CC BY
244
Москалева П. В., Шнайдер Н. А., Петрова М. М. и др. Судорожный синдром. Часть 2
Moskaleva P. V., Shnayder N. A., Petrova M. M. et al. Convulsive syndrome. Part 2
Лекции / Lectures
- КРАСНОЯРСКИЙ
© МОСКАЛЕВА П. В., ШНАЙДЕР Н. А., ПЕТРОВА М. М., НАСЫРОВА Р. Ф. УДК 616-009.24
DOI: 10.20333/25000136-2022-1-102-113
Судорожный синдром. Часть 2
П. В. Москалева1, Н. А. Шнайдер1,2, М. М. Петрова1, Р. Ф. Насырова2
'Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В. Ф. Войно-Ясенецкого, Красноярск 660022, Российская Федерация Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии имени В. М. Бехтерева, Санкт-Петербург 192019, Российская Федерация
Резюме. Судорожный синдром - это неотложное, потенциально жизнеугрожающее состояние в неврологической, педиатрической и общеврачебной практике. За последнее десятилетие произошел пересмотр дефиниции эпилепсии, эпилептических синдромов, включая судорожный синдром, а также расширился арсенал лекарственных средств для купирования судорожных приступов у детей и взрослых. В связи с чем авторами подготовлена настоящая лекция в двух частях: в данной второй части будет рассмотрено лечение судорожного синдрома на догоспитальном и госпитальном этапах. Лекция предназначена для врачей неврологов, педиатров, врачей общей практики, врачей скорой помощи, врачей анестезиологов-реаниматологов. В системе непрерывного медицинского образования (НМО) судорожный синдром рассматривают в рамках программы последипломной подготовки врачей данных специальностей.
Ключевые слова: судорожный синдром, эпилептический статус, лечение, неотложная помощь, лекарственные препараты, пути введения. Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Для цитирования: Москалева ПВ, Шнайдер НА, Петрова ММ, Насырова РФ. Судорожный синдром. Часть 2. Сибирское медицинское обозрение. 2022;(1):102-113. DOI: 10.20333/25000136-2022-1-102-113
Oonvulsive syndrome. Part 2
P. V. Moskaleva1, N. A. Shnayder1,2, M. M. Petrova1, R. F. Nasyrova2
'Prof. V. F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University, Krasnoyarsk 660022, Russian Federation
2V. M. Bekhterev National Medical Research Center of Psychiatry and Neurology, Saint Petersburg 192019, Russian Federation
Abstract. The convulsive syndrome is an urgent and potentially life-threatening condition in neurological, pediatric and general medical practice. Over the past decade, there has been a reconsideration of the definition of epilepsy and epileptic syndromes, including the convulsive syndrome. Additionally, the arsenal of pharmaceuticals for the relief of seizures in children and adults has expanded. In this connection, this lecture was created in two parts: this second part will consider treatment of convulsive syndrome at the pre-hospital and the hospital stages. The lecture is intended for neurologists, pediatricians, general practitioners, emergency doctors, anesthesiologists. In the system of continuing medical education, convulsive syndrome is considered within the framework of the postgraduate training program for doctors of these specialties.
Key words: convulsive syndrome, status epilepticus, treatment, emergency care, drugs, routes of administration.
Conflict of interest. The authors declare the absence of obvious and potential conflicts of interest associated with the publication of this article. Citation: Moskaleva PV, Shnayder NA, Petrova MM, Nasyrova RF. Convulsive syndrome. Part 2. Siberian Medical Review. 2022;( 1): 102-113. DOI: 10.20333/25000136-2022-1-102-113
Введение
Настоящая статья представляет собой продолжение лекции для системы непрерывного медицинского образования (НМО) врачей неврологов, педиатров, врачей общей практики, врачей скорой помощи, врачей анестезиологов-реаниматологов [1], посвященной вопросам диагностики судорожного синдрома. В этой части будут освещены современные подходы к оказанию неотложной помощи пациентам с судорожным синдромом на догоспитальном и госпитальном этапах.
Лекарственные препараты, применяемые для купирования судорожного синдрома
Итак, в неотложной терапии судорожного синдрома применяются три основных категории лекарственных препаратов (ЛП): бензодиазепины, вальпроаты и фенитоин [2].
1. БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ
Бензодиазепины (диазепам, лоразепам и мидазо-лам) - это традиционные ЛП выбора для оказания неотложной помощи при судорожном синдроме, в том числе эпилептического приступа. Существуют различные лекарственные формы этих ЛП.
1.1. Диазепам
Диазепам имеет анксиолитический, миорелакси-рующий, противосудорожный, гипноседативный эффекты [3, 4].
1.1.1. Механизм действия. Эффект диазепама связан с потенциированием основного тормозного медиатора (ГАМК): избирательно активизирует ГАМК-рецепторы ретикулярной формации, что ведет к снижению возбудимости коры, таламуса, гипоталамуса и лимбической системы. Миорелаксация
обусловлена торможением синаптических спиналь-ных рефлексов. Диазепам подддерживает устойчивость тканей нервной системы в момент гипоксии, дополнительно повышая порог чувствительности к боли, тормозит парасимпатические и симпатоадре-наловые пароксизмы.
1.1.2. Лекарственные формы и дозы для неотложной помощи
1.1.2.1. Диазепам для инъекций.
Представляет собой 0,5 % раствор (5 мг диазепама в 1 мл) в разведении с 40 % пропиленгликолем, 10 % спиртом и 50 % инъекционной водой. Выпускается в ампулах (2 мл) [5]. Выбор дозы определяется в зависимости от возраста и массы тела конкретного больного. Так, взрослым пациентам диазепам вводят внутривенно струйно из расчета 0,05 мг/кг (что составляет около 5-7,5 мг), максимально разрешенная разовая доза - 10 мг (т.е. одна ампула - 2 мл). При необходимости диазепам можно ввести повторно (вторая ампула) спустя 10-20 мин. Следовательно, максимально разрешенная суточная доза - 20 мг. Пациентам до 18 лет диазепам также может быть введен внутривенно струйно, в таком случае расчет 0,025 мг/кг. Возможны
и другие пути введения: внутривенно капельно (со средней скоростью 2,5 мг/мин) и внутримышечно (в крупные мышцы - чаще ягодичную мышцу) [4].
1.1.2.2. Автоинъектор диазепама (Meridian Medical Technologies, Inc.) - это специальное устройство, позволяющее самостоятельно ввести ЛП уже на догоспитальном этапе. Автоинъектор диазепама можно использовать только для внутримышечных инъекций.
Автоинъектора содержит 2 мл раствора (10 мг диазепама), в который входят те же компоненты (40 % пропиленгликоль, 10 % этиловый спирт, 5 % бензоата натрия, бензойной кислоты в качестве буфера и консервант) и в таком же расчете (5 мг/мл), что и при внутривенном струйном введении. В одной пачке содержится 15 автоинъекторов (рис. 1).
У взрослых первичная разовая доза (напомним, что с помощью автоинъектора диазепам возможно вводить только в мышцу!) при эпилептических приступах составляет 10 мг. Общая максимально допустимая суточная доза диазепама должна быть меньше 30 мг. В случае необходимости повторить введение допустимо минимум через 3-4 часа. Это связано с тем, что остаточные активные метаболиты диазепама
Рисунок 1. Использование автоинъектора диазепама при кластерных эпилептических припадках:
1) автоинъектор (внешний вид); 2) схематичное изображение; 3-4) места для инъекций (наружный квадрант ягодицы и боковой поверхности бедра); 5) пошаговая инструкция при самопомощи: шаг 1 - потянуть вверх защитный колпачок и снять его (не дотрагиваться до черного наконечника автоинъектора); шаг 2 - перпендикулярно направить черный наконечник автоинъектора в направлении места инъекции и надавить на него, чтобы автоинъектор выстрелил иглу в место инъекции (важно объяснить пациенту, что недопустимы тыкающие движения самим автоинъектором, т.к. это чревато неэффективным введением ЛП, а также поврежлением мышечного слоя); держать автоинъектор в строго этом же положении хотя бы 10 секунд; шаг 3 - осторожно убрать автоинъектор от места манипуляции [4].
Figure. 1. Using the diazepam autoinjector for cluster epileptic seizures:
1) general view of the autoinjector; 2) scheme; 3-4) injection sites in the area of the outer square of the gluteal region and the lateral surface of the thigh; 5) general view and step-by-step sequence of using an autoinjector for self-help: step 1 - remove the protective cap by pulling it up; do not touch the black tip of the injector; step 2 - set the black tip of the autoinjector at the injection site perpendicularly (outer thigh or upper outer square of the buttocks) and press for a while so that the autoinjector will shoot the needle into the injection site (you cannot use poking movements with the autoinjector, this can lead to incorrect injection and muscle damage); hold the autoinjector firmly in this position for at least 10 seconds; step 3 - carefully remove the autoinjector from the injection site [4].
циркулируют в крови еще как раз в течение минимум 3-4 часов, в связи с чем повторять введение необходимо очень осторожно и строго по показаниям (после согласования с врачом) [4].
ЛП запрещено использовать у детей до 6 месяцев. После достижения 6-месячного возраста первичная разовая доза - от 1 мг до 2,5 мг, затем при необходимости можно ввести ЛП повторно (до 3-4 раз/день) [4].
1.1.2.3. Ректальная система доставки диазепама (именуемая Диастат (DIASTAT® AcuDial™), генерик -Diazepam Rectal Gel CIV (Тева)), разрабатывалась для неотложной помощи при кластеризации приступов [6] и представляет собой пластиковый аппликатор с моделируемым пластиковым наконечником. Существуют системы доставки в двух дозировках: 10-мг-о-вая (длина наконечника 4,4 см) - можно ввести 5, 7.5 или 10 мг диазепама; а также 20-мг-овая (длина наконечника 6 см) - можно ввести 10, 12.5, 15, 17.5 или 20 мг. Медицинский персонал настраивает заданную дозу ректального геля диазепама в системе доставки. Введение проводится по инструкции (рис. 2) [4]. Использование ректального геля диазепама не рекомендуется пациентам после 65 лет.
Важно, что после использования ректальной системы диазепама строго запрещено фиксировать ягодицы пациента вместе (например, с помощью клейкой ленты). Также недопустимо повторное использование системы: средний или младший медицинский персонал утилизирует данную систему доставки сразу после использования, даже если назначалась низкая доза и в системе еще есть гель.
1.1.2.3. Суббукальные и интраназальные пути введения диазепама
Сегодня активно ведутся работы по разработке и внедрению в клиническую практику двух новых способов доставки диазепама: суббукальный [7] и интраназальный [8].
Эти непарентеральные формы введения разрабатываются для возможности введения необходимой дозы ЛП, в случае если внутривенное или внутримышечное введение невозможно. Суббукальный путь - это легкий способ доставки диазепама с помощью компактной пленки, которая прочно прилипает к слизистой щеки и затем быстро растворяется. Таким образом, диазепам поступает еще и через желудочный путь [8].
Рисунок 2. Использование ректальной системы диазепама при кластерных эпилептических припадках [4]. Figure 2. Using the rectal delivery system of diazepam in cluster epileptic seizures [4].
1.1.3. Наиболее частыми нежелательными реакциями (НР) после использования диазепама являются инсомнии по гипертипу, слабость мышц и атаксия, а также при использовании автоинъектора возможен венозный тромбоз и флебит в месте инъекции.
Признаками передозировки диазепамом являются сонливость, изменение сознания, вплоть до комы и гипо/арефлексии. Важно заметить, что при использовании ЛП в указанных выше дозах угнетения дыхательного центра не возникает. Кроме того, метаболизм диазепама снижен у пациентов с фармако-генетическим профилем «медленный метаболизатор» (PM - poor metaboliser), если они являются гомозиготными или гетерозиготными носителями низкофункциональных или нефункциональных аллелей однонуклеотидных вариантов (ОНВ) генов CYP1A3, CYP2D6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19.
1.1.4. Противопоказания:
Абсолютные: остроугольная глаукома, гиперчувствительность к лекарственному средству в анамнезе. Относительные: почечная и/или печеночная недостаточность, пожилой возраст, нарушение функции дыхания.
1.2. Лоразепам
Лоразепам имеет противосудорожный, миоре-лаксирующий, анксиолитическим, успокоительный (в т. ч. снотворный) эффекты.
1.2.1. Механизм. Лоразепам также влияет на бен-зодиазепиновые рецепторы, специфически, повышая чувствительность тормозных ГАМК-рецепторов к ГАМК. Хлорные ионные каналы начинают открываться чаще, развивается гиперполяризация постсинапти-ческой мембраны, что тормозит активность нейронов и снижается скорость передачи импульса между ними.
Эффекты лоразепама (отдел ЦНС обусловлавли-вающий этот эффект): анксиолитический (миндалевидный комплекс лимбической системы); седатив-ный и снотворный (ретикулярную формацию ствола головного мозга и неспецифические ядра таламуса, гипоталамуса); миорелаксирующий (спинной мозг); противосудорожный (гиппокамп); снижение возбудимости подкорковых образований (лимбическая система, таламус, гипоталамус) за счет торможения связи с корой головного мозга.
Лоразепам также стабилизирует функции вегетативной нервной системы, снижает уровень тревожности, ослабляет психомоторное возбуждение, уменьшает эмоциональное напряжение, имеет антипаническое и амнестическое (при внутривенном введении) действие.
1.2.2. Лекарственные формы и дозы для неотложной помощи
1.2.2.1. Лоразепам для инъекций.
Представляет собой 0,2 % (2 мг лоразепама в 1 мл) в разведении с 40 % пропиленгликолем, 10 % спиртом и 50 % инъекционной водой. Выпускается в ампулах (1 мл) [9]. Выбор дозы определяется в зависимости
от возраста и массы тела конкретного больного. Так, взрослым пациентам лоразепам вводят внутривенно струйно из расчета 0,05 мг/кг, максимально разрешенная разовая доза - 4 мг (т. е. две ампулы - 2 мл). При необходимости лоразепам можно ввести повторно спустя 10 мин. Пациентам детского возраста лора-зепам также может быть введен внутривенно струй-но, в таком случае расчет 0,01 мг/кг. Обычно действие продолжается примерно 12 ч - в связи с чем дальнейшее введение противопоказано (быстрое нарастание толерантности) [4].
1.2.2.2. Оральный лоразепам (торговые наименования - «Ативан», «Тавор») представляет собой плоские таблетки и пастилки (0.5, 1 и 2 мг), которые закладывают под язык или за щеку, где таблетка/пастилка должна находится до полного растворения [4].
1.2.3. Наиболее частыми НР при применении лора-зепама являются заторможенность, головокружение, мышечная слабость, нарушения равновесия. Выраженность заторможенности и нарушений равновесия выше у пожилых пациентов. Кроме того, возможны парадоксальные реакции, включая: тревогу, психомоторное и сексуальное возбуждение, агрессивность, гневливость, инсомнию, психоз. Может быть негрубая артериальная гипотензия. Кроме того, метаболизм ло-разепама снижен у пациентов с фармакогенетическим профилем РМ, если они являются гомозиготными или гетерозиготными носителями низкофункциональных или нефункциональных аллелей ОНВ гена СУР2В6.
1.2.4. Противопоказания к приему лоразепама: гиперчувствительность к бензодиазепинам в анамнезе, миастенические синдромы, закрытоугольная глаукома, острая интоксикация психотропными ЛП, угнетающими ЦНС, угнетение дыхания, печеночная недостаточность, беременность (особенно I триместр), лактация, дети и подростки в возрасте до 18 лет.
1.3. Мидазолам
Мидазолам относится к бензодиазепинам короткого действия, используется при эпилептическом кластере и эпилептическом статусе (ЭС), имеет выраженный анксиолитический, противосудорожный, миорелаксирующий, амнестический, седативный и снотворный эффекты [4].
1.3.1. Механизм. Мидазолам взаимодействует с бензодиазепиновыми рецепторами ГАМКА-рецеп-торного комплекса, в результате повышая их чувствительность к ГАМК. Также учащает частоту открытия хлорных ионных каналов, что приводит к гиперполяризации мембраны нейронов и снижается их активность. Мидазолам снижает обратный захват тормозного медиатора ГАМК, за счет его накопления на уровне синаптической щели.
1.3.2. Лекарственные формы и дозы для неотложной помощи
1.3.2.1. Мидазолам для инъекций
Представляет собой 0,5 % (5 мг мидазолама гидрохлорида в 1 мл) в разведение с инъекционной
водой. Выпускается в ампулах по 1 мл и 3 мл. Применяется для внутримышечного введения (5 или 10 мг). У лиц старшего и младшего возраста дозу уменьшают в два раза. Возможно и внутривенное введение мида-золама (2,5-5 мг), но тиолько специально обученным персоналом. Использование такой формы допустимо только в условиях стационара, в котором есть отделение реанимации и интенсивной терапии, т. к. существует риск кардиоплегии и апноэ [4].
1.3.2.2. Автоинъектор мидазолама (Rampart) - это специальное устройство типа EpiPen® (рис. 3), позволяющее самостоятельно ввести ЛП уже на догоспитальном этапе. Автоинъектор мидазолама, также как и диазепама, предназначен только для внутримышечный инъекций. Использование мидазолама целесообразно при кластеризации эпилептических припадков или развитии ЭС. Режим дозирования при использовании автоинъектора зависит от возраста и веса пациента: взрослые и подростки (с массой тела свыше 40 кг) - 10 мг мидозалама (как и при обычном внутримышечном введении шприцом); дети (с массой тела от 13 до 40 кг) - по 5 мг. [4].
Противопоказания к использованию; места уколов и правила введения ЛП при оказании самопомощи, а также сторонней помощи (например, родственниками или медицинским/ухаживающим персоналом), межлекарственное взаимодействие, одинаковы с ав-тоинъектором диазепама.
Суббукальная и интраназальная формы мидазолама Еще два альтернативных способа доставки ми-дазолама осуществляются через слизистые: щек и десен (суббуккально) или носа (интраназаль-но), становятся популярными для оказания неотложной помощи, особенно у детей [4, 10]. В 2013 г. завершилось межцентровое двойное слепое рандомизированное исследование (RAMPART), направленное на изучение эффективности простых в использовании форм введения мидазолама в начале ЭС у взрослых и детей при оказании доврачебной помощи, продемонстрирована их высокая эффективность, предложена идея «всеобщей поддержки невнутривенных способов введения мидазолама» [11, 12].
Рисунок. 3.1) комплект с одним автоинъектором мидазолама (Рампарт), предназначенный для экстренной помощи при кластеризации припадков уже на догоспитальном этапе; 2) пошаговая инструкция при самопомощи: шаг 1 - потянуть вверх защитный колпачок и снять его (не дотрагиваться до черного наконечника автоинъектора); шаг 2 - перпендикулярно направить черный наконечник автоинъектора в направлении места инъекции и надавить на него, чтобы автоинъектор выстрелил иглу в место инъекции (важно объяснить пациенту, что недопустимы тыкающие движения самим автоинъектором, т.к. это чревато неэффективным введением ЛП, а также поврежлением мышечного слоя); держать автоинъектор в строго этом же положении хотя бы 10 секунд; шаг 3 - осторожно убрать автоинъектор от места манипуляции; 3-4) экстренное применение автоинъектора мидазолама другими лицами, при самопомощи [4].
Figure 3. 1) a case for prehospital emergency medical care for patients with cluster epileptic seizures, containing 1 Rampart autoinjector; 2) tep-by-step sequence of using an autoinjector for self-help: step 1 - remove the protective cap by pulling it up; do not touch the black tip of the injector; step 2 - set the black tip of the autoinjector at the injection site perpendicularly (outer thigh or upper outer square of the buttocks) and press for a while so that the autoinjector will shoot the needle into the injection site (you cannot use poking movements with the autoinjector, this can lead to incorrect injection and muscle damage); hold the autoinjector firmly in this position for at least 10 seconds; step 3 - carefully remove the autoinjector from the injection site; 3-4) a general view of the emergency use of the midazolam autoinjector with the help of caregivers or medical professionals or self-help using [4].
Рисунок 4. Суббукальная форма мидазолама: а) лекарственная форма Epistatus® (активно применяется в Великобритании при эпилептическом кластере; б) порядок введения; в-г) набор мидазолама дозировочным шприцом; д) способ открывания рта пациента для суубукального использования [4, 13].
Figure 4. Using of subbucal midazolam: a) Epistatus® dosage form available in the UK for the treatment of epileptic cluster; b) the method of subbucal administration of midazolam; c-d) method of working with a dosing syringe; e) the technique of opening the patient's mouth for the administration of midazolam (explanations in the text) [13].
1.3.2.3. Суббукальная форма введения мидазолама (торговое наименование - Epistatus®) представляет собой раствор мидазолама малеата (в дозировке 10 мг/мл) в темных флаконах со специальными «крыш-ками-безопасности» в комплекте с четырьмя шприцами по 1 мл (рис. 4: № 1-2). Чтобы вскрыть флакон необходимо нажать на крышку и осторожно повернуть против часовой стрелки. Затем один из четырех шприцев (1 шприц рассчитан на одно введение) вставить в специальное отверстие в крышке флакона, при этом полностью придавив поршнень шприца (рис. 4: № 3). После флакон нужно перевернуть (рис. 4: № 4), и медленного отпуская поршень набрать в шприц необходимую дозу мидазолама. Важно, что после каждого использования необходимо поменять крышку для предупреждения разливания/испарения мидазо-лама. Непосредственное введение: придерживая подбородок больного, врач (обученный медицинский персонал) своим большим пальцем осторожно отводит нижнюю губу пациента и, убрав лишнюю слюну, вводит ЛП за щеку (рис. 4, № 5) [4].
1.3.2.4. Интраназальная форма введения мидазо-лама также может использоваться для купирования эпилептических приступов при их кластеризации. Примером является автоматическое специальное устройство Mucosal Atomization Device (Wolf Tory Medical Inc, Salt Lake City, Utah). Это альтернативной способ офф-лэйбл доставки мидазолама.
Как известно, суммарно доступная слизистая носовой полости имеет площадь примерно 180 см2 (рис. 7, б), из них только 10 см2 имеют обонятельные рецепторы, в то время как оставшиеся 170 см2 - это достаточно широкая, обладающая крайне богатой капиллярной сетью поверхность, что и обеспечивает возможность и эффективность интраназальных форм введения [14]. Общий обьём кровотока слизистой оболочки
носа выше, чем приток к головному мозгу, печени или скелетным мышцам [15]. Важно иметь ввиду, что применение в анамнезе сосудосуживающих ЛП значимо ухудшает эффективность интраназального введения.
Механизм использования. Интраназальная форма представляет собой раствор со специальными частицами мидазолама гидрохлорида размером не более 30 мкм, с возможностью дозирования эластичным аппликатором путем распыления на доступную слизистую носа (рис. 5, а) [4].
Так как мидазолам является ЛП центрального действия, для достижения терапевтического эффекта необходима скорейшая доставка его к головному мозгу. При соприкосновении частиц мидазолама с капиллярами слизистой оболочки носа, молекулы доставляются сразу в головной мозг, минуя прохождение через гематоэнцефалический барьер, что значимо увеличивает скорость транспортировки и, соот-ветсвенно, досмтижения достаточной концентрации ЛП в ликворе (порой быстрее, чем при стандартных путях введения: внутривенном и внутримышечном) [4, 16]. Однако данная лекарственная форма мидазо-лама на сегодняшний день еще не получила одобрения контролирующих органов. А значит пока широко не используется в клинической практике, хотя потенциально представляет большой интерес и имеет большие перспективы. Информация о возможности интраназального введение раствора мидазола хлорида быстро распространилась среди пациентов и их родственников, но этот путь имеет ряд технических трудностей, связи с чем, на данном этапе может осуществляться только медицинским персоналом.
Так, при наборе ЛП в систему из самой ампулы возможно попадание мелких фрагментов стекла. Чтобы избежать этого нужно предварительно фильтровать раствор через марлю. Также необходимо
Рисунок 5. Интраназальное офф-лэйбл применение раствора мидазолама [17]: а) методика интраназально-го введения; б) кровоснабжение носовой полости.
Figure 5. Intranasal off-label application of a solution of midazolam [17]: a) intranasal administration technique; b) blood supply of the nasal cavity.
соблюдать осторожность при самом введении и иметь определнный опыт, чтобы избежать стекания ЛП в гортань (особенно, если пациент лежит на спине) с последующим приступом кашля [4]. В связи с этим, врач обязан разъяснить родственникам сложности самостоятельного применения и склонить к выбору более безопасных путей введения мидазолама на догоспитальном этапе [4].
1.3.2.5. Сироп мидазолама гидрохлорида. Существует еще одна лекарственная форма мидазолама - сироп (2 мг/мг - флакон 10 мл) для приема внутрь. Однако в результате исследований было показано, что он имеет крайне низкую эффективность при эпилептических припадках и тем более при кластеризации [4].
1.3.3. Известные НР мидазолама включают, как и в случае с лоразепамом и диазепамом, угнетение дыхания и седативный эффект. Кроме того, метаболизм ми-дазолама снижен у пациентов с фармакогенетическим профилем РМ, если они являются гомозиготными или гетерозиготными носителями низкофункциональных или нефункциональных аллелей ОНВ гена СУР3А4.
1.3.4. Противопоказания к приему мидазолама: повышенная чувствительность к бензодиазепи-нам, нарушения сна при психозах и тяжелой депрессии, миастенические синдромы, беременность (I триместр), роды, лактация, дети и подростки (для приема внутрь). При использовании парентерального пути введения ЛП пациентам необходимо
находиться под наблюдением медицинского персонала минимум 3 ч. Быстрое внутривенное введение ЛП может вызвать дыхательные расстройства (вплоть до апноэ), резкое падение артериального давления, замедление сердцебиения (вплоть до асистолии).
В таблице 1 представлены основные положительные и отрицательные характеристики бензодиазе-пинов, которые необходимо учитывать при выборе терапии.
2. ВАЛЬПРОАТЫ
Вальпроевая кислота (ВК) и ее соли (натриевая, кальциевая, магниевая) - один из наиболее эффективных ПЭП, обладающих эффективностью при всех типах эпилептических приступов: как при генерализованных, так и при парциальных приступах, а также при трудно дифференцируемых приступах [18]. D. Нопаск е1 а1. показали, что внутривенная форма ВК может быть альтернативой фенитоину в качестве не-седативного ПЭП при диазепам-резистентном ЭС [19].
2.1. Механизм. ВК ингибирует потенциал-зависимые натриевые каналы нейронов, а также оказывают влияние на тормозную ГАМК-ергическую систему. Считается, что ВК ингибирует ГАМК-трансаминазу, которая расщепляет ГАМК и повышает активность фермента декарбоксилазы глутаминовой кислоты, которая участвует в синтезе ГАМК. ВК увеличивает постсинаптическое ингибирование, вызванное ГАМК.
Плюсы и минусы бензодиазепинов при купировании судорожного синдрома Pluses and minuses of benzodiazepines for arresting of seizure syndrome
Таблица 1 Table 1
ЛП «+» «-»
Диазепам Эффективен при всех видах судорожного синдрома Короткая длительность действия, гипотензия, риск угнетения дыхания и сердечной деятельности при быстром введении и у детей
Лоразепам В отличие от диазепама обладает более медленным метаболизмом (большая длительность действия) + в 3 раза более быстрым периодом полураспада (быстрее выводится) Возможно острое развитие толерантности через 12 часов
Мидазолам Имеет формы «простого и быстрого» введения, при использовании которых судороги купируются быстрее, чем при в/вен введении других ЛП + период полураспада быстрее, чем у диазепама и лоразепама Широкий спектр лекарственных взаимодействий, развитие толерантности, синдрома отмены, НР при парентеральном введении, интраназальная и буккальная формы еще не одобрены для широкой клинической практики
2.2. Лекарственные формы и дозы для неотложной помощи
Для неотложной терапии судорожных приступов ВК используется в форме инъекций, и вводится внутривенно.
2.2.1. ВК для инъекций
Депакин: в форме лиофилизата для приготовления 10 % раствора (100 мг в 1 мл) для внутривенного введения в виде спрессованной пористой массы от белого до почти белого цвета (400 мг) и приложенного растворителя - воды для инъекций в ампулах по 4 мл.
Конвулекс: в ампулах по 5 мл содержит 10 % ВК (100 мг в 1 мл; 500 мг в 1 ампуле) в смеси с водой для инъекций. В зависимости от особенностей случая применяют от 400 (содержимое 1 ампулы Депакина) до 1000 мг (содержимое 2 ампул Конвулекса) внутривенно струйно. В дальнейшем может быть использовано капельное введение [20].
2.3. Противопоказания к парентеральному применению ВК и ее солей: печеночная недостаточность, тяжелые заболевания поджелудочной железы, ми-тохондриальные энцефалопатии. Кроме того, метаболизм ВК и ее солей снижен у пациентов с фарма-когенетическим профилем РМ, если они являются гомозиготными или гетерозиготными носителями низкофункциональных или нефункциональных аллелей ОНВ генов CYP1A3, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19.
2.4. Преимущества. В отличие от бензодиазепи-нов, ВК не влияет на гемодинамику и дыхание, поэтому могут применяться внутривенно и, при необходимости, струйно у пациентов любого возраста. Кроме того, они не вызывают клинически значимой заторможенности, поэтому их применение не грозит усугублением расстройств сознания. Период полужизни у ВК составляет 9-12 ч. Также по данным исследований показано, что различий в эффективности ВК по сравнению с другими ЛП не было, однако, была показана статистически значимая разница относительно клинических осложнений [21].
3. ФЕНИТОИН
Фенитоин - эффективный ПЭП, широко применяемый при ЭС за рубежом.
3.1. Механизм. Механизм действия фенитоина в основном связан с ингибированием потенциал-зависимых натриевых каналов нейронов.
3.2. Лекарственные формы и дозы для неотложной помощи
Для неотложной терапии судорожных приступов фенитоин используется в форме инъекций, и вводится внутривенно.
3.2.1. Фенитоин для инъекций в ампулах по 5 мл, содержащие 250 мг (5 % раствор, 50 мг в 1 мл) ЛП в растворе пропиленгликоля. Взрослым пациентам ЛП вводится внутривенно из расчета 15-18 мг/кг, обычная доза составляет 1000 мг (содержимое 4-х ампул), с максимальной скоростью до 50 мг/мин; детям -доза ниже (до 20 мг/кг), а максимальная скорость
введения до 0,25 мг/мин [4]. Повторное введение фенитоина возможно осуществить не ранее, чем через 1 сутки после первичного применения, и требует проведения терапевтического лекарственного мониторинга уровня ЛП в сыворотке крови (максимальная сывороточная концентрация фенитоина не должна превышать 30 мкг/мл) [4].
Более удобной лекарственной формой является фосфенитоин - водный раствор ЛП, трансформирующийся в организме в фенитоин. Фосфенитоин назначается в тех же дозировках и с использованием той же скорости введения, как у фенитоина.
У пожилых пациентов метаболизм фенитоина снижен, вследствие чего насыщение ферментов, ме-таболизирующих этот ЛП, наступает при его более низкой сывороточной концентрации, чем у молодых пациентов. Кроме того, метаболизм фенитоина снижен у пациентов с фармакогенетическим профилем РМ, если они являются гомозиготными или гетерозиготными носителями низкофункциональных или нефункциональных аллелей ОНВ генов CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19.
3.3. Противопоказания. Фенитоин абсолютно противопоказан при порфирии, заболеваниях костного мозга и у больных с аллергией к ЛП.
3.4. Преимущества: эффективен при тонико-кло-ническом и бессудорожном ЭС; обладает пролонгированным эффектом. ЛП не угнетает ЦНС и функцию дыхания. Может применяться длительно.
3.5. Недостатки: замедленное начало действия, нелинейная фармакокинетика (резкое снижение сывороточного уровня фенитоина при снижении дозы может привести к возобновлению эпилептических приступов). Повышен риск замедления интервала QT и других нарушений сердечного ритма и проводимости, что требует проведения мониторирования ЭКГ по Холтеру в динамике. Фенитоин противопоказан к применению при атриовентрикулярной блокаде II-III степени, синдроме слабости синусного узла, а также в первые 3 мес. после перенесенного инфаркта миокарда.
Купирование единичного судорожного приступа
Догоспитальный этап
Ниже представлен базовый алгоритм оказания неотложной помощи в случае развития у пациента единичного (дискретного) генерализованного тони-ко-клонического припадка (ГТКП) или билатерального тонико-клонического припадка (БТКП) на глазах у медицинского персонала. В обязанности врача также входит обучить этому простому алгоритму родственников, педагогов, коллег пациента и других возможных свидетелей.
Итак, если Вы стали свидетелем развития ГТКП / БТКП: 1) сохраняйте спокойствие; 2) во время падения (при возможности) подхватите человека, чтобы смягчить падение; 3) обеспечьте пациенту безопасные условия: уберите предметы, о которые он может удариться; пораниться (например: очки, съемные
зубные протезы); 4) зафиксируйте время начала припадка; 5) положите под голову подушку, сумку, одежду, чтобы смягчить удары о пол или землю; 6) освободите шею от давящей одежды; 7) поверните голову или тело пациента на бок для предотвращения аспирации слюны; 8) нельзя удерживать конечности, наваливаться на человека с целью остановки судорог (это не эффективно и даже может стать причиной травмы); 9) не нужно ничего вставлять в рот; 10) после судорог поверните пострадавшего на бок (если ранее это сделать не удалось), так как в этот период возможно западение языка; 11) необходимо наблюдать за человеком (нельзя давать пить, есть, принимать таблетки до полного восстановления сознания); 12) после окончания приступа протестируйте уровень сознания (спросите пациента: «Как Вас зовут? Сколько Вам лет?»); 13) помогите человеку подняться и прийти в себя; 14) объясните ему, что произошло и успокойте.
Если приступ развился у пациента с эпилепсией, и свидетели (родственники, коллеги) могут определить самостоятельно, и уверены, что нет тенденции к кластеризации, то экстренной госпитализации не требуется. Необходимо обеспечить покой пациенту. А также связаться с лечащим врачом для определения дальнейшей тактики.
Госпитальный этап
Если же приступ развился впервые в жизни, то необходимо вызывать бригаду скорой медицинской помощи (СМП). После развития первого в жизни судорожного приступа обязательна госпитализация пациента в многопрофильный стационар для уточнения этиологии и наличия/отсутствия провоцирующих факторов.
Во время транспортировки в стационар необходимо:
- обеспечить проходимость дыхательных путей; ингалировать увлажненным О2; в случае наличия показаний необходимо обеспечить венозный доступ;
- применяемая во время транспортировки медикаментозная терапия [22]:
• диазепам: внутривенно или внутримышечно по 0,5 мг/кг (0,5 %) - взрослым и 0,25 мг/кг (0,25 %) - детям; максимальная разовая доза -2,0 мл (1 ампула);
• далее (если судорожный синдром не купирован) — повторное (через 15-20 мин)введение диазепама из расчета 2/3 от начальной дозы; максимальная суммарная доза - 4,0 мл (2 ампулы);
• далее (при рефрактерном судорожном синдроме) - вальпроат натрия из расчета 2 мг/кг одномоментно внутривенно струйно, затем из расчета 6 мг/кг/час внутривенно капель-но, предварительно растворяя каждые 400 мг в 500 мл 0,9 %-го хлориде натрия или 20 %-ой декстрозе;
• или (в условиях работы специализированной реанимационной выездной бригады СМП) -фенитоин (дифенин) из расчета 20 мг/кг (доза насыщения) внутривенно.
При поступлении в стационар - установление этиологии и, в случае необходимости, последующее назначение терапии основного заболевания [22]:
- Если имеются признаки изменения сознания, то с целью профилактики развития отека мозга или при гидроцефалии/гидроцефально-гипертензионном синдроме внутривенно или внутримышечно показан фу-росемид из расчета 1-2 мг/кг и преднизолон 3-5 мг/кг;
- Если имеют место фебрильные судороги, необходимо ввести 50 %-ый раствор анальгина (метами-зола натрия) из расчета 10 мг/кг (0,1 мл/год жизни) и 2 % раствор супрастина (хлоропирамина) из расчета 0,1-0,15 мл/год жизни внутримышечно, но не более 0,5 мл детям до года и 1,0 мл — детям старше 1 года жизни;
- Если причиной судорог является гипогликемия, необходимо ввести 20 %-ый раствор декстрозы из расчета 2,0 мл/кг внутривенно струйно; и затем обязательно госпитализируют в эндокринологическое отделение;
- Если причиной судорог является снижение уровня кальция, необходимо ввести 10 %-ый раствор глю-коната кальция из расчета 0,2 мл/кг (20 мг/кг) (предварительно развести в два раза в 20 %-ом растворе декстрозы) внутривенно медленно;
- Если есть вероятность менингококкемии необходимо начать антибиотикотерапию - внутривенное или внутримышечное введение левомицетина сукцинатом (хлорамфениколом) из расчета разовой дозы 25 мг/кг (80-100 мг/кг в сутки, максимальная суточная доза 2 г) или, есть венозный доступ, клафораном (цефотакси-мом) из расчета разовой дозы 50-100 мг/кг;
- Если имеется тяжелая интоксикация необходимо проводить инфузионную терапию (под обязательным контролем диуреза) 10-20 %-ым раствором декстрозы или 0,9 %-ым раствором натрия хлорида из расчета суточной дозы 30-50 мл/кг массы тела.
Купирование эпилептического кластера
При подозрении на развитие эпилептического кластера пациент незамедлительно госпитализируется в стационар. Традиционно, лечение тяжелых приступов включает внутривенное или внутримышечное введение ПЭП медицинским персоналом или «на месте» обученными родственниками / коллегами пациента с помощью автоинъектора. Очень важным показателем является время от начала кластера до начала неотложной терапии. Любая стратегия лечения, уменьшающая этот промежуток времени, является ценной для снижения острых и долгосрочных последствий эпилептического кластера. Терапия данного состояния близка к терапии единичных приступов. ЛП выбора при кластерных эпилептических приступах являются бензодиазепины (табл. 2).
Бензодиазепины, используемые при эпилептическом кластере Benzodiazepines used for epileptic cluster
Таблица 2 Table 2
Лекарственное средство Путь введения Доза Длительность эффекта Период полужизни
Диазепам Внутривенно 10-20 мг 20-30 минут 36 часов
Ректально 5-20 мг 20-30 минут 36 часов
Лоразепам Внутривенно 4 мг 6 часов 14 часов
Суббуккально 2-4 мг Неопределенная 14 часов
Мидазолам Внутривенно 0,125 мг/кг 40-50 минут 1,5 часа
Внутримышечно 0,2 мг/кг 20 минут 2 часа
Купирование эпилептического статуса
Кластеризация приступов часто пугает очевидцев и приводит к вызову бригады СМП и транспортировке пациентов в ОИТ. Что, по сути, благоприятно для дальнейшего благополучия и качества жизни пациента, так как, если не лечить это неотложное состояние, может развиться еще более тяжелое, жизнеугрожающее состояние - ЭС [23, 24], что, в конечном итоге, может привести к смерти пациента. Последнее определение ЭС следующее - это судорожный припадок продолжительностью более 5 минут или последовательные припадки без восстановления сознания [25, 26].
Больных с ЭС госпитализируют в реанимационные отделения многопрофильных больниц. Исключение составляют больные с острыми отравлениями и черепно-мозговыми травмами, доставляемые в токсикологический центр и нейротравматологическое отделение. Важно помнить, что у детей грудного возраста и при ЭС в любом возрасте противосудорож-ные ЛП могут вызвать остановку дыхания! При угрозе остановки дыхания в условиях некупирующихся судорожных приступов показан вызов специализированной бригады СМП и экстренная госпитализация пациента в круглосуточный стационар. Во время транспортировки при продолжающемся (резистентном) ЭС пациент переводится на искусственную вентиляцию легких и осуществляется инфузия кристал-лоидных растворов.
M. Prasad et al. провели большой метаанализ, посвященный медикаментозной терапии ЭС. В результате они пришли к выводу, что внутривенный лоразепам лучше купирует припадки, чем внутривенный диа-зепам или внутривенный фенитоин. Внутривенный лоразепам также несет меньший риск развития ЭС, требующего применения другого ЛП или общей анестезии, по сравнению с внутривенным диазепамом. И лоразепам, и диазепам внутривенно лучше, чем плацебо, по тем же результатам. Для догоспитального ведения мидазолам внутримышечно оказался более эффективным, чем лоразепам внутривенно, для прекращения приступов, снижения частоты госпитализаций, однако было неясно, различается ли риск рецидива припадков в зависимости от лечения [27].
Европейский протокол стационарного лечения то-нико-клонического ЭС у взрослых расписан в зависимости от этапа развития ЭС [28]: I стадия - ранний ЭС (до 10-30 мин); II стадия - установившийся ЭС (от 10-30 до 60-90 мин): фенобарбитал или вальпроаты внутривенно; III стадия - рефрактерный ЭС (> 60-90 мин): пропофол или тиопентал натрия внутривенно (до достижения медикаментозной комы) или мидазо-лам внутривенно.
Согласно протоколу Международной Противоэ-пилептической Лиги (2011) по лечению ЭС, алгоритм действия врача СМП или палаты интенсивной терапии (отделения реанимации) при ЭС следующий [28]:
1) 0 мин: если появились повторные эпилептические припадки или сохраняется изменение уровня сознания или поведения и/или сохраняется эпилепти-формная активность на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) >10 мин, то это расценивается как начальный ЭС;
2) 5 мин: взятие венозной крови для проведения терапевтического лекарственного мониторинга уровня ПЭП, а также для исследования уровня глюкозы и других основных биохимических показателей (электролитов, рН и др.);
3) 10 мин: введение лоразепама внутривенно из расчета 0,1 мг/кг со скоростью инфузии - 2 мг/мин;
4) 25 мин: введение фенитоина внутривенно из расчета максимальной дозы 30 мг/кг (в качестве альтернативы - внутривенное введение ВК из расчета 30 мг/кг со скоростью инфузии 500 мг/мин), если ЭС продолжается - дополнительное введение ВК из расчета 15 мг/кг и, в случае наличия клинических показаний, еще 15 мг/кг ВК;
5) 60 мин: введение фенобарбитала внутривенно из расчета 5-15 мг/кг (до достижения уровня угнетения сознания - медикаментозной комы); если не достигается подавление эпилептических приступов при судорожном ЭС или подавление иктальной эпилептиформной активности на ЭЭГ при бессудорожном ЭС, необходимо начать внутривенное введение пропофола из расчета 1 мг/кг в течение 5 мин, с последующим введением дополнительно 4 мг/кг/ч, или внутривенное введение мидазолама из расчета 0,2 мг/кг болюсом, с последующим введением
дополнительно 0,05-0,5 мг/кг/ч; длительность фарма-коиндуцированной (медикаментозной) комы до достижения подавления иктальной эпилептиформной активности на ЭЭГ составляет в среднем 48-72 ч.
При достижении контроля над эпилептическими припадками в течение 12 ч. дозу вводимых выше указанных ЛП постепенно уменьшают в течение последующих 12 ч. При повторении эпилептических припадков применяется общий наркоз в последующие 12 ч, затем повторяют попытку выведения пациента из ЭС. Даже при более чем 2-недельном суперрефрактерном ЭС состояние пациента не должно расцениваться как безнадежное [28]!
Р. Агауакагпки1 е1 а1. обнаружили, что большинство педиатрических суперрефрактерных ЭС не были связаны с эпилепсией и имели различную этиологию. В связи с чем пришли к выводу, что лечение должно расширяться от ПЭП до других методов, нацеленных на различные возможные механизмы, такие как им-муномодуляция или специфическое метаболическое лечение [30].
Заключение
Подходы к оказанию неотложной медицинской помощи при одиночных и серийных эпилептических приступах и ЭС имеют общие черты, но во многих случаях лечение зависит от догоспитального или госпитального этапов. Ряд ЛП и их форм, представленных в настоящей лекции, не зарегистрированы в РФ, хотя с успехом многие годы используются за рубежом. Поэтому мы осветили их в настоящей лекции. Кто и когда может и должен оказать помощь пациентам с судорожным синдромом зависит от клинической ситуации. Например, в тех случаях, когда пациенты с ранее установленным диагнозом эпилепсии пропустили прием очередной дозы назначенного ПЭП, то единичный или кластерные судорожные эпилептические приступы, развившиеся в связи с резким снижением уровня ПЭП в сыворотке крови, вероятно, может купировать лечащий врач (невролог, эпилептолог) или другой врач (врач общей практики), который может прописать немедленное введение либо дополнительный прием антиконвульсанта, или прописать разовое использование бензодиазепинов. Однако, важно помнить о том, что ЛП группы бензодиазепи-нов в Российской Федерации подлежат строгой рецептурной учетности и выписке на рецептурных бланках формы 148-1/у-88, срок действия которых составляет 10 дней. При их отпуске из аптечных организаций на рецептах ставится отметка о выдаче, а сами рецепты остаются в аптеке и хранятся в течение 10 лет [17]. Это затрудняет использование бензодиазепинов для неотложной помощи в случае развития судорожного приступа в амбулаторных условиях.
В других ситуациях, например при оказании первой доврачебной помощи родителями или опекунами детям с катастрофической эпилепсией, которые в состоянии оценить факторы риска для кластеров
судорожных приступов и точно предсказать, когда кластеры разовьются, можно заблаговременно обсудить с лечащим врачом (неврологом, эпилептологом) вопрос об эффективном и безопасном приеме ПЭП или о догоспитальном применении бензодиазепинов (пероральном, суббуккальном, внутримышечном или ректальном). В настоящей лекции представлены российские рекомендации и международный опыт применения различных ПЭП и их путей введения в случае развития одиночного судорожного приступа, эпилептического кластера или ЭС. На сегодняшний день суббукальный, трансназальный и ректальный способы введения ПЭП являются перспективными для внедрения в клиническую практику и в нашей стране для оказания неотложной медицинской помощи пациентам с судорожным синдромом на догоспитальном и госпитальном этапах.
Литература / References
1. Москалева ПВ, Шнайдер НА, Петрова ММ, На-сырова РФ. Судорожный синдром. Часть 1.Сибирское медицинское обозрение. 2021; (4):98-105. [Moskaleva PV, Shnayder NA, Petrova MM, Nasyrova RF. Convulsive syndrome. Part 1. Siberian Medical Review. 2021;130(4):98-105. (In Russian)] D0I:10.20333/25000136-2021-4-98-105
2. Cock HR, Coles LD, Elm J, Silbergleit R, Chamberlain JM, Cloyd JC, Fountain N, Shinnar S, Lowenstein D, Conwit R, Bleck TP, Kapur J. Lessons from the Established Status Epilepticus Treatment Trial. Epilepsy and Behavior: EandB. 2019;101(Pt B):106296. DOI: 10.1016/j.yebeh.2019.04.049
3. Calcaterra NE, Barrow JC. Classics in chemical neuroscience: diazepam (valium). ACS Chemical Neuroscience. 2014;5(4):253-260. D0I:10.1021/cn5000056
4. Шнайдер Н.А., Шнайдер В.А. Новые подходы к лечению кластерных эпилептических припадков. Вестник Клинической больницы №51. 2016;( 1): 17-34. [Shnayder NA, Shnayder VA. New approaches to treatment of clustered seizures. Vestnik Klinicheskoj Bol'nicy № 51. 2016;(1):17-34. (In Russian)]
5. Valium® (diazepam) [package insert]. South San Francisco, CA: Genentech, Inc.; October 2013Diastat® (diazepam rectal gel) [package insert]. Costa Mesa, CA: Valeant Pharmaceuticals International; November 2006
6. Ativan® (lorazepam) [package insert]. Lake Forest, IL: Hospira, Inc.; March 2007
7. Rogawski MA, Heller AH. Diazepam buccal film for the treatment of acute seizures. Epilepsy and Behavior: EandB. 2019;101(Pt B):106537. DOI: 10.1016/j.yebeh.2019.106537
8. Intranasal diazepam (Valtoco) and midazolam (Nayzilam) for seizure clusters. The Medical Letter on Drugs and Therapeutics. 2020;62(1596):63-64.
9. McTague A, Martland T, Appleton R. Drug Management for Acute Tonic-Clonic Convulsions Including Convulsive Status Epilepticus in Children. Cochrane Database of Systematic Reviews: CD001905. 2008;16(3): 1-118. D0I:10.1002/14651858.CD001905.pub2
10. Silbergleit R, Lowerstein D, Durkalski V, Conwit R. Lessons from the RAMPART Study - and Which is the Best Rout of Administration of Benzodiazepines in Status Epilpticus. Epilepsia. 2013;54(6):74-77. DOI: 10.1111/epi.12284
11. Cock H. The 4th London-Innsbruck Colloquium on Status Epilepticus and Acute Seizures. ACNR. 2013;13. Accessed May 4, 2021. https://acnr.co.uk/2013/08/ the-4th-london-innsubruck-colloquium-on-status-epilepti-cus-and-acute-seizures/
12. ICE Epilepsy Alliance. Emergency Administration of Rescue Medications. 2021. Accessed May 4, 2021. http:// www.ice-epilepsy.org/emergency-administration-of-res-cue-medications.html
13. Veldhorst-Janssen NM. Intranasal Delivery of Rapid Acting Drugs: Studies of Pharmacokinetics, Effect, Tolerabil-ity and Satisfaction. Universitaire Pers Maastricht: PhD Thesis; 2013. 141 p.
14. Mygind N, Vesterhauge S. Aerosol Distribution in the Nose. Rhinology. 1978;16(2):79-88.
15. Henry RJ, Ruano N, Casto D, Wolf R H. A Pharmacokinetic Study of Midazolam in Dogs: Nasal Drop vs. Atomizer Administration. The Journal of Clinical Pediatric Dentistry. 1998;20(5):321-326.
16. Therapeutic Intranasal Drug Delivery. Accessed May 04, 2021. http://intranasal.net/Home/default.htm
17. Карлов ВА, Андреева ОВ. Стареющий мозг, цере-броваскулярное заболевание и эпилепсия. Материалы III Российского конгресса «Цереброваскулярная патология и инсульт». Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. 2014;114(8):131-132. [Karlov VA, Andreeva OV. Aging Brain, Cerebrovascular Disease, and Epilepsy. Materials of the III Russian Congress Cerebrovascular Pathology and Stroke. Zhurnal Nevrologii i Psihiatrii imeni S.S. Korsakova. 2014;114(8):131-132. (In Russian)]
18. Verrotti A, Ambrosi M, Pavone P, Striano P. Pedi-atric status epilepticus: improved management with new drug therapies?. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2017;18(8):789-798. DOI: 10.1080/14656566.2017.1323873
19. Hönack D, Löscher W. Intravenous valproate: onset and duration of anticonvulsant activity against a series of electroconvulsions in comparison with diazepam and pheny-toin. Epilepsy Research. 1992;13(3):215-221. DOI: 1016/0920-1211(92)90055-x
20. Шайтор ВМ. Клинические рекомендации (протоколы) по оказанию скорой медицинской помощи при судорожном синдроме у детей. Казань; 2014. 8 с. [Shajtor VM. Clinical recommendations (protocols) for the provision of emergency medical care for convulsive syndrome in children. Kazan; 2014. 8 p. (In Russian)]
21. Chitsaz A, Mehvari J, Salari M, Gholami F, Najafi MR. A comparative assessment the efficacy of intravenous infusion of sodium valproate and phenytion in the treatment of status epilepticus. International Journal of Preventive Medicine,. 2013;4(2):216-221.
22. Гусева ЕИ, Неврология : национальное руководство. под ред. Гусева ЕИ, Коновалова АН, Скворцовой ВИ. 2-е изд., перераб. и доп. М: ГЭОТАР-Медиа. 2018. 880 с. [Gusev EI, Neurology: a National Guide. Konovalov AN, Skvorcova VI, editors. Neurology: a National Guide. 2-e izd., pererab. i dop. M.: GEOTAR-Media; 2018. 688 p. (In Russian)]
23. Trinka E, Höfler J, Leitinger M, Brigo F. Pharmacotherapy for Status Epilepticus. Drugs. 2015;75(13):1499-1521. DOI: 10.1007/s40265-015-0454-2
24. Trinka E, Höfler J, Leitinger M, Rohracher A, Kalss G, Brigo F. Pharmacologic treatment of status epilepticus. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2016;17(4):513-534. DOI: 10.1517/14656566.2016.1127354
25. Zaccara G, Giannasi G, Oggioni R, Rosati E, Tramac-ere L, Palumbo P. Challenges in the treatment of convulsive status epilepticus. Seizure. 2017;(47):17-24. DOI: 10.1016/j. seizure.2017.02.015
26. Burghaus L, Dohmen C, Malter M. Status epilepticus [Status epilepticus]. Fortschritte der Neurologie-Psychiatrie. 2018;86(5):279-286. DOI: 10.1055/a-0576-6950
27. Prasad M, Krishnan PR, Sequeira R, Al-Roomi K. Anticonvulsant therapy for status epilepticus. The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2014;2014(9):CD003723. DOI: 10.1002/14651858.CD003723.pub3
28. Порсева НЮ, Дворская ОН, Солонинина АВ. Регламентация обрщения лекарственных препаратов, производных бензодиазепина. Современные проблемы науки и образования. 2013;(3):357. [Porseva NYU, Dvorskaya ON, Soloninina AV. Regulation of the Circulation of Drugs Derived from Benzodiazepine. Modern Problems of Science and Efucation. 2013;(3):357. (In Russian)]
29. Samanta D, Garrity L, Arya R. Refractory and Super-refractory Status Epilepticus. Indian Pediatrics. 2020;57(3):239-253. DOI: 10.1007/s13312-020-1759-0
30. Arayakarnkul P, Chomtho K. Treatment options in pediatric super-refractory status epilepticus. Brain and Development. 2019;41(4):359-366. DOI: 10.1016/j.brain-dev.2018.11.011
Сведения об авторах
Москалева Полина Викторовна, аспирант, Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В. Ф. Войно-Ясенецкого; адрес: Российская Федерация, 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1; тел.: +7(983)1470361; e-mail:polina-moscaleva@yandex.ru, http://orcid.org/0000-0002-8833-1052
Шнайдер Наталья Алексеевна, д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник, Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В. Ф. Войно-Ясенецкого; адрес: Российская Федерация, 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1; Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии имени В.М. Бехтерева, адрес: Российская Федерация, 192019, г. Санкт-Петербург, ул. Бехтерева, д. 3; тел.: +7(913)5354777; e-mail: naschnaider@ yandex.ru, http://orcià.org/00000-0002-28400-837X
Петрова Марина Михайловна, д.м.н., профессор, заведующая кафедрой поликлинической терапии и семейной медицины с курсом ПО, Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В. Ф. Войно-Ясенецкого; адрес: Российская Федерация, 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1; тел.: +7(902)9230211; e-mail: stk99@yandex.ru, http://orcii.org/0000-0002-8493-0058
Насырова Регина Фаритовна, д.м.н., главный научный сотрудник, Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии имени В. М. Бехтерева, адрес: Российская Федерация, 192019, г. Санкт-Петербург, ул. Бехтерева, д. 3; тел.: +7(981)1097134; e-mail: nreginaj77@gmail.com, http://orcid.org/0CC0-0C03-1874r9434
Author information
Polina V. Moskaleva, post graduate student, Prof. V. F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University; Address: 1, Partizan Zheleznyak Str., Krasnoyarsk, Russian Federation 660022; Phone: +7(983)1470361; e-mail: polina-moscaleva@yandex.ru, http://orcid.org/0000-0002-8833-1052
Natalya A. Shnayder, Dr.Med.Sci., Professor, Leading Researcher, Prof. V. F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University; Address: 1, Partizan Zheleznyak Str., Krasnoyarsk, Russian Federation 660022; V.M. Bekhterev National Medical Research Center of Psychiatry and Neurology; Address: 3, Bekhterev Str., Saint Petersburg, Russian Federation 192019; Phone: +7(913)5354777; e-mail: naschnaider@yandex.ru, http://orcià.org/0000-0002-2840-837X
Marina M. Petrova, Dr.Med.Sci., Professor, Head of Department of outpatient therapy and general practice with a PE-course, Prof. V. F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University; Address: 1, Partizan Zheleznyak Str., Krasnoyarsk, Russian Federation 660022; Phone: +7(902)9230211; e-mail: stk99@yandex.ru, http://orcià.org/0000-0002-8493-0058
Regina F. Nasyrova, Dr.Med.Sci., Chief Researcher, V.M. Bekhterev National Medical Research Center of Psychiatry and Neurology; Address: 3, Bekhterev Str., Saint Petersburg, Russian Federation 192019; Phone: +7(981)1097134; e-mail: nreginaf77@gmail.com, http://orcid.org/0000-0003-1874-9434
Дата поступления 06.09.2021 Дата рецензирования 22.11.2021 Принята к печати 21.12.2021
Received 06 September 2021 Revision Received 22 November 2021 Accepted 21 December 2021
