J.M., Cel-sis P., Viallard G., Montastruc J.L., Chollet F. Cortical motor over-activation in parkinsonian patients with L-dopa-induced peak-dose dyskinesia. Brain 1998; 121(Pt. 3): 527-533.
55. Chase T.N., Bibbiani F., Oh J.D. Striatal glutamatergic mechanisms and extrapyramidal movement disorders. Neurotox Res 2003; 5(1-2): 139-146.
56. Ahmed I., Bose S.K., Pavese N., Ramlackhansingh A., Turkheim-er F., Hotton G., Hammers A., Brooks D.J. Glutamate NMDA receptor dysregulation in Parkinson's disease with dyskinesias. Brain 2011; 134(Pt. 4): 979-986.
57. Jenner P. Factors influencing the onset and persistence of dyskinesia in MPTP-treated primates. Ann Neurol 2000; 47: 90-99; discussion S99-S104.
58. Rinne J.O., Rinne J.K., Laakso K., Lonnberg P., Rinne U.K. Dopamine D-1 receptors in the parkinsonian brain. Brain Res 1985; 359: 306-310.
59. Hurley M.J., Mash D.C., Jenner P. Dopamine D(1) receptor expression in human basal ganglia and changes in Parkinson's disease. Brain Res Mol Brain Res 2001; 87(2): 271-279.
60. Hely M.A., Morris J.G., Reid W.G., Trafficante R. Sydney Multicenter Study of Parkinson's disease: non-L-dopa-responsive problems dominate at 15 years. Mov Disord 2005; 20(2): 190-199.
61. Papa S.M., Chase T.N. Levodopa-induced dyskinesias improved by a glutamate antagonist in Parkinsonian monkeys. Ann Neurol 1996; 39:574-578.
62. Ossola B., Schendzielorz N., Chen S.H., Bird G.S., Tuominen R.K., Männistö P.T., Hong J.S. Amantadine protects dopamine neurons by a dual action: reducing activation of microglia and inducing expression of GNDF in astroglia. Neuropharmacology 2011; 61(4): 574-582.
63. Kim C., Lee S.J. Controlling the mass action of alpha-synuclein in Parkinson's disease. J Neurochem 2008; 107: 303-316.
64. Melki R. Role of different alpha-synuclein strains in synucleinopa-thies, similarities with other neurodegenerative diseases. J Parkinsons Dis 2015; 5(2): 217-227.
65. Roman A., Rogoz Z., Kubera M., Nawrat D., Nalepa I. Concomitant administration of fluoxetine and amantadine modulates the activity of peritoneal macrophages of rats subjected to a forced swimming test. Pharmacol Rep 2009; 61: 1069-1077.
66. Rogoz Z., Skuza G., Legutko B. Repeated co-treatment with fluoxetine and amantadine induces brain-derived neurotrophic factor gene expression in rats. Pharmacol Rep 2008; 60(6): 817-826.
67. Caumont A.S., Octave J.N., Hermans E. Amantadine and meman-tine induce the expression of the glial cell line-derived neurotrophic factor in C6 glioma cells. Neurosci Lett 2006; 394: 196-201.
68. Uitti R.J., Rajput A.H., Ahlskog J.E., Offord K.P., Schroeder D.R., Ho M.M., Prasad M., Rajput A., Basran P. Amantadine treatment is an independent predictor of improved survival in Parkinson's disease. Neurology 1996; 46: 1551-1556.
69. Snow B.J., Macdonald L., McAuley D., Wallis W. The effect of amantadine on levodopa-induced dyskinesias in Parkinson's disease: a double-blind, placebo-controlled study. Clin Neurophar-macol 2000; 23: 82-85.
70. Thomas A., lacono D., Luciano A.L., Armellino K., Di lorio A., Onofrj M. Duration of amantadine benefit on dyskinesia of severe Parkinson's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75(1): 141-143.
71. Luginger E., Wenning G.K., Bosch S., Poewe W. Beneficial effects of amantadine on L-dopa-induced dyskinesias in Parkinson's disease. Mov Disord 2000; 15(5): 873-878.
72. Sawada H., Oeda T., Kuno S., Nomoto M., Yamamoto K., Yamamo-to M., Hisanaga K., Kawamura T. Amantadine Study Group. Amantadine for dyskinesias in Parkinson's disease: a randomized controlled trial. PLoS One 2010; 5(12): e15298.
73. Del Dotto P., Pavese N., Gambaccini G., Bernardini S., Metman L.V., Chase T.N., Bonuccelli U. Intravenous amantadine improves lev-adopa-induced dyskinesias: an acute double-blind placebo-controlled study. Mov Disord 2001; 16(3): 515-520.
74. Merello M., Perez-Lloret S., Antico J., Obeso J.A. Dyskinesias induced by subthalamotomy in Parkinson's disease are unresponsive to amantadine. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006; 77(2): 172-174.
75. Crosby N.J., Deane K.H., Clarke C.E. Amantadine for dyskinesia in Parkinson's disease. Cochrane Database Syst Rev 2003; (2): CD003467.
76. Metman L.V., Del Dotto P., Le Poole K., Konitsiotis S., Fang J., Chase T.N. Amantadine for levodopa-induced dyskinesias: a 1-year follow-up study. Arch Neurol 1999; 56(11): 1383-1386.
ПК-Мери
лечение неврологических заболеваний
Эффективен при:
• Паркинсонизме
• Невралгиях при опоясывающем герпесе
• Нарушении вигильности (инициативности) в посткоматозном периоде
• Экстрапирамидных расстройствах, вызванных приемом нейролептиков и других препаратов
ПК-Мерц*. Регистрационное удостоверение ГШ 015091/01 и ПМ 015091/02. Показания к применению: Болезнь Паркинсона (мышечная ригидность, тремор, гипо- или акинезия). Экстрапирамидные расстройства, вызванные приемом нейролептиков или другими препаратами. Невралгия при опоясывающем герпесе. Нарушение вигильности (инициативности) в посткоматозном периоде (только для инфузий). Противопоказания: Гиперчувствительность к любому из компонентов препарата; тяжелая застойная сердечная недостаточность. Способ применения и дозы: Внутривенно. 1-2 раза в день по 500 мл; дозу можно увеличить до 3 раз в день по 500 мл. Продолжительность вливания 3 часа (55 капель в минуту). Таблетки назначают после еды, предпочтительно в первой половине дня. Первые 3 дня - по 1 таблетке вдень, затем повышают дозу до 2 таблеток в день. Максимальная суточная доза - 600 мг. Побочные эффекты: Часто встречаются: головокружение, снижение остроты зрения, тошнота, сухость во рту, задержка мочи у больных с аденомой предстательной железы. Форма выпуска: Раствор для инфузий 200 мг/500 мл. Таблетки 100 мг. Производитель: «Мерц Фарма ГмбХ и Ко. КГаА» 0-60318, Германия, Франкфурт-на-Майне*.
♦Полная информация о препарате - в инструкции по медицинскому применению. Реклама. Для специалистов здравоохранения.
ООО «Мерц Фарма»
123317, Москва, Пресненская наб., 10, блок С «Башня на набережной» Тел.: (495) 653 8 555; факс: (495) 653 8 554
77. Pahwa R., Tanner C.M., Hauser R.A., Sethi K., Isaacson S., Truong D., Struck L., Ruby A.E., McClure N.L., Went G.T., Stemp-ien M.J. Amantadine extended release for levodopa-induced dyskinesia in Parkinson's disease (EASED Study). Mov Disord 2015; 30(6): 788-795.
78. Rascol O., Fox S., Gasparini F., Kenney C., Di Paolo T., Gomez-Mancilla B. Use of metabotropic glutamate 5-receptor antagonists for treatment of levodopa-induced dyskinesias. Parkinsonism Relat Disord 2014; 20(9): 947-956.
79. Stocchi F., Rascol O., Destee A., Hattori N., Hauser R.A., Lang A.E., Poewe W., Stacy M., Tolosa E., Gao H., Nagel J., Merschhemke M., Graf A., Kenney C., Trenkwalder C. AFQ056 in Parkinson patients with levodopa-induced dyskinesia: 13-week, randomized, dose-finding study. Mov Disord 2013; 28(13): 1838-1846.
80. Durif F., Debilly B., Galitzky M., Morand D., Viallet F., Borg M., Tho-bois S., Broussolle E., Rascol O. Clozapine improves dyskinesias in Parkinson's disease: a double-blind, placebo-controlled study. Neurology 2004; 62(3): 381-388.
81. Bézard E., Muñoz A., Tronci E., Pioli E.Y, Li Q., Porras G., Björk-lund A., Carta M. Anti-dyskinetic effect of anpirtoline in animal models of L-DOPA-induced dyskinesia. Neurosci Res 2013; 77: 242-246.
82. Svenningsson P., Rosenblad C., Af Edholm Arvidsson K., Wictor-in K., Keywood C., Shankar B., Lowe D.A., Björklund A., Widner H. Eltoprazine counteracts l-DOPA-induced dyskinesias in Parkinson's disease: a dose-finding study. Brain 2015; 138: 963-973.
83. Kalia L.V., Brotchie J.M., Fox S.H. Novel nondopaminergic targets for motor features of Parkinson's disease: review of recent trials. Mov Disord 2013; 28(2): 131-144.
84. Antonini A., Odin P., Kleinman L., Skalicky A., Marshall T., Sail K., Onuk K. Implementing a Delphi panel to improve understanding of patient characteristics of advanced Parkinson's disease [abstract]. Mov Disord 2015; 30(Suppl. 1): 2072.
85. Hariz M.I., Bergenheim A.T. A 10-year follow-up review of patients who underwent Leksell's posteroventral pallidotomy for Parkinson disease. J Neurosurg 2001; 94: 552-558.
86. Deep-Brain Stimulation for Parkinson's Disease Study Group; Obeso J.A., Olanow C.W., Rodriguez-Oroz M.C., Krack P., Kumar R., Lang A.E. Deep-brain stimulation of the subthalamic nucleus or the pars interna of the globus pallidus in Parkinson's disease. N Engl J Med 2001; 345(13): 956-963.
87. Terzic D., Abosch A. Update on deep brain stimulation for Parkinson's disease. J Neurosurg Sci 2012; 56: 267-277.
88. Volkmann J., Allert N., Voges J., Sturm V., Schnitzler A., Freund H.J. Long-term results of bilateral pallidal stimulation in Parkinson's disease. Ann Neurol 2004; 55: 871-875.
89. Hamani C., Richter E., Schwalb J.M., Lozano A.M. Bilateral subthalamic nucleus stimulation for Parkinson's disease: a systematic review of the clinical literature. Neurosurgery 2005; 56(6): 1313-1321.
90. Hariz M.I. Complications of deep brain stimulation surgery. Mov Disord 2002; 17(Suppl. 3): S162-S166.
91. Seijo F.J., Alvarez-Vega M.A., Gutierrez J.C., Fdez-Glez F., Lozano B. Complications in subthalamic nucleus stimulation surgery for treatment of Parkinson's disease. Review of 272 procedures. Acta Neurochir 2007; 149: 867-875.
92. Deuschl G., Herzog J., Kleiner-Fisman G., Kubu C., Lozano A.M., Lyons K.E., Rodriguez-Oroz M.C., Tamma F., Tröster A.I., Vitek J.L., Volkmann J., Voon V. Deep brain stimulation: postoperative issues. Mov Disord 2006; 21(14): 219-237.
93. Manson A.J., Turner K., Lees A.J. Apomorphine monotherapy in the treatment of refractory motor complications of Parkinson's disease: long-term follow-up study of 64 patients. Mov Disord 2002; 17(6): 1235-1241.
94. Katzenschlager R., Hughes A., Evans A., Manson A.J., Hoffman M., Swinn L., Watt H., Bhatia K., Quinn N., Lees A.J. Continuous subcutaneous apomorphine therapy improves dyskinesias in Parkinson's disease: a prospective study using singl-dose challenges. Mov Disord 2005; 20(2): 151-157.
95. Antonini A., Tolosa E. Apomorphine and levodopa infusion therapies for advanced Parkinson's disease: selection criteria and patient management. Expert Rev Neurother 2009; 9(6): 859-867.
96. Deleu D., Hanssens Y, Northway M.G. Subcutaneous apomorphine: an evidence-based review of its use in Parkinson's disease. Drugs Aging 2004; 21(11): 687-709.
97. Colosimo C., Merello M., Hughes A.J., Sieradzan K., Lees A.J. Apomorphine responses in Parkinson's disease and the pathogenesis of motor complications. Neurology 1998; 50: 573-574.
98. Espay A.J., Vanagunas A.D., Hauser R.A., Fernandez H.H., Stan-daert D.G., Odin P., Pritchett Y. Levodopa-carbidopa intestinal gel in Parkinson's disease patients with severe motor fluctuations: interim safety and motor-symptom endpoints in an ongoing, open-label study. In: Movement Disorder Society. 16th International Congress of Parkinson's Disease and Movement Disorders. Dublin, Ireland, June 17-21, 2012. Abstr. 363.
99. Nilsson D., Hansson L.E., Johansson K., Nystrom C., Paalzow L., Aquilonius S.M. Long-term intraduodenal infusion of a water based levodopa-carbidopa dispersion in very advanced Parkinson's disease. Acta Neurol Scand 1998; 97: 175-183.
100. Antonini A., Isaias I.U., Canesi M., Zibetti M., Mancini F., Man-fredi L., Dal Fante M., Lopiano L., Pezzoli G. Duodenal levodopa infusion for advanced Parkinson's disease: 12-month treatment outcome. Mov Disord 2007; 22(8): 1145-1149.
101. Eggert K., Schrader C., Hahn M., Stamelou M., Rüssmann A., Dengler R., Oertel W., Odin P. Continuous jejunal levodopa infusion in patients with advanced Parkinson disease: practical aspects and outcome of motor and non-motor complications. Clin Neuropharmacol 2008; 31(3): 151-166.
102. Antonini A., Mancini F., Canesi M., Zangaglia R., Isaias I.U., Man-fredi L., Pacchetti C., Zibetti M., Natuzzi F., Lopiano L., Nappi G., Pezzoli G. Duodenal levodopa infusion improves quality of life in advanced Parkinson's disease. Neurodegener Dis 2008; 5: 244-246. J
Current Approaches to Drug-induced Dyskinesias Treatment
E.A. Katunina, N.V. Titova, N.N. Shipilova, A.Yu. Kazakov, and A.A. Makarova
The article is an overview of clinical problem of drug-induced dyskinesias. We provide detailed description of risk factors, pathogenesis and clinical characteristics of various types of dyskinesias. The article summarizes modern approaches to the treatment of levodopa-induced dyskinesias, including pharmacological treatment and invasive procedures (deep brain stimulation, apomorphine pump therapy, intestinal infusion of levodopa-carbidopa gel). Among antidyskinetic drugs, the mechanism of action, the indications and benefits of using amantadine is discussed extensively. Key words: Parkinson's disease, drug-induced dyskinesias, amantadine, invasive treatment.
Л
