CC BY
1632
УДК 616.858-008.6-07-08
о.С. левин, д.в. артемьев, е.в. бриль, т.к. кулуа
Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования Минздрава России, 125993, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1
Болезнь Паркинсона: современные подходы к диагностике и лечению
Яевин олег Семенович — доктор медицинских наук, профессор кафедры неврологии, тел. (495) 945 94 78, e-mail: neurolev@mail.ru Артемьев Дмитрий Балерьевич — кандидат медицинских наук, доцент кафедры неврологии, тел. (499) 728 83 03, e-mail: artemev1966@yandex.ru Бриль Екатерина Витальевна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры неврологии, тел. (499) 728 83 03, e-mail: e.brill@inbox.ru Кулуа Тасо Карловна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры неврологии, тел. (499) 728 83 03, e-mail: doctortaso@gmail.com
В статье представлены современные подходы к диагностике и лечению болезни Паркинсона — прогрессирующего нейродегенеративного заболевания, характеризующегося сочетанием гипокинезии с мышечной ригидностью и/ или тремором покоя. Обсуждаются проблемы выбора препарата, терапии вегетативных, психических нарушений. Ключевые слова: болезнь Паркинсона, диагностика, лечение.
O.S. LEVIN, D.V. ARTEMYEV, E.V. BRIL, T.K. KULUA
Russian Medical Academy of Continuing Professional Education of the Ministry
of Health of the Russian Federation, 2/1 Barrikadnaya Str., Moscow, Russian Federation, 125993
Parkinson's disease: modern approaches to diagnosis and treatment
Levin O.S. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Neurology, tel. (495) 945 94 78, e-mail: neurolev@mail.ru
Artemyev D.V. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Neurology, tel. (499) 728 83 03, e-mail: artemev1966@yandex.ru
Bril E.V. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Neurology, tel. (499) 728 83 03, e-mail: e.brill@inbox.ru
Kulua T.K. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Neurology, tel. (499) 728 83 03, e-mail: doctortaso@gmail.com
The article presents modern approaches to diagnosis and treatment of Parkinson's disease — a progressing neurodegenerative disorder with combination of hypokinesis and muscle rigidity and/or tremor of rest. The choice of medicine and the therapy of autonomic and psychical disorders are discussed. Key words: Parkinson's disease, diagnosis, treatment.
Болезнь Паркинсона (БП) — медленно прогрессирующее нейродегенеративное заболевание с накоплением альфа-синуклеина и формированием интранейрональных телец Леви. Заболевание проявляется, главным образом, двигательными расстройствами в виде гипокинезии, ригидности мышц, тремора покоя и постуральных нарушений, вызванных преимущественным поражением до-фаминергических нейронов черной субстанции, а также широким спектром немоторных расстройств, включающим вегетативные, когнитивные, аффективные, сенсорные и другие нарушения.
Распространенность БП колеблется от 100 до 200 случаев на 100 000 населения. С возрастом распространенность заболевания растет, достигая 1%
среди лиц старше 60 лет и 3-4% — среди лиц старше 80 лет. Мужчины по сравнению с женщинами болеют в 1,5 раза чаще. Примерно в 10% случаев БП начинается в возрасте до 40 лет (БП с ранним началом). При развитии паркинсонизма в возрасте до 20 лет, его обычно обозначают как ювенильный. Первичный ювенильный паркинсонизм, как правило, вызван генетическим дефектом, и его принадлежность к БП, несмотря на клиническую близость, является предметом дискуссии.
Несмотря на достигнутый в последние годы прогресс в понимании генетических и молекулярных механизмов БП, этиология этого заболевания остается неясной. Важное значение имеет как генетическая предрасположенность, так и факторы внеш-
рологи
и
ней среды, а также возрастные изменения нервной системы.
Ядром клинической картины БП является триада двигательных симптомов (гипокинезия, ригидность мышц, тремор покоя). Гипокинезия — облигатный симптом паркинсонизма любой этиологии. Под гипокинезией понимают замедленность движений (брадикинезия), уменьшение их амплитуды, количества и степени разнообразия двигательных актов (олигокинезия). Для ее выявления применяют специальные приемы (например, максимально быстрое сжимание пальцев в кулак и разжимание, сведение и разведение большого и указательного пальцев, имитация игры пальцами на фортепиано или аккордеоне, постукивание носком стопы или всей стопой о пол). При этом следует обращать внимание на замедленную инициацию, асимметрию движений, но главное на особую форму «истощаемости» (декремент) движения, которое от повтора к повтору все более замедляется, затрудняется, уменьшается по амплитуде и требует от пациента все больших усилий.
Для БП типичен тремор покоя, главной характеристикой которого являются устранение или ослабление с началом движения, однако возможны постуральный и даже кинетический типы тремора (за исключением интенционного!). Проявлением постурального тремора при БП может быть легкий тремор вертикальной направленности при выполнении пальце-носовой пробы, который появляется в момент достижения конечной цели (истинный ин-тенционный тремор быстро нарастает при приближении к цели и обычно отмечается в горизонтальной плоскости). В типичных случаях постуральное дрожание при БП уступает по своей выраженности тремору покоя, но иногда сопоставимо с ним и даже является единственным типом дрожания. Для диагностики важное значение имеет феномен «возобновляющегося тремора». При выявлении латентного тремора покоя следует иметь в виду, что он усиливается при движении других конечностей, а также ментальных операций, например, серийного счета. Тремор головы не характерен для Бп (следует исключить эссенциальный или дистонический тремор).
Мышечная ригидность преобладает в дисталь-ной группе мышц и лучше выявляется при сгибании-разгибании в лучезапястном и голеностопном суставах. Ригидность усиливается при повторяющихся движениях, а также при движении в других конечностях. При наложении тремора на пластически повышенный тонус появляется симптом «зубчатого колеса», однако он может отмечаться и при эссенциальном треморе — на фоне нормального мышечного тонуса.
Постуральные нарушения часто обозначают как четвертый кардинальный симптом БП, но они обычно появляются относительно поздно и не имеют столь важного значения для ранней диагностики, как рассмотренные выше симптомы. Тем не менее, именно они могут вносить решающий вклад в дезадаптацию пациентов. Постуральные нарушения представлены изменением позы и постуральной неустойчивостью — нарушением способности удерживать равновесие при изменении положения тела или ходьбе.
Для проверки постуральной устойчивости проводится толчковая проба (проба Тевенара): врач становится позади больного и, предупредив его, подталкивает его за плечи на себя с такой силой, чтобы пациент сделал шаг назад. В норме пациент
выравнивает равновесие, рефлекторно наклоняя туловище вперед и делая 1-2 шага назад. При наличии постуральной неустойчивости он медленно (как «подпиленное дерево») падает без всякой по пытки удержать равновесие или делает несколько мелких шажков назад (ретропульсия).
Изменение позы связано с преобладанием тонуса в програвитационной (сгибательной) мускулатуре, что приводит к «позе просителя», характеризующейся наклоном головы и туловища вперед, сгибанием в коленных и тазобедренных суставах, приведением рук и бедер.
Нарушения ходьбы типичны для БП и наблюдаются начиная с ранней стадии заболевания. Поначалу они бывают представлены замедлением и уменьшением длины шага (микробазия), отсутствием содружественных движений рук при ходьбе (ахейрокинез), шарканьем. Характерна асимметрия ходьбы, соответствующая асимметрии симптомов паркинсонизма в конечностях. Причиной нарушения ходьбы, начиная с ранней стадии, может быть и дистония стопы, особенно часто развивающаяся при дебюте БП в молодые годы. На более поздней стадии заболевания в связи с нарастанием посту-ральных нарушений туловище при ходьбе наклоняется вперед, и чтобы сохранить равновесие, больные, пытаясь «догнать» центр тяжести своего тела, вынуждены постепенно ускоряться (пропульсия), и могут непроизвольно перейти на быстрый короткий бегущий шаг (семенящая походка) [1].
Немоторные нарушения при БП включают в себя психические (когнитивные, аффективные, поведенческие), вегетативные, сенсорные и иные расстройства. Ряд из этих симптомов (запоры, тревога, депрессия, нарушения сна, расстройство обоняния, учащенное мочеиспускание, сексуальная дисфункция) относятся к числу наиболее ранних проявлений заболевания, выявляющихся за несколько лет или даже десятка лет до моторных расстройств [2, 3].
нарушение когнитивных (познавательных) функций (памяти, внимания, ориентации, мышления и др.) с помощью нейропсихологических тестов выявляются у 95% больных. В первые 5 лет заболевания у большинства из них они бывают легкими и умеренными.
У больных с легкими когнитивными нарушениями (20-30%) выявляются нейродинамические нарушения в виде замедленности, аспонтанности (брадифрения), снижения внимания и работоспособности, но они хорошо справляются с тестами, не предусматривающими учет времени выполнения. У больных с умеренными когнитивными нарушениями (18-40%) наряду с нейродинамическими присутствуют регуляторные расстройства, отражающие дисфункцию лобных долей. Соответственно, у них нарушается выполнение даже тех тестов, в которых не вводилось ограничение времени. Способность к решению сложных задач может снижаться из-за ограничения ресурсов внимания, затрудняющего удержание в памяти условий задачи и результатов промежуточных действий. Нередки зрительно-пространные нарушения (ограничение способности копировать и воспроизводить по памяти рисунки и фигуры, определять дистанцию и направление линий в пространстве). Примерно 10-15% таких пациентов имеют нарушения памяти гиппокампально-го типа, характерного для болезни Альцгеймера и проявляющееся нарушением формирования и снижением прочности следов памяти, о чем можно су-
дить по нарушению узнавания и низкой эффективности семантических подсказок. Примерно у 25% пациентов с БП умеренное когнитивное расстройство выявляется уже в момент диагностики.
Деменция характеризуется множественным нарушением когнитивных функций, приводящим к социальной дезадаптации, то есть к утрате трудоспособности или бытовой независимости, которую невозможно объяснить чисто двигательным дефектом. При одномоментном (поперечном) обследовании деменция выявляется примерно у 30-40% больных с БП. Однако при длительном наблюдении за избранной когортой больных деменция рано или поздно развивается у 50-80% больных. Развитие деменции при БП связано не только с усугублением нейродинамических и регуляторных нарушений, но и с присоединяющимся нарушением операциональных функций, выявляемым в тестах на память, речь, праксис, мышление. В отличие от умеренных когнитивных нарушений, предоставление подсказок или алгоритма действий при деменции в значительно меньшей степени улучшает выполнение нейропсихологических тестов.
Деменция предрасполагает к развитию эпизодов спутанности сознания и галлюцинаций на фоне приема лекарственных средств, оперативных вмешательств, изменения привычной обстановки. Де-менция и комплекс связанных с ней поведенческих проблем (психозы, агрессивность, негативизм) резко затрудняют уход за больным и служат основной причиной дисстресса ухаживающих лиц [4].
Депрессия — один частых сопутствующих симптомов заболевания. У одних больных депрессия предшествует развитию двигательных расстройств, у других — совпадает с началом моторных проявлений, у третьих — развивается на фоне моторных флуктуа-ций. Депрессия может проявляться в виде длительно персистирующего симптома либо проявляться в период «истощения» эффекта дозы леводопы, наряду с колебаниями моторной активности [5-8].
Апатия — одно из самых частых аффективных расстройств при БП, характеризующееся утратой мотивации, интереса к окружающему, снижением инициативы, эмоциональной тупостью, индифферентностью. Она может возникать в структуре депрессии, но нередко отмечается независимо от нее. В отличие от депрессии, для апатии как самостоятельного синдрома, не характерны тоскливый и тревожный аффекты [9].
Тревога чаще всего сопровождает депрессию, но встречается и отдельно от нее. Как и депрессия, тревога может иметь реактивный характер или быть связанной с дегенерацией дофаминергических, серото-нинергических или норадренергических нейронов ствола мозга и вторичной дисфункцией подкорко-во-корковых кругов. Усиление тревоги с развитием возбуждения, двигательного беспокойства, раздражительности, дисфории, панической атаки или спутанности сознания иногда происходит на фоне прекращения действия очередной дозы леводопы [10-12].
Импульсивно-компульсивные расстройства
(ИКР) входят в спектр поведенческих расстройств при БП. Ключевую роль в развитии ИКР отводят до-фаминергической терапии. ИКР чаще всего возникает на фоне приема агонистов дофаминовых рецепторов, высоких доз леводопы или их комбинации. К импульсивно-компульсивным расстройствам приводят:
1. Все применяемые в настоящее время АДР главным образом стимулируют D2-рецепторы. Низкий
риск развития дискинезий и флуктуаций объясняют длительным действием АДР, благодаря которому они обеспечивают тоническую (квазифизиологическую) стимуляцию дофаминовых рецепторов в полосатом теле нарушения импульсного контроля: патологическое пристрастие к азартным играм и покупкам в магазинах, часто превышающее финансовые возможности пациентов, сексуальная рас-торможенность, компульсивное переедание или увлечение интернетом;
2. Поведенческие стереотипии, например, пан-динг;
3. Синдромом дофаминовой дизрегуляции, который проявляется избыточным использованием до-фаминергических препаратов в дозах, значительно превышающих необходимые для контроля моторных симптомов (несмотря на развитие дезадаптирующих дискинезий); это обычно сопровождается патологическими действиями по получению дополнительного количества препарата [13].
Психотические нарушения возникают у 20-30% больных, а при учете так называемых «малых форм» (иллюзий и экстракампильных феноменов) их частота увеличивается до 60-70%. Спектр психотических нарушений включает экстракампильные феномены (ощущения присутствия или прохождения), зрительные галлюцинации, реже галлюцинации других модальностей (зрительные, слуховые, тактильные, соматические, мультимодальные), иллюзии, бредовые расстройства, нарушения идентификации, делирий. Хотя в большинстве случаев психотические нарушения возникают на фоне изменения схемы терапии, их основной причиной являются внутренние факторы, которые формируют предрасположенность к развитию психотических нарушений, снижая «порог» их появления [14].
Нарушения сна и бодрствования могут быть представлены:
• расстройством засыпания и поддержания сна (инсомнией),
• повышенной дневной сонливостью (гиперсом-нией),
• парасомниями.
Нарушение засыпания возникает у двух третей больных с БП и может быть связано с усилением симптомов паркинсонизма в вечернее и ночное время (особенно у больных с моторными флуктуаци-ями), приемом противопаркинсонических средств, синдромом беспокойных ног, тревожным аффектом. Нарушение поддержания сна и преждевременное утреннее пробуждение чаще всего обусловлены усилением паркинсонической симптоматики на фоне ослабления действия вечерней дозы леводо-пы и депрессии. Частые ночные и преждевременные утренние пробуждения ведут к уменьшению общей продолжительности ночного сна, повышенной утомляемости и сонливости в дневное время.
Повышенная дневная сонливость может иметь постоянный или проксизмальный характер (в приступов непреодолимого засыпания). Причиной дневной сонливости могут быть причиной дневной сонливости могут нарушения ночного сна, синдром центральных или обструктивных апноэ во сне, прием седативных препаратов и дофаминергических средств, в том числе леводопы и агонистов дофаминовых рецепторов. Сонливость, связанная с приемом дофаминергических средств, чаще проявляется в фазе титрования дозы, но уменьшается на фоне стабильной дозы.
К наиболее частым парасомниям, наблюдающимся при БП, относятся двигательная активность во
н
рологи
и
сне с быстрыми движениями глаз (БДГ), периодические движения конечностями, ночная миоклония, ночные кошмары, сноговорение, ночные галлюци-нации,панические атаки.
Вегетативные нарушения возникают у подавляющего большинства больных и могут быть связаны с вовлечением практически всех функциональных систем организма. Дисфункция желудочно-кишечного тракта преимущественно представлена нарушением моторики кишечника, приводящим к развитию стойких запоров, на поздних стадиях возможно развитие гастропареза, а в тяжелых случаях и кишечной непроходимости. На поздней стадии часто развивается нарушение глотания, которое может быть связано как с гипокинезией и ригидностью бульбарной мускулатуры, так и с дисфункцией пищевода. Замедление моторики желудка и кишечника, связанное с вегетативной денервацией или побочным действием лекарственных препаратов (холинолитиков или дофаминомиметических средств) затрудняет всасывание препаратов леводопы и может быть одной из причин развития на поздней стадии заболевания моторных флуктуаций.
нейрогенные нарушения мочеиспускания на ранней и развернутой стадии преимущественно связаны с расстройством фазы наполнения, что клинически выражается в развитии признаков гиперактивного мочевого пузыря (учащение и императивность мочеиспускания, никтурия). На поздних стадиях может страдать и фаза опорожнения мочевого пузыря, что характеризуется затруднением инициации мочеиспускания и неполным опорожнением мочевого пузыря.
Дисфункция сердечно-сосудистой системы может выражаться в развитии ортостатической ги-потензии и снижении вариабельности сердечного ритма. Ортостатическая гипотензия может быть причиной синкопальных состояний, падений, а также общей слабости и быстрой утомляемости, головокружения, нечеткости зрения, боли или чувства тяжести в голове и шее.
Для БП не характерны нарушения чувствительности («органов чувств») в традиционном понимании этого расстройства (за исключением нарушения обоняния). При осмотре у пациентов не выявляется ни выпадения тех или иных видов чувствительности, ни зон гиперестезии. Тем не менее, многие пациенты с БП предъявляют жалобы на ощущения покалывания, жжения, зуда, онемения или разнообразные болезненные ощущения, которые могут возникать уже на ранней стадии. Часто они более выражены в наиболее пораженных конечностях. При адекватной терапии они могут проходить, но нередко возобновляются на более поздней стадии в связи с развитием моторных флуктуаций, обычно усиливаясь в фазу ослабления действия разовой дозы леводопы. Предполагают, что подобные ощущения связаны с нарушением сенсомоторной интеграции вследствие дисфункции базальных ганглиев. Кроме того, боль при БП может быть связана с ригидностью, дисто-нией, вертеброгенной или суставной патологией. У части больных с БП возникают нечеткость зрения или диплопия, которые, по-видимому, отражают не классические глазодвигательные нарушения, а ослабление конвергенции или расстройство рефракции [15, 16].
Классификация БП предполагает градации по возрасту начала, форме, стадии и темпу прогрес-
сирования заболевания. В зависимости от преобладания в клинической картине того или иного моторного симптома выделяют следующие формы:
• Смешанная (акинетико-ригидно-дрожательная) форма характеризуется наличием всех трех основных двигательных симптомов в вариабельном соотношении. На ее долю приходится 60-70% случаев БП.
• Акинетико-ригидная форма характеризуется выраженными признаками гипокинезии и ригидности, к которым обычно рано присоединяются нарушения ходьбы и постуральная неустойчивость. Тремор покоя отсутствует или выражен минимально, но может выявляться постуральный тремор. На долю этой формы приходится 15-20% случаев БП.
• Дрожательная форма характеризуется доминированием в клинической картине дрожательного гиперкинеза, который обычно бывает представлен как тремором покоя, так и постурально-кинетиче-ским тремором. Признаки гипокинезии и ригидности присутствуют, но обычно уходят на второй план. На долю этой формы приходится 5-10% случаев БП.
Для БП типично прогредиентное течение, однако темпы прогрессирования значительно варьируют. Темп прогрессирования оценивают на основе времени достижения 3-й стадии: при быстром темпе прогрес-сирования признаки третьей стадии появляются менее чем через 5 лет от дебюта заболевания, при умеренном темпе прогрессирования — в пределах от 5 до 10 лет, при медленном темпе прогрессирования — не ранее чем через 10 лет. Следует также учитывать, что темп прогрессирования моторных и немоторных нарушений может не совпадать. Как правило, чем позднее дебют заболевания, тем чаще, быстрее и раньше развиваются психические и вегетативные нарушения.
Одним из наиболее надежных критериев прижизненной диагностики БП является стойкая высокая эффективность препаратов леводопы и агонистов дофаминовых рецепторов. Тем не менее, в виду того, что острая фармакологическая проба с леводопой или агонистом дофаминовых рецепторов часто дает не только ложноположительные, но и ложноотрицатель-ные результаты, она в настоящее время не рекомендуется для клинической диагностики БП. В настоящий момент нет методов лабораторного или инструментального исследования, которые следовало бы провести у каждого пациента с подозрением на БП. В последние годы больным с БП часто проводят КТ или МРТ головного мозга, однако чаще всего в этом нет необходимости, и в большинстве случаев диагноз может быть установлен на основе клинических данных. Тем не менее, если клиническая картина у больного с синдромом паркинсонизма отклоняется от классического варианта, свойственного БП, в частности отсутствует типичная реакция на дофаминергические средства, — необходимо проведение нейровизуализации для исключения иных причин синдрома паркинсонизма.
Для исключения гидроцефалии, опухоли мозга, внутримозговой кальцификации достаточно КТ, однако для выявления более тонких структурных изменений, помогающих установить диагноз мультисистем-ной дегенерации или цереброваскулярной патологии, необходима МРТ. У больных с мультисистемными де-генерациями при МРТ нередко удается выявить некоторые относительно специфические признаки. Таким образом, КТ и МРТ у больных паркинсонизмом показаны, прежде всего, в тех случаях, когда у больного выявляются те или иные атипичные черты, не характерные для БП.
Лечение
В лечении БП можно выделить три основных направления:
• нейропротективную/нейрорепаративную терапию, целью которой является замедлить или приостановить дегенерацию нейронов головного мозга, а с другой стороны, восстановить функционирование поврежденных отделов мозга,
• симптоматическую терапию, позволяющую уменьшить основные симптомы заболевания за счет коррекции возникающего в мозге нейрохимического и нейрофизиологического дисбаланса,
• физическую и социально-психологическую реабилитацию.
К нейропротективной/нейрорепаративной терапии относятся 3 группы мер:
• меры, предупреждающие развитие нейродеге-неративных изменений в клетках,
• меры, обеспечивающие функциональное восстановление частично поврежденных, но жизнеспособных клеток,
• меры, обеспечивающие увеличение числа нейронов, например, путем имплантации новых клеток или стимулирования деления существующих клеток.
В последние годы экспериментальные и клинические испытания прошли несколько десятков средств, потенциально способных влиять на различные стадии нейродегенеративного каскада, в конечном итоге ведущего к гибели клеток (окислительный стресс, митохондриальная дисфункция, токсическое действие глутамата, нарушения го-меостаза кальция, воспаление, агрегация белков, апоптоз): антиоксиданты, антагонисты глутамата, блокаторы кальциевых каналов, противовоспалительные средства, трофические факторы и т.д. Однако их эффективность пока не доказана.
Симптоматическая терапия БП основана на коррекции нейрохимического дисбаланса в базальных ганглиях, который характеризуется снижением уровня дофамина в связи с дегенерацией нигро-стриарных нейронов и относительным (или абсолютным) повышением активности холинергических и глутаматергических систем.
Основной задачей противопаркинсонической терапии является восстановление нарушенных двигательных функций и поддержание оптимальной мобильности пациента в течение максимально длительного времени при сведении к минимуму риска побочных действий и долгосрочных осложнений терапии. Помимо поддержания двигательных функций, следует стремиться к максимально возможной коррекции немоторных проявлений.
Противопаркинсонические средства
Леводопа — предшественник дофамина, способный в отличие от него проникать через гематоэн-цефалический барьер. Превращаясь в дофамин в оставшихся клетках черной субстанции, препарат способен корригировать дефицит дофамина в ба-зальных ганглиях. Появление препаратов леводопы в 1960-70-х годах позволило на годы отсрочить момент наступления инвалидизации и летального исхода. В настоящее время леводопа остается наиболее эффективным противопаркинсоническим средством, «золотым стандартом» лечения БП, единственным препаратом, который рано или поздно назначают всем больным с этим заболеванием. Несмотря на короткий период полужизни леводопы в крови, в первые годы лечения при 3-кратном приеме эффект леводопы остается стабильным в тече-
ние суток. Это обеспечивается наличием не только краткосрочного, но и долгосрочного эффекта леводопы, развивающегося при регулярном приеме препарата. В первые 3-5 лет после начала лечения заболевания состояние пациента обычно хорошо компенсируется при дозе 300-400 мг/сут. При БП не рекомендуется превышать дозу леводопы 1000 мг/сут, однако в некоторых резистентных случаях паркинсонизма (чаще всего при мультиси-стемных дегенерациях) эффекта удается добиться лишь при применении более высоких доз (до 15002000 мг/сут).
Неизбежное развитие дискинезий, моторных и немоторных флуктуаций через несколько лет, а иногда и месяцев после начала лечения, что связано как с критическим снижением численности нигростриарных нейронов, так и с некоторыми особенностями фармакодинамики леводопы, существенно ограничивает терапевтический ресурс препаратов леводопы, заставляя отсрочить их назначение. Вместе с тем показано, что благоприятный эффект леводопы на выживаемость в наибольшей степени проявляется лишь в первые 8-9 лет болезни, если лечение начинается до появления выраженной постуральной неустойчивости, то есть в конце 2-й - начале 3-й стадий БП. В последующем все более важную роль в клинической картине начинают симптомы, резистентные к леводопе, и, хотя препарат продолжает оказывать лечебное действие, его влияние на выживаемость ослабляется. Соответственно, чрезмерное откладывание назначения леводопы пациентам БП чревато тем, что они не смогут извлечь максимальную пользу из этого препарата [17-20].
Агонисты дофаминергических рецепторов (АДР) способны непосредственно стимулировать дофаминовые рецепторы на стриарных нейронах в обход дегенерирующих нигростриарных клеток, имитируя действие эндогенного медиатора. Все применяемые в настоящее время АДР главным образом стимулируют D2-рецепторы. Низкий риск развития дискинезий и флуктуаций объясняют длительным действием АДР, благодаря которому они обеспечивают тоническую (квазифизиологическую) стимуляцию дофаминовых рецепторов в полосатом тел. АДР подразделяют на два класса — эрголиновые (бромокриптин, перголид, лизурид, каберголин) и неэрголиновые (апоморфин, прамипексол, ропи-нирол, пирибедил, ротиготин). Достоинством не-эрголиновых аДр является узкий спектр побочных эффектов, не включающий вазоспазм, эритроме-лалгию, плевропульмональный и забрюшинный фиброз, а также фиброз сердечных клапанов. Более благоприятный профиль безопасности неэр-голиновых препаратов является основной причиной того, что в последние годы они практически вытеснили эрголиновые средства из клинической практики. Активность применяемых в практике АДР в эквивалентных дозах сопоставима (1 мг прами-песола примерно соответствует по эффективности 4 мг ропинирола или ротиготина, 10 мг бромокрип-тина и 100 мг пирибедила). В последние годы особенно широко применяют АДР пролонгированного действия, которые можно назначать 1 раз в сутки — они обеспечивают более постоянную стимуляцию дофаминовых рецепторов и более высокую приверженность к терапии. Предполагают, что стимуляция D3-подтипа D2-рецепторов в лимбической системе сопряжена с антидепрессивным эффектом АДР, который показан в ряде исследований прамипексола
рологи
[21-24]. Обратной стороной этого действия является риск развития импульсивно-компульсивных поведенческих нарушений, ограничивающих возможность применения АДР у лиц молодого и среднего возраста.
Ингибиторы моноаминоксидазы В. Блокада МАО типа В увеличивает концентрацию дофамина в синаптической щели и за счет торможения окислительного стресса может оказывать нейропро-тективное действие, однако попытки доказать его в клинических испытаниях пока не удались. В настоящее время в клинической практике применяются 2 препарата, избирательно ингибирующих МАО типа В, — селегилин и разагилин. В целом противо-паркинсонический эффект ингибиторов МАО В невелик, хотя и позволяет при раннем применении отсрочить назначение леводопы на 8-10 месяцев, а добавление к леводопе — снизить ее дозу на 1015%.
Препараты амантадина оказывают умеренное положительное действие на все проявления болезни и относительно хорошо переносятся. Механизм действия амантадина может быть связан как с блокадой глутаматных NMDA-рецепторов, так и с блокадой обратного захвата дофамина и норадре-налина. На поздней стадии добавление амантадина к леводопе может усиливать ее действие, одновременно подавляя вызываемые ее дискинезии. При применении амантадина возможны центральные побочные эффекты в виде спутанности сознания, беспокойства, галлюцинаций, сухости во рту. У части больных развиваются отеки лодыжек и livedo reticularis, которые в тяжелых случаях требуют отмены препарата.
Антихолинергические средства (холинолитики) существенно менее эффективны, чем леводопа, и их применение оправдано главным образом при наличии тремора покоя. Иногда они применяются
также при болезненной дистонии или акатизии, не корригируемой дофаминергическими средствами.
Принципы выбора противопаркинсониче-ских средств
У молодых больных (до 50 лет) в силу особенностей течения заболевания и большей длительности предстоящей жизни вероятность развития флуктуации и дискинезии существенно выше, поэтому лечение леводопой надо максимально отсрочить. И только если комбинация ингибитора МАО типа В, АДР, амантадина и холинолитика не обеспечивает оптимальный уровень функционирования больного, к лечению добавляют малые дозы леводопы (в виде стандартного препарата или препарата пролонгированного действия).
При начале заболевания после 70 лет проблема флуктуаций и дискинезий стоит не столь остро — у пожилых флуктуации развиваются реже и в среднем бывают не столь выраженными, как в молодом возрасте (хотя из этого правила бывают исключения), к тому же у них короче период предстоящей жизни. В этой возрастной категории лечение целесообразно начинать с леводопы. При легком двигательном дефекте первоначально может быть назначен разагилин. Холинолитики, ухудшающие когнитивные функции и способные вызвать спутанность сознания, обычно не назначают, а АДР и амантадин с осторожностью присоединяют в последующем (например, при развитии флуктуаций и дискинезий).
В возрасте 50-70 лет при малой и умеренной выраженности двигательного дефекта в отсутствие выраженных когнитивных нарушений лечение начинают соответственно с инигибитора МАО В или АДР. При более тяжелом двигательном дефекта лечение начинают с препаратов леводопы, и лишь в том случае, когда сравнительно небольшие ее дозы (300-400 мг/сут) не приносят достаточного эффек-
Таблица.
Рекомендации по началу лечения болезни Паркинсона в зависимости возраста
Возраст больных Начало лечения Коррекция при недостаточной эффективности Последующая коррекция
До 50 лет Ингибитор МАО В (легкий моторный дефект) или агонист дофаминовых рецепторов (умеренный моторный дефект) Перейти к комбинации ингибитора МАО В и АДР Добавить амантадин Заменить АДР При треморе покоя добавить холинолитик Добавить малые дозы леводопы (100-200 мг/сут)
50-70 лет Ингибитор МАО В (легкий моторный дефект) или агонист дофаминовых рецепторов (умеренный моторный дефект) или препарат леводопы (выраженный моторный и/ или когнитивный дефект) Перейти к комбинации ингибитора МАО В и АДР Добавить амантадин Заменить АДР Довести дозу леводопы до минимальной эффективной величины (300-400 мг) Добавить амантадин, АДР или ингибитор МАО В (в отсутствие деменции) Добавить малые дозы леводопы (300-400 мг/сут). Поднять дозу леводопы до оптимального уровня
После 70 лет Ингибитор МАО В (легкий моторный дефект) Препараты леводопы (умеренный и выраженный моторный дефект) Довести дозу леводопы до минимальной эффективной величины (300-600 мг) Добавить амантадин, АДР или ингибитор МАО В (в отсутствие деменции) Поднять дозу леводопы до оптимального уровня Добавить АДР и другие препараты добавляют при появлении двигательных флуктуаций и дискинезий
та, добавить инигибитор МАО В, АДР или аманта-дин, чтобы избежать дальнейшего повышения дозы леводопы (см. табл.).
Когда назначение леводопы становится необходимым, ее дозу следует ограничить минимальным необходимым уровнем, не жертвуя при этом мобильностью пациента. По возможности доза леводопы должна быть ниже 400 мг/сут (4 мг/кг/сут), особенно у лиц с более высоким риском диски-незий, в том числе женщин и пациентов с низкой массой тела. Чтобы ограничить необходимую дозу леводопы, к ней могут быть добавлены АДР, аман-талин или ингибитор МАО типа В.
Дополнительная симптоматическая терапия
При депрессии чаще всего назначают трицикли-ческие антидепрессанты (с учетом противопоказаний), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина или серотонина и норадреналина. В умеренных случаях применяют АДР (прежде всего прамипексол) или транскраниальную магнитную стимуляцию.
При развитии деменции необходимо отменить антихолинергические средства. Современные ан-тидементные препараты (в том числе антихолинэ-стеразные препараты донепезил и ривастигмин, а также мемантин) в среднем оказывают умеренное действие, но у части пациентов возможно драматическое улучшение. Ингибиторы холинэстеразы особенно показаны пациентам со склонностью к психотическим реакциям — в отсутствие фармакотерапии у них наблюдается быстрое когнитивное снижение.
Препаратами выбора для купирования психоза у больных паркинсонизмом являются клозапин и кве-тиапин. Центральные ингибиторы холинэстеразы способствуют коррекции психотических нарушений за счет усиления активности холинергической системы.
При запорах рекомендуют макрогол, который не метаболизируется и практически не имеет побочных эффектов. При усилении запора возможна комбинация нескольких средств (например, препараты сенны, вазелиновое масло, макрогол, размягчающие свечи, обильное питье, увеличение объема принимаемой пищи, клизмы и т.д.).
Болевой синдром нередко уменьшается под влиянием трициклических антидепрессантов, НПВС и иногда миорелаксантов. Если боль предположительно связана с БП (ее возникновение совпадает по времени с появлением или нарастанием симптомов паркинсонизма, а ее локализация конгруэнтна симптомам паркинсонизма) — необходима коррекция противопаркинсонической терапии.
В настоящее время разработаны нелекарственные подходы к лечению и реабилитации больных. Важное значение имеет адекватная физическая активность. В ранних стадиях заболевания применяют физические нагрузки, уровень которых может быть весьма высоким.
Вопрос о хирургическом лечении БП обычно становится актуальным на развернутой или поздней стадиях болезни, когда фармакотерапия теряет свою эффективность. Тем не менее, при тяжелом дрожании возможно проведение нейрохирургического лечения в ранних стадиях. В последние годы, как правило, используют метод хронической стимуляции глубинных структур мозга — через погруженные в подкорковые узлы электроды («глубокая стимуляция мозга») [25].
ЛИТЕРАТУРА
1. Левин О.С., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона. — М., 2006. — 352 с.
2. Seppi K., Weintraub D., Coelho M., et al. The Movement Disorder Society evidence-based medicine review update: treatment for the non-motor symptoms in Parkinson's disease // Mov. Dis. — 2011. — 26 (3). — P. 42-56.
3. Ravina B., Camicioli R., Como P.G., et al. The impact of depressive symptoms in early in Parkinsons disease // Neurology. — 2007. — 69. — P. 342-347.
4. Aarsland D., Mosimann U.P., Mc Keith I.G. Role of cholinesterase inhibitors in Parkinsons disease and dementia with Levy bodies // J. Geriatr. Psychiatry. — 2000. — 15 (5). — P. 387-92.
5. Reijnders J.S., Ehrt U., Weber W.E., et al. A systematic review of prevalence studies of depression in Parkinsons Disease // Mov. Dis. — 2008. — 23. — P. 183-189.
6. Ehrt U., Bronnick K., Leentjens A.F., et al. Depressive symptom profile in Parkinsons Disease: a comparison with depression in elderly patients without Parkinsons Disease // Int. J. Geriatr. Psychiatry. — 2006. — 21. — P. 252-258.
7. Marsh L., McDonald W.M., Cummings J., et al. NINDS/NIMH Work Group on Depression and Parkinsons Disease. Provisional diagnostic criteria for depression in. Provisional diagnostic criteria for depression in Parkinsons Disease: report of an NINDS/NIMH Work Group // Mov. Dis. — 2006. — 21. — P. 148-158.
8. Starkstein E., Dragovic M., Jorge R., et al. Diagnostic criteria for depression in Parkinsons disease: a study of symptom pattern using latent class analysis // Mov. Dis. — 2011. — 26 (12). — P. 2239-2245.
9. Jordan L.L., Zahodne L.B., Okun M.S. Hedonistic and behavioral deficits associated with apathy in Parkinsons disease: potential treatment implications // Mov. Dis. — 2013. — 28. — P. 1301-04.
10. Brockman S., Jayawardena B., Starkstein S. Depression, apathy and anxiety disorders. Ebmeier K.P., Obrien, Taylor J-P. (eds): Psychiatry of Parkinsons Disease // Adv. Biol. Psychiatry. Basel, Karger, 2012. — 27. — P. 13-26.
11. Dissanayaka N.N., White E., O Sullivan J.D., et al. The clinical spectrum of anxiety in Parkinsons disease // Mov. Dis. — 2014. — 8. — P. 967-975.
12. Leentjens A.F., Dujardin K., Marsh L., et al. Anxiety and motor fluctuations in Parkinsons Disease: a cross-sectional observational study // Park. Relat. Disord. — 2012. — 18. — P. 1084-1088.
13. Voon V., Mehta A.R. An update on impulse control disorders in Parkinsons Disease. In Psychiatry in Parkinsons Disease. Eds. Embier K.P., Brien J.T., J.P. Taylor. — Karger, 2012. — P. 77-83.
14. Leentjens A.F.G. Epidemiology of psychiatric symptoms in Parkinsons Disease. In Psychiatry in Parkinsons Disease. Eds. Embier K.P., Brien J.T., J.P. Taylor. — Karger, 2012. — P. 1-12.
15. Hely M.A., Morris J.G., Reid W.G., Trafficante R. Sydney Multicenter Study of Parkinson's disease: non-L-dopa-responsive problems dominate at 15 years // Mov. Disord. — 2005. — 20. — P. 190-199.
16. Stacy M., Brown A., Guttman M., et al. Indentification of motor and nonmotor wearing-off in Parkinson's disease: comparison of a patient questionnaire versus a clinical assessment // Mov. Dis. — 2005. — Vol. 20, №6. — P. 726-733.
17. Rajput A.H., Fenton M.E., Birdi S. et al. Clinical-patological study of levodopa complications // Mov. Dis. — 2002. — Vol. 17. — Р. 289-296.
18. Blanchet P.J. The fluctuating parkinsonian patient — clinical and pathophysiological aspects // Can. J. Neurol. Sci. — 2003. — Vol. 30 (S. 1). — P. 19-26.
19. Schrag A., Quinn N. Dyskinesias and motor fluctuations in Parkinson's disease. A community-based study // Brain. — 2000. — №11, Vol. 123. — P. 2297-2305.
20. Brotchie J.M. Nondopaminergic mechanisms in levodopa-induced dyskinesia // Mov. Disord. — 2005. — 20. — Р. 919-931.
21. Barone P., Poewe W., Albrecht S., et al. Pramipexole for the treatment of depressive symptoms in patients with Parkinson's disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet Neurol. — 2010. — 9. — P. 573-580.
22. Rektorova I., Rektor I., Bares M., et al. Pramipexole and pergolide in the treatment of depression in Parkinson's disease: a national multicentre prospective randomizedstudy // Eur. J. Neurol. — 2003. — 10. — P. 399-406.
23. Pahwa R., Stacy M.A., Factor S.A., Lyons K.E., et al. Ropinirole 24-hour prolonged release. Randomized, controlled study in advanced Parkinson disease on behalf of the EASE-PD Adjunct Study Investigators // Neurology. — 2008. — 68. — P. 1108-1115.
24. Pontone G.M., Williams J.R., Anderson K. E., et.al. Pharmacologic treatment of anxiety disorders in Parkinson's disease. Am J Geriatr Psychiatry. 2013; 21(6): 520-528.
25. Thobois S., Lhommee E., Klinger H., et al. Parkinsonian apathy responds to dopaminergic stimulation of D2/D3 receptors with piribedil // Brain. — 2013. — P. 1568-77.
26. Ferreiraa J.J., Katzenschlagerb R., Bloemc B.R. et al. Summary of the recommendations of the EFNS/MDS-ES review on therapeutic management of Parkinson's disease // European Journal of Neurology. — 2013. — 20. — P. 5-15.
рологи
