CC BY
125главного врача: лечебная работа и медицинская экспертиза. 2009; 32 (1): 34-43. 5.
3. Брескина Т.Н. Современные подходы к организации экспертизы качества медицинской помощи в многопрофильном стационаре // Проблемы социальной гигиены и истории медицины. 2007; 5: 32-36. 6.
4. Тюрина И.В., Воробьев П.А., Авксентьева М.В., Лукъянцева Д.В., Сура В.М. Управление качеством в медицинской организации // Проблемы стандартизации в здравоохранении.
2008; 1: 77-81.
Кудрина В.Г, Дубинская Е.Л., Гончарова О.В. Оценка качества медицинской помощи в лечебно-профилактических учреждениях. Учебно-методическое пособие. М: РМАПО; 2007: 43 с.
Тайницкая Э.В., Комарова И.И., Сторожева И.В., Сташина В.Н., Белова О.В. Роль врачебной комиссии в управлении качеством медицинской помощи // Социальные аспекты здоровья населения: электронный журнал. 2015; 2 (42).
ANALYSIS WORK OF CLINICAL EXPERT COMMISSION ON EXAMINATION OF TEMPORARY DISABILITY IN CLINICAL HOSPITAL №51 L.V. Kantimirova1, O.A. Biryukova1, E.A. Kantimirova2
1Clinical Hospital №51 of FMBA of Russia, Zheleznogorsk, Krasnoyarsk region;
Abstract: The article presents the main directions of the clinical expert commission and expertise structure in the clinical hospital №51.
Key words: medical commission; medical expertise; control of the medical care quality.
Статья поступила в редакцию 11 апреля 2016 года
НОВЫЕ МЕДИЦИНСКИЕ ТЕХНОЛОГИИ
© ШНАЙДЕР Н.А. , ШНАЙДЕР В.А.
НОВЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ КЛАСТЕРНЫХ ЭПИЛЕПТИЧЕСКИХ ПРИПАДКОВ
Н.А. Шнайдер12, В.А. Шнайдер3
1ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России, Красноярск; 2ФГБУЗ Клиническая больница №51 ФМБА России, Железногорск
3КГБУЗ Краевая клиническая больница
660022, Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1 E-mail: NASchnaider@yandex.ru
Резюме: В статье представлены современные методы профилактики, детекции и лечения кластерных эпилепстических припадков.
Ключевые слова: эпилепсия, неотложные состояния, кластерные эпилептические припадки, лекция
Введение. Эпилепсия считается одним из наиболее распространенных психоневрологических заболеваний и регистрируется с частотой до 1% в популяции. Практикующие врачи (клиницисты) различных специальностей (неврологи, психиатры, клинические нейрофизиологи, врачи скорой помощи, реаниматологи, врачи общей врачебной практики и др.) могут сталкиваться с пациентами, у которых эпилептические припадки группируются в кластер. При повседневном неврологическом приеме детей, подростков и взрослых, страдающих
эпилепсией, феномен кластеризации может быть достаточно легко идентифицирован путем анализа дневника наблюдения за припадками, который обычно ведет пациент или члены его семьи, ухаживающий персонал. Почти половина больных с эпилепсией испытывали по крайней мере один эпизод из трех или более эпилептических припадков за 24 часа. Распространенность кластерных эпилептических припадков как клинического критерия тяжести эпилепсии варьирует от 14% до 61% [1].
Дефиниция. Кластерные эпилепти-
ческие припадки могут включать в себя любой тип эпилептического припадка и могут возникнуть в любом возрасте [2]. Термины «кластерные эпилептические припадки» или «острые повторные эпилептические припадки» обозначают состояние, когда у пациента (ребенка или взрослого) развивается более одного эпилептического припадка за короткий период времени, но тяжесть эпилептических припадков в кластере менее серьезная, чем эпилептический статус. Эпилептический припадок определяется как дискретный (одиночный) случай, характеризующийся внезапной чрезмерной синхронизированной активностью нейронов головного мозга, а эпилепсия представляет собой хроническое неврологическое состояние с повторяющимися эпилептическими припадками.
В настоящее время группой экспертов [3-5] кластерными эпилептическими припадками (или кластером эпилептических припадков) предложено обозначать повторяющиеся острые эпилептические припадки, которые: являются серьезными; являются предсказуемым компонентом эпилепсии (эпилептического синдрома) у пациента; анамнестически отличаются от других эпилептических припадков у пациента по типу, частоте, тяжести и продолжительности; имеют повторяющийся (серийный) характер с самого начала кластера, что легко распознается членами семьи пациента (свидетелями) и лечащим врачом; отмечается частичное или полное восстановление сознания и улучшение состояния пациента между эпилептическими припадками в кластере; присутствуют последовательные компоненты, такие как аура, фокальный компонент (простой фокальный припадок или характерный симптомокомплекс одного или нескольких эпилептических припадков, которые, которые, как ожидается, будут повторяться со временем и связаны с последующим развитием судорог; могут быть описаны с помощью терминов (например, рецидивирующий, последовательный), которые передают характер и частоту повторных эпилептических припадков.
До настоящее времени вопрос о частоте и характере эпилептических припадков, позволяющих диагностировать кластер,
дискутабелен. Наиболее полезным является оценка числа эпилептических припадков у пациента, возникающих за 24-часовой период времени для взрослых (или 12-часовой период времени для детей), отличающегося от обычной частоты эпилептических припадков у данного конкретного пациента. В то же время, различные авторы предлагают некий унифицированный подход к диагностике кластерных эпилептических припадков, в том числе: от 2 до 4 припадков за 48 часов [6]; 3 припадка за 24 часа [7]; 2 генерализованных (или вторично-генерализованных) тонико-клонических припадка или 3 комплексных фокальных припадка за 4 часа [8].
Кроме того, предложены и обобщенные определения кластерных эпилептических припадков, например: просто наличие нескольких повторяющихся припадков в течение 1 или 2-х дней; наличие нескольких припадков в течение 24-х часового периода для взрослых или 12-часового периода для детей, когда частота и тяжесть припадков отличаются от обычного для данного пациента [9]. Независимо от используемой дефиниции (определения) кластерных эпилептических припадков, такой тип неотложного состояния в неврологии (эпилептологии) может существенно повлиять на здоровье человека, его качество жизни, и исход эпилепсии в целом. Рассматриваемая дефиниция становится важной для принятия решения о наиболее эффективной и безопасной неотложной медицинской помощи этим пациентам на догоспитальном этапе и в клинике.
Лечение. Проведенные нейропатоло-гические исследования свидетельствуют о том, что длительные или повторяющиеся эпилептические припадки могут приводить к стойким морфологическим изменениям коры головного мозга, поэтому эффективная неотложная медицинская помощь уменьшает риск неблагоприятных последствий [10], предотвращает прогрессирование припадков в кластере по частоте и длительности и трансформацию кластера в эпилептический статус. Раннее начало лечения кластерных эпилептических припадков и других неотложных ситуаций, связанных с эпилепсией, обосновано многочисленными
исследованиями.
Традиционно, лечение тяжелых эпилептических припадков включает внутривенное или внутримышечное введение противоэпилептических препаратов медицинским персоналом. При этом важно учитывать, сколько времени занимает период от начала кластерных эпилептических припадков до начала неотложной терапии. Исследование, проведенное в одном отделении интенсивной терапии (ОИТ) в Сан-Бернардино (штат Калифорния, США), в которое было включено 30 пациентов, показало, что среднее время от начала припадков до приезда бригады скорой медицинской помощи (СМП) составило 30 минут; от прибытия СМП до доставки пациента в ОИТ -20 минут; от прибытия пациента в ОИТ до инициации протокола лечения эпилептических припадков - 35 минут. Средняя общая продолжительность от начала припадка до инициации лечения составила 85 минут [11]. Любая стратегия лечения, уменьшающая этот промежуток времени, является ценной для снижения острых и долгосрочных последствий кластерных эпилептических припадков.
Бензодиазепины являются основой для лечения кластерных эпилептических припадков. Изначально разработанные в 1933 году из гетероциклических соединений, известных с 1891 года, эти препараты используются длительно и довольно часто во всем мире для неотложной терапии острых эпилептических припадков.
В настоящее время показано, что все бензодиазепины обладают схожей химической структурой, а их воздействие на организм человека обусловлено в основном аллостерической модификацией особого вида нейромедиаторных рецепторов, что увеличивает проводимость этого тормозного канала и приводит к возникновению как терапевтических, так и побочных эффектов бензодиазепинов [12]. Бензодиа-зепины, аллостерически взаимодействуя с ГАМКА-рецепторами, увеличивают сродство гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) к этим рецепторам, тем самым увеличивается поступление ионов хлора внутрь нейронов и повышается тормозной постсинаптиче-ский потенциал, что снижает возбудимость
нейронов. Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) снижает возбудимость нейронов, связываясь с ГАМКА-рецепторами. ГАМКА-рецептор - гетеромерный белковый комплекс, расположенный в синапсах нейронов и состоящий из пяти субъединиц, наиболее распространённая комбинация которых -две а, две в и одна Y (а2p2Y) (рис. 2). У каждой субъединицы есть множество подтипов (а1-6, р1-3, Y1-3 и др.). ГАМКА-рецепторы, образуя различные комбинации подтипов субъединиц, обладают различными свойствами, распределением в головном мозге, фармакологическими и клиническими эффектами [13]. Кроме того, подтипы ГАМКА-рецепторов по-разному распределены в различных областях головного мозга. Следовательно, активация бензодиазепинами различных подтипов ГАМКА-рецепторов может привести к различным фармакологическим эффектам [14].
Все ГАМКА-рецепторы содержат ионные каналы, которые пропускают ионы хлора через клеточные мембраны внутрь нейронов, и два сайта связывания нейро-медиатора ГАМК, а некоторые подвиды ГАМКА-рецепторных комплексов также содержат один сайт связывания бензодиазе-пинов. Последние называют также бензо-диазепиновыми рецепторами. Бензодиа-зепины прикрепляются в области границы а и Y-субъединиц ГАМКА-рецепторов. Для прикрепления также необходимо, чтобы а-субъединицы содержали аминокислотный остаток гистидина (то есть а1, а2, а3 и а5). По этой причине бензодиазепины не проявляют сродство к ГАМКА-рецепторам, содержащим а4 и а6 субъединицы с ар-гининовым остатком [15]. После связывания бензодиазепиновый лиганд замыкает бензодиазепиновый рецептор в такую кон-формацию, при которой он имеет большее сродство к нейромедиатору ГАМК. При этом учащается открытие ионных каналов, через которые ионы хлора поступают через клеточные мембраны внутрь нейронов. Возникает гиперполяризация постсинаптической мембраны и устойчивость нейронов к возбуждению.
Тормозящее действие ГАМК потен-циируется, что приводит к седативному и анксиолитическому эффектам. Кроме того,
различные бензодиазепины могут иметь различное сродство к бензодиазепиновым рецепторам с различной комбинацией субъединиц. Например, бензодиазепины с высокой афинностью к а1 -субъединице обладают более выраженным снотворным эффектом, тогда как бензодиазепины с более высоким сродством к а2 и/или а3-субъединицам имеют хороший анксиолитический эффект [16]. Кроме того, эффект бензодиазепинов зависит от дозы. По мере повышения дозы, центральные эффекты появляются в следующем порядке: противосудорожный, анкси-олитический, лёгкая седация, уменьшение концентрации внимания, интеллектуальное торможение, амнезия, глубокая седация, релаксация, сон [17].
Бензодиазепины также взаимодействуют с периферическими бензодиазепиновы-ми рецепторами, которые присутствуют в основном в периферической нервной системе, нейроглии [18]. Эти периферические рецепторы структурно не связаны с ГАМКА-рецепторами. Они модулируют иммунную систему и принимают участие в реакциях организма на повреждение [19, 20] Бензодиазепины также функционируют как слабые ингибиторы обратного захвата аденозина. Предполагают, что их противосудорожный, анксиолитический и миорелаксирующий эффекты могут быть частично опосредованы этим механизмом [21].
Бензодиазепины эффективны против практически любого экспериментального типа эпилептических припадков, но есть большие количественные различия между отдельными препаратами по их активности и эффективности (таблица 1) .
Диазепам, лоразепам, мидазолам доступны в лекарственных формах для парен-
терального введения и являются препаратами выбора для лечения кластерных эпилептических припадков. Другие бензодиазепины, используемые для лечения эпилепсии (в частности, клоназепам и клобазам) не используются для неотложной медицинской помощи как при одиночном эпилептическом припадке, так и при кластеризации эпилептических припадков, поэтому отсутствуют лекарственные формы для их парентерального введения и они не получили одобрения FDA (США) для этих целей.
Диазепам
Диазепам (Апаурин, Валиум, Седуксен, Реланиум, Сибазон, Релиум) -бензодиазе-пин, обладающий выраженным анксиоли-тическим, гипноседативным, противосудо-рожным и миорелаксирующим действием. Эффект препарата обусловлен способностью диазепама потенцировать центральное действие ГАМК - основного тормозного медиатора центральной нервной системы. Как и все средства бензодиазепинового ряда, диазепам формирует компонент функциональной супрамолекулярной единицы - рецепторного комплекса бензодиазепин-ГАМК-хлорионофор, который размещен на мембранах нейронов. Диазепам избирательно стимулирует действие ГАМК на рецепторы в ретикулярной формации ствола мозга, вследствие чего отмечается уменьшение возбуждения коры головного мозга, а также таламуса, гипоталамуса и лимби-ческой системы. Миорелаксирующее действие диазепама реализуется за счет тормозного влияния на полисинаптические спи-нальные рефлексы. Диазепам способствует повышению устойчивости нервных тканей в условиях гипоксии, а также повышает болевой порог, угнетает симпатоадреналовые и
Таблица 1 - Бензодиазепины, используемые при кластерных эпилептических припадках
Лекарственное средство Путь введения Доза Длительность эффекта Период полужизни
Диазепам Внутривенно 10 - 20 мг 20 - 30 минут 36 часов
Ректально 5 - 20 мг 20 - 30 минут 36 часов
Лоразепам Внутривенно 4 мг 6 часов 14 часов
Суббуккально 2 - 4 мг Неопределенная 14 часов
Мидазолам Внутривенно 0,125 мг/кг 40 - 50 минут 1,5 часа
Внутримышечно 0,2 мг/кг 20 минут 2 часа
парасимпатические пароксизмы. Для диазе-пама характерно дозозависимое влияние на центральную нервную систему: низкие дозы препарата (2-15 мг в сутки) оказывают стимулирующее действие, а высокие (более 15 мг в сутки) - седативное.
Около 98% диазепама связывается с белками плазмы. Подвергается биотрансформации (98-99% диазепама) в печени с образованием фармакологически активных метаболитов: дезметилдиазепама (нордиа-зепама), оксазепама и темазепама. Диа-зепам и его активные метаболиты связываются с белками плазмы крови (диазепам на 98%), проходят через гематоэнцефали-ческий барьер, плаценту, проникают в грудное молоко (в грудном молоке обнаруживаются в концентрациях, составляющих 1/10 от концентраций в плазме матери). Объем распределения диазепама в равновесном состоянии 0,8-1,0 л/кг. Период полураспределения диазепама — до 3,2 ч. Т1/2 у взрослых составляет 20-70 ч (диазепам), 30-100 ч (нордиазепам), 9,5-12,4 (темазепам), 5-15 ч (оксазепам). Т1/2 может удлиняться у новорожденных, пациентов пожилого и старческого возраста, больных с заболеваниями печени. Т1/2 не изменяется при почечной недостаточности. Клиренс диазепама составляет 20-30 мл/мин. Выводится преимущественно почками (0,5-2% в неизмененном виде, около 70% в виде глюкуронидов метаболитов) и с фекалиями (около 10%). Экскреция происходит в два этапа, период полувыведения первого этапа составляет 3 часа, второго - 48 часов. У пациентов пожилого возраста период полувыведения может увеличиваться до 100 часов, у пациентов с нарушениями функций почек и печени - до 4 суток. Также возможно увеличение периода полувыведения диазепама у новорожденных детей. При повторном применении отмечается кумуляция диазепама и его активных метаболитов в плазме крови.
Диазепам для инъекций в ампулах состоит из 0,5% диазепама в смеси с 40% пропиленгликоля, 10% спирта и 50% воды для инъекций. Дозировка лекарственного средства зависит от возраста и веса пациента [22]. Препарат вводят внутривенно или внутримышечно. Внутривенно диазепам допускается вводить капельно и струйно. Вну-
тримышечно диазепам рекомендуется вводить только в крупные мышцы (например, ягодичную мышцу), соблюдая правила внутримышечного введения растворов.
Аутоинъектор диазепама
Аутоинъектор диазепама (Meridian Medical Technologies, Inc.) представляет собой устройство для самостоятельного внутримышечного введения препарата на догоспитальном этапе, устройство содержит 10 мг диазепама в 2 мл раствора (5 мг диазепама в 1 мл раствора, содержащего 40% пропиленгликоля, 10% этилового спирта, 5% бензоата натрия, бензойной кислоты в качестве буфера и 1,5% бензилового спирта в качестве консерванта), 15 инъекторов в одной упаковке (рис. 1).
Препарат не разрешен к применению детям младше 6 месячного возраста. Для детей старше 6 месяцев начальная доза диазепама обычно составляет от 1 мг до 2,5 мг, возможно повторное введение препарата (максимально до 3-4 раз в день). Обычная средняя доза диазепама для детей старшего возраста и взрослых варьирует в диапазоне от 10 до 20 мг в сутки, разовая доза может варьировать от 2 мг до 10 мг. Начальная рекомендуемая доза для внутримышечного введения с помощью аутоинъектора диазепама при кластерных эпилептических припадках для взрослых составляет 10 мг, повторное введение возможно через 3-4 часа в случае необходимости. Совокупная максимальная доза диазепама не должна превышать 30 мг; интервал между дозами должен быть не менее чем 10 минут. Следует помнить, что остаточные активные метаболиты диазе-пама могут сохраняются в крови более 3-4 часов, поэтому повторное использованием аутоинъектора должно быть осторожным и строго обоснованным (согласованным с лечащим врачом).
Аутоинъектор диазепама предназначен только для внутримышечных инъекций.
До, во время или после применения аутоинъектора диазепама противопоказан прием алкоголя. Сочетание алкоголя и диа-зепама может привести к увеличению риска НПР, в том числе остановке дыхания (апноэ) и сердечной недостаточности. Людям, которые имеют склонность к алкогольной зависимости или зависимости от других пре-
паратов, не следует использовать аутоинъ- ригируется лечащим врачом (неврологом,
ектор диазепама, за исключением редких эпилептологом) кратность его использова-
ситуаций под наблюдением врача. ния в случае приема пациентом широкого
Кроме того, использование аутоинъек- круга лекарственных препаратов (таблица
тора диазепама не рекомендуется или кор- 2).
Таблица 2 - Лекарственные средства, которые могут повышать риск НПР при использовании автоинъектора диазепама
«Азольные» противогрибковые препараты (например, итраконазол,кетоко-назол, вориконазол) Мифепристон
Азеластин Миртазапин
Алкоголь Моклобемид
Антигистаминные препараты (например, цетиризин, док-силамин, димедрол, гидроксизин, лора-тадин) Модафинил
Антипсихотики, нейролептики (например, аминазин, кло-запин,галоперидол, оланзапин,кветиа-пин, рисперидон) Олопатадин
Апрепитант Окскарбазепин
Арипипразол Паральдегид
Баклофен Фенитоин
Барбитураты (например, бензобарбитал, фенобарбитал) Прамипексол
Бензодиазепины (например, бензодиазепины алпразолам, лоразепам, мидазо-лам) Рифампицин
Блокаторы кальциевых каналов (например, амлодипин, дилтиазем, нифеди-пин, верапамил) Ропинирол
Бозентан Оральные гормональные контрацептивы
Боцеправир Хлоралгидрат
Бромонидин Хлорамфеникол
Бупренорфин Фузидиевая кислота
Буспирон Рифабутин
Габапентин Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (например, циталопрам, дулоксетин, флуоксетин, пароксетин, сертралин)
Гемфибразил Скополамин
Грейпфрутовый сок Оксибат натрия
Дазатиниб Тиклопидин
Дексаметазон Тапентадол
Десвенлафаксин Тетрациклин
Деферасирокс Теофиллин
Дроперидол Топирамат
Зверобой Трамадол
Золпидем Транилципромин
Зонисамид Наркотические анальгетики (например, кодеин, фента-нил, морфин, оксикодон)
Зопиклон Миорелаксанты (например, циклобензаприн, метокар-бамол, орфенадрин)
Изониазид Наркотические анальгетики (например, кодеин, фента-нил, морфин, оксикодон)
Иматиниб Ненуклеозидные ингибиторы обратной транс-криптазы ВИЧ (например, делавиридин, эфавиренц, этравирин,невирапин)
Ингибиторы протеа- Ламотриджин
зы ВИЧ (например,
атазанавир, индина-
вир, ритонавир, сак-
винавир)
Ингибиторы протон- Леветирацетам
ной помпы (напри-
мер, лансопразол,
омепразол)
Йохимбин Метирозин
Карбамазепин Макролиды (например, кларитромицин,эритромицин)
Клозапин
Кониваптан
а)
г)
б) автоинъектор
бедренная кость
латеральные мышцы бедра
место инъекции
д)
© Lippincott, Williams & Wilkins Brunner and SwddarA's Textbook o/MeJicai'SHrgiaiiNfirstng, Smeltzer, Ваге, Hinkle and Cheever
Рис. 1 - Использование аутоинъектора диазепама при кластерных эпилептических припадках:
а) общий вид аутоинъектора; б) схема аутоинъектора; в - г) схемы мест инъекции в области наружного квадрата ягодичной области и боковой поверхности бедра; г) общий вид и пошаговая последовательность использования аутоинъектора при самопомощи: шаг 1 - снять защитный колпачок, потянув его вверх; шаг 2 - не прикасайтесь к черному наконечнику инъектора; шаг 3 - установите черный наконечник аутоинъектора в месте инъекции перпендикулярно (наружная поверхность бедра или верхненаружный квадрат ягодицы) и некоторое время надавите, чтобы аутоинъектор выстрелил иглу в место инъекции (нельзя применять тыкающие движения аутоинъектором, это может привести к неправильной инъекции и повреждению мышц); держите твердо аутоинъектор в таком положении по крайней мере 10 секунд; шаг 4 - осторожно снимите аутоинъектор с места инъекции.
Наиболее частыми НПР после использования аутоинъектора диазепама являются сонливость, мышечная слабость и нарушение равновесия (атаксия), венозный тромбоз и флебит в месте инъекции. К проявлениям передозировки диазепама относятся сонливость, спутанность сознания, кома и снижение рефлексов.
Ректальная система доставки диазепама
Ректальная система доставки диазе-пама, известная как Диастат (DIASTAT® AcuDial™), была разработана специально для неотложной терапии кластерных эпилептических припадков [23]. Система включает пластиковый аппликатор с моделируемым пластиковым наконечником; 10-ти миллиграммовая система доставки с наконечником длиной 4,4 см позволяет ввести дозы 5, 7,5 или 10 мг лекарственного препарата;
20-ти миллиграммовая система доставки с наконечником длиной 6 см позволяет ввести дозы 10, 12.5, 15, 17.5 или 20 мг Врач (или фармацевт) регулирует и фиксирует заданную дозу в системе доставки. Ректальный гель диазепама с помощью системы доставки Диастат вводится согласно прилагаемой инструкции (рис. 2). Никогда после использования системы не используется клейкая лента для фиксации ягодиц пациента вместе. Проинструктированный средний медицинский персонал утилизирует систему доставки после однократного использования, даже если назначалась низкая доза, и в системе доставки остался лекарственный препарат. В настоящее время FDA для Диа-стата зарегистрирована генерическая копия Diazepam Rectal Gel CIV (Тева). Использование ректального геля диазепама не рекомендуется лицам старше 65 лет.
Рис. 2 - Методика использования ректальной системы доставки диазепама при кластерных эпилептических припадках.
Противопоказания к применению диазепама (любых его лекарственных форм) включают известные гиперчувствительность к лекарственному средству и/или наличие остроугольной глаукомы. Осторожность должна быть при использовании препарата пациентам, которые имеют нарушение функции почек или печени, пожилым людям, пациентам с нарушением функции дыхания. Сонливость и вялость являются наиболее распространенным побочным эффектом диазепама. Другие побочные эффекты, как правило, от легкой до умеренной степени тяжести, носят
преходящий характер. Первоначальные опасения по поводу риска депрессии дыхательного центра при использовании препарата в рекомендованных выше дозах не подтвердились. В некоторых случаях возможны ретроградная амнезия, эйфория, спутанность сознания, дизартрия. Некоторые люди также сообщают о головокружении, нарушении равновесия, шаткости. Психомоторное возбуждение возможно при применении всех бензодиазепинов. Применение в дозах выше 30 мг (особенно внутримышечно или внутривенно) у женщин в течение 15 ч до родов может
вызвать у новорожденного апноэ, гипотен-зию, гипотермию, отказ от груди и др.
Для снижения риска развития НПР перед применением диазепама необходимо уточнить у пациента или его родственников, или из доступной медицинской документации, принимает ли пациент любое из следующих лекарственных средств: антикоагулярны (например, варфарин); антидепрессанты, включая имипрамин (Тофранил); антигистаминные препараты; карбамазепин (Финлепсин, Тегретол, Карбатол, Эпитол и др.); некоторые противогрибковые препараты, такие как кло-тримазол (Лотримин и др.), флуконазол (Дифлюкан), итраконазол (Споранокс) и кетоконазол (Низорал); циметидин (Тага-мет); циклоспорин (Неорал, Сандиммун); дексаметазон (Дексазон, Декадрон, Дек-спак и др.); психостимуляторы; антипси-хотики; анальгетики; противорвотные препараты; ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), в том числе изокарбоксазид (Мар-план), фенелзин (Нардил), селегилин (Эл-дерил, эмсам, Зелапар и др.) и транилци-промин (Парнат); омепразол; паклитаксел (Таксол); фенобарбитал; фенитоин (Ди-лантин, Фенитек); пропранолол (Анапри-лин); хинидин (Квинидекс); рифампицин (Рифардин, Римактан, Рифамат); седа-тивные; снотворное; теофиллин (Тео-Дур, Тео-24); транквилизаторы; тролеандро-мицин. Многие другие лекарства также могут взаимодействовать с диазепамом, так что не забудьте указать об этом в амбулаторной карте или истории болезни пациента. Может потребоваться изменение дозы принимаемых лекарств и/или тщательный контроль за НПР.
Противопоказания к применению ди-азепама: гиперчувствительность, острые заболевания печени и почек, выраженная печеночная недостаточность, тяжелая миастения, суицидальные наклонности, наркотическая или алкогольная зависимость (за исключением лечения острого абстинентного синдрома), выраженная дыхательная недостаточность, выраженная гиперкапния, церебральная и спинальная атаксия, острый приступ глаукомы, закры-тоугольная глаукома, беременность (I три-
местр), кормление грудью, возраст до 30 дней.
Лоразепам
Лоразепам (Апо-Лоразепам, Калмезе, Лорам, Лорафен, Мерлит, Трапекс) - бензо-диазепинс анксиолитическим, седативным, снотворным, миорелаксирующим, центральным, противосудорожным действием. Лоразепам взаимодействует со специфическими бензодиазепиновыми рецепторами ГАМК-бензодиазепинрецепторного комплекса, повышает чувствительность ГАМК-рецепторов к ГАМК. В результате повышается частота открытия трансмембранных каналов для ионов хлора, гиперполяризуется постсинаптическая мембрана нейрона, угнетается нейрональная активность и тормозится межнейронная передача в ЦНС. Эффекты обусловлены влиянием на различные отделы ЦНС: миндалевидный комплекс лимбической системы (анксиолитический), ретикулярную формацию ствола головного мозга и неспецифические ядра таламуса, гипоталамуса (седативный и снотворный), спинной мозг (миорелаксирующий), гиппокамп (противосудорожный). Снижает возбудимость подкорковых образований (лимби-ческая система, таламус, гипоталамус), ответственных за осуществление эмоциональных реакций, и тормозит взаимодействие этих структур с корой головного мозга. Стабилизирует вегетативные функции. Подавляет тревогу, страх, уменьшает психомоторное возбуждение, эмоциональное напряжение. Оказывает антипаническое и амнестическое (преимущественно при парентеральном применении) действие.
Около 85% лоразепама связывается с белками плазмы. Лоразепам проходит через ГЭБ и плацентарный барьер, быстро метаболизируется в печени путем конъюгации с образованием основного неактивного метаболита — глюкуронида лоразепама. Т1/2 неконъюгированного лоразе-пама — около 12 ч, основного метаболита — 18 ч. Выводится преимущественно почками в основном в виде глюкуронида. При внутримышечном введении Стах достигается через 60-90 мин. Т1/2 при парентеральном введении составляет 16 ч. При
применении в течение 6 мес не наблюдается явлений кумуляции лоразепама. Фарма-кокинетические параметры лоразепама не изменяются у пожилых людей. Лоразепам для инъекций Лораземап для инъекций содержит 0,2% лоразепама в смеси: 40 % пропилен-гликоля, 10 % спирта и 50 % воды для инъекций [24]. Лоразепам имеет период полураспада в 3 раза короче, чем у диазепама, поэтому он выводится из организма человека быстрее.
Оральный лоразепам Оральный лоразепам (Тавор, Ативан) по 0,5, 1 и 2 мг в виде плоских таблеток или пастилок используется для суббукального или сублингвального применения, лекарственный препарат должен находиться в ротовой полости до полного рассасывания (рис. 3).
Наиболее частыми НПР при применении лоразепама являются седация (15,9%), головокружение (6,9%), слабость (4,2%), неустойчивость (3,4%). Выраженность седа-ции и неустойчивости увеличивается с возрастом пациента. При приеме лоразепама могут возникать парадоксальные реакции, в том числе тревога, беспокойство, возбуждение, враждебность, агрессивность, гнев, нарушение сна, сексуальное возбуждение, галлюцинации. Может отмечаться небольшое снижение артериального давления, но, как правило, гипотензия не является клинически значимой.
Противопоказания к примнению: гипер-
чувствительность, в том числе к другим бен-зодиазепинам, миастения, закрытоугольная глаукома, острая интоксикация средствами, угнетающими функции ЦНС, угнетение дыхания, печеночная недостаточность, беременность (особенно I триместр), кормление грудью, возраст до 18 лет.
Мидазолам
Мидазолам (Дормикум, Мидазолам-хамельн, Флормидал, Фулсед, Эпистатус) - бензодиазепин короткого действия используется в эпилептологии для лечения кластерных эпилептических припадков и эпилептического статуса. Он обладает мощным анксиолитическим, амнестическим, снотворным, противосудорожным, седа-тивными эффектами, а также расслабляет скелетные мышцы. Мидазолам взаимодействует со специфическими бензодиазепи-новыми рецепторами, расположенными в постсинаптическом ГАМКА-рецепторном комплексе, повышает чувствительность ГАМК-рецепторов к медиатору (ГАМК). При этом повышается частота открытия ионных каналов для входящих токов ионов хлора, возникает гиперполяризация мембраны и угнетается нейрональная активность. Препятствует обратному захвату ГАМК, способствуя ее накоплению в синаптической щели.
При приеме внутрь мидазолам быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, обладает эффектом «первого прохождения» через печень (мета-болизируется 30-60% мидазолама). Стах в
Рис. 3 - Оральные лекарственные формы лоразепама: а) оральные таблетки Тавора; б) сублингвальные таблетки Ативана; в) пастилки лоразепама для суббукального применения.
крови достигается в течение 1 ч (прием пищи увеличивает время достижения Cmax). При внутримышечном введении всасывание ми-дазолама быстрое и полное, Cmax достигается в течение 30 -45 мин, биодоступность более 90%. В крови на 95-98% мидазолама связывается с белками, преимущественно с альбумином. Быстро распределяется в организме. Объем распределения 1-3,1 л/ кг. Мидазолам проходит через гистогемати-ческие барьеры, в том числе: ГЭБ, плацентарный, в небольших количествах проникает в грудное молоко. В спинно-мозговую жидкость проникает медленно и в небольших количествах. Подвергается биотрансформации в печени путем гидроксилирова-ния с участием изофермента системы ци-тохрома Р450 3А4. Основные метаболиты: 1-гидроксимидазолам, называемый также альфа- гидроксимидазолам (около 60%), и 4-гидрокси-мидазолам (5% и менее) обладают фармакологической активностью, но более низкой, чем исходное соединение. Экскретируется почками в виде глюкуроно-вых конъюгатов (менее 1% в неизмененном виде). Т1/2 — 1,5-3 ч. Т1/2 может увеличиваться у пациентов старше 60 лет, у больных с застойной сердечной или печеночной недостаточностью, у больных с ожирением (вследствие усиленного распределения ми-дазолама в жировой ткани), у новорожденных.
Мидазолам для инъекций содержит 0,5% раствор мидазолама гидрохлорида в воде для инъекций. Препарат имеет высокую биодоступность, которая зависит от дозы и пути введения, период полураспада 1,5 ч (меньше, чем у диазепама и лоразе-пама). Раствор вводится внутримышечно или внутривенно, однако внутривенное введение следует проводить только в медицинских учреждениях при наличии реанимационного оборудования, а также обученного для его применения персонала (ввиду возможности угнетения сократительной функции миокарда и остановки дыхания). После парентерального введения пациенты должны находиться под наблюдением не менее 3 ч. Следует иметь в виду, что слишком быстрое внутривенное введение (особенно у детей с нестабильным состоянием сердечно-сосудистой системы и у новорож-
денных) может вызвать апноэ, гипотензию, брадикардию, остановку сердца или дыхания.
Аутоинъектор мидазолама
Аутоинъектор мидахолама (Rampart) представляет собой устройство типа EpiPen® (рис. 4) для самостоятельного внутримышечного введения раствора препарата пациентам на догоспитальном этапе в случае развития кластерных эпилептических припадков или эпилептического статуса. Взрослым и детям с весом более 40 кг для купирования кластерных эпилептических припадков с помощью аутоинъектора Рампарт вводится 10 мг мидазолама внутримышечно, а детям с весом от 13 кг до 40 кг - 5 мг мидазолама внутримышечно.
Этот аутоинъектор не предназначен для внутривенных инъекций.
Противопоказания к применению, места инъекций при самопомощи и помощи со стороны ухаживающего персонала (или медицинских работников), а также межлекарственное взаимодействие, аналогичны таковым, как у аутоинъектора диазепама.
Применение мидазолама интраназаль-но (через нос) или интрабуккально (поглощение через слизистую дёсен и щёк), как альтернатива парентеральному введению мидазолама и ректальному введению диазепама, становится всё более популярным для экстренного лечения эпилептических припадков, особенно у детей [25].
Оральный мидазолам для суббукаль-ного введения
Оральный мидазолам для суббукаль-ного введения (Epistatus®) выпускается во флаконах темного стекла, содержащих 5 мл мидазолама малеата (10 мг/мл), с крышкой безопасности и 4 шприцами емкостью 1 мл (рис. 5, а, б). Флакон открывается путем нажатия на крышку и поворота ее в направлении против часовой стрелки. После этого один из шприцев с полностью нажатым поршнем вставляется в отверстие на верхней части флакона (рис. 5, в). Затем флакон переворачивается (рис. 5, г), путем медленного отжатия поршня на себя в дозировочный шприц набирается предписанное количество лекарства, крышка на бутылке заменяется, чтобы избежать случайного разлива и испарения препарата. Осторожно держа
подбородок пациента, необходимо нежно надавить на нижнюю губу пациента большим пальцев, вытереть избыток слюны, после чего с помощью дозировочного шприца вести мидазолам за щеку (рис. 5, б).
Сироп мидазолама для перорального применения
Сироп мидазолама гидрохлорида, выпускающийся во флаконах 2 мг/мл, для пе-рорального применения не доказал свою
эффективность для купирования острых одиночных и кластерных эпилептических припадков.
Интраназальный мидазолам
Альтернативной системой офф-лэйбл доставки мидазолама при кластерных эпилептических припадках является интраназаль-ное введение, например с использованием автоматизированного устройства Mucosal Atomization Device (Wolf Tory Medical Inc,
а)
д)
е)
Рис. 4 - Аутоинъектор мидазолама Рампарт: а) общий вид автоинъектора Рампарт; б) схема автоинъектора; в) кейс для догоспитальной неотложной медицинской помощи больным с кластерными эпилептическими припадками, содержащий 1 аутоинъектор Рампарт; г) пошаговая инструкция использования аутоинъектора: шаг 1 - снять защитный колпачок, потянув его вверх; шаг 2 - не прикасайтесь к черному наконечнику инъектора; шаг 3 - установите черный наконечник аутоинъектора в месте инъекции перпендикулярно (наружная поверхность бедра или верхненаружный квадрат ягодицы) и некоторое время надавите, чтобы аутоинъектор выстрелил иглу в место инъекции (нельзя применять тыкающие движения аутоинъектором, это может привести к неправильной инъекции и повреждению мышц); держите твердо аутоинъектор в таком положении по крайней мере 10 секунд; шаг 4 - осторожно снимите аутоинъектор с места инъекции; д) общий вид экстренного использования аутоинъектора мидазолама с помощью ухаживающего персонала или медицинских работников; е) общий вид самопомощи с использованием аутоинъектора мидазолама.
Рис. 5 - Оральная лекарственная форма мидазолама: а) лекарственная форма Epistatus®, доступная в Великобритании для лечения кластерных эпилептических припадков; б) методика суббукального введения мидазолама; в-г) методика работы с дозировочным шприцом; д) методика открытия рта пациента для введения мидазолама (объяснения в тексте) [26].]
Salt Lake City, Utah). С помощью эластичного аппликатора раствор мидазолама гидрохлорида с размером частиц 30 мкм распыляется на слизистую полости носа (рис. 4, а). Общая площадь поверхности, доступной слизистой оболочки около 180 см2 (рис. 4,б), из которых 10 см2 содержит обонятельные рецепторы, а 170 см2 является
богато васкуляризированной (эта большая поверхность слизистой оболочки характеризуется высокой проницаемостью капилляров и создает возможность для интрана-зального введения лекарственных средств) [27]. Объем кровотока в этой области значительный - выше на единицу объема, чем приток крови к мозгу, печени или мышцам
[28]. Следует помнить, что использование сосудосуживающих препаратов может снизить клинический эффект интраназального введения мидазолама. С другой стороны, когда молекулы лекарственного средства вступают в контакт со специализированной обонятельной слизистой полости носа они быстро транспортируется непосредственно в головной мозг, минуя гематоэнцефаличе-ский барьер, и быстро достигают высокого уровня в ликворе (часто быстрее, чем при внутривенном применении препарата). Эта концепция передачи молекул из полости носа к головному мозгу имеет значение для лекарств с центральным действием, включая противоэпилептические препараты [29].
Однако интраназальный путь введения раствора мидазолама да настоящего времени не получил одобрения контролирующими органами, включая FDA, и поэтому пока не может быть рекомендован к применению в клинической практике. Использование раствора мидазола хлорида
интраназально требует большой осторожности, особенно при заборе раствора из стеклянной ампулы в автоматизированную систему доставки, чтобы исключить попадания мелких фрагментов стекла (необходимость фильтрации через марлю или марлевый бинт). Для исключения такого рода осложнений рекомендуется использование раствора 1 мл мидазолама только из пластиковых ампул, содержащих 5 мг мидазолама (рис. 6-7). На сегодняшний день, большинство лекарств, вводимых интра-назально, содержат консервант для поддержки длинных сроков хранения и надлежащей стабильности в использовании. В течение последних нескольких лет большинство производителей систем интрана-зальной доставки лекарств предлагают так называемые "без консервантные системы" (PFS). По крайней мере, в Европе, органы здравоохранения поддерживают производство и использование интраназальных препаратов без консервантов для детей и подростков.
Рис. 6 - Устройство для интраназального введения раствора мидазолама: а) общий вид устройства; б) демонстрация работы устройства; в) целевая зона для назального спрея [30].
'- The Royal Children's Hospital. Melbourne, Australia 2014 The Royal Children's Hospital Melbourne, Australia 2014
€/ The Royal Children's Hospital, Melbourne, Australia 2014 © The Royal Children's Hospital, Melbourne, Australia 2014
Puc. 7- Пошаговая инструкция применения интраназального спрея мидазолама для детей с кластерными эпилептическими припадками [31]:
шаг 1 - откройте пластиковую ампулу с мидазоламом путем крутящего движения в области вершины ампулы;
шаг 2 - вставьте шприц в ампулу и удерживайте ампулу и шприц вертикально так, чтобы ампула была расположена сверху; наберите необходимую дозу раствора мидазолама в шприц (обычная рекомендуем доза 1 мл); путем медленного нажатия поршня удалите большие воздушные пузыри из шприца; проверьте количество раствора мидазолама в шприце; потяните ампулу и шприц в противоположных направлениях, разъединив их;
шаг 3 - подключите шприц к пластиковому устройству распылителя раствора мидазолама для слизистой носовой полости;
шаг 4 - положите ребенка на бок лицом к себе для облегчения легкого введения интраназального мидазолама; вставьте наконечник распылителя устройства свободно в ноздрю и быстро нажмите на поршень, чтобы дать половину назначенной дозы (обычно 0,5 мл); затем выньте наконечник распылителя из этой ноздри и вставьте в другую ноздрю, чтобы вспрыснуть оставшуюся половинную дозу (обычно 0,5 мл); возможна остаточная доза раствора в шприце после его использования в объеме 0,1 мл; шаг 5 - наблюдайте за дыханием и эпилептическими припадками у вашего ребенка, который должен оставаться в прежнем положении лежа на боку лицом к вам;
шаг 6 - запишите время, когда начался кластерный эпилептический припадок, когда был введен мидазолам интраназально и когда кластер купирован.
Возможна пенетрация раствора в преддверие гортани с развитием кашля в случае стекания раствора из носовой полости при положении пациента лежа на спине, поэтому важно соблюдать шаговую инструкцию интраназального введения мидазолама (рис. 7).
Мидазолам имеет седативное действие, поэтому ребенок может быть сонным в течение некоторого времени после интраназального введения препарата. Возможно развитие головной боли, тошноты, рвоты и икоты. Редко, но возможно, развитие психомоторного возбуждения и агрессивного поведения ребенка после использования спрея мидазолама. У ребенка возможно развитие мидазолам-индуцированных нарушений дыхания, если такая НПР разовьется, то возможно потребуется проведение искусственного дыхания рот-в-рот до приезда бригады СМП и госпитализации пациента в круглосуточный стационар. Ин-траназальная мидазолам может привести к раздражению слизистой носовой полости.
Мидазолам необходимо хранить при нормальной комнатной температуре (ниже 25 ° С) в недоступном для детей месту и держать в контейнере в защелкой типа «запор» (замок). Пластиковые ампулы с мидазоламом должны быть защищены от света (завернуты в фольгу). Если ампулы хранились на свету, то они должны быть утилизированы через 8 месяцев после воздействия света. Важно использовать препарат согласно срокам его годности, указанного на упаковке.
В связи с вышеизложенным и доступностью информации об офф-лэйбл использовании противоэпилептических препаратов для населения в системе Интернет, лечащему врачу необходимо проведение разъяснительной беседы с родственниками пациента о выборе альтернативных и безопасных методов купирования кластерных эпилептических припадков на дому.
В целом, мидазолам, как и многие другие бензодиазепины, имеет быстрое начало действия, высокую эффективность и низкую токсичность. К недостаткам мидазолама относят лекарственные взаимодействия, развитие толерантности, синдрома
отмены, а также побочные эффекты, включая когнитивные нарушения и расслабление [32]. Парадоксальные эффекты возникают наиболее часто у детей, пожилых и особенно после внутривенного введения [33]. Как и в случае с лоразепамом и диа-зепамом, известные НПР при любом пути введения препарата включают депрессию дыхания и седативный эффект.
Противопоказания: гиперчувствительность, расстройства сна при психозах и тяжелых депрессиях, миастения, беременность (I триместр), роды, кормление грудью, детский возраст (для приема внутрь).
Итраконазол, флуконазол, эритромицин, саквинавир увеличивают Т1/2 мида-золама, введенного парентерально (при назначении больших доз мидазолама или проведении длительной индукции необходимо уменьшение его дозы). Системное действие мидазолама усиливают ингибиторы изофермента CYP3A4: кетоконазол, итраконазол и флуконазол (совместное назначение не рекомендуется), эритромицин, саквинавир, дилтиазем и верапамил (одновременное назначение требует снижения дозы мидазолама на 50% и более), рокситромицин, азитромицин, циметидин и ранитидин (клинически значимое взаимодействие маловероятно). Индукторы изо-фермента CYP3A4 (карбамазепин, фени-тоин, рифампицин) уменьшают системное действие мидазолама (при приеме внутрь) и обусловливают необходимость повышения его доз.
Заключение. В практическом плане подходы к лечению кластерных эпилептических припадков и эпилептического статуса имеют несколько общих черт, хотя во многих случаях лечение кластерных эпилептических припадков в значительной степени зависит от того, каким образом индивид (пациент, с страдающий эпилепсией) имеет доступ к системе здравоохранения. Например, в тех случаях, когда пациенты с ранее установленным диагнозом эпилепсии пропустили прием очередной дозы назначенного противоэпилептическо-го препарата (ПЭП), то кластерные эпилептические припадки, развившиеся в связи с резким снижением уровня ПЭП в плазме
крови, вероятно, может купировать лечащий врач (невролог, эпилептолог) или другой врач (врач общей практики), который может прописать немедленное введение либо дополнительный прием ПЭП, или прописать использование бензодиазепинов. В других ситуациях, например при оказании первой доврачебной помощи родителями или опекунами детям с катастрофической эпилепсией, которые в состоянии оценить факторы риска для кластеров и точно предсказать, когда кластеры разовьются, можно заблаговременно обсудить с лечащим врачом (неврологом, эпилептологом) вопрос об эффективном и безопасном приеме ПЭП или о догоспитальном применении бензо-диазепинов (пероральном, суббуккальном, внутримышечном или ректальном).
Литература
1. Rose AB, McCabe PH, Gilliam FG, et al. Occurrence of seizure clusters and status epilepticus during inpatient video-EEG monitoring. Neurology. 2003; 60 :975-978. ; Newmark ME, Dubinsky S. The significance of seizure clustering: a review of 343 outpatients in an epilepsy clinic. In: Dreifuss FE, editor. Chronopharmacology in therapy of the epilepsies. Raven Press; New York: 1990.
2. Haut SR. Seizure clustering. Epilepsy Behav. 2006;8(1):50-55
3. Kriel RL, Cloyd JC, Pellock JM, Mitchell WG, Cereghi-no JJ, Rosman NP. Rectal diazepam gel for treatment of acute repetitive seizures. The North American Diastat Study Group. Pediatr Neurol. 1999; 20: 282-288
4. Cereghino JJ, Mitchell WG, Murphy J, Kriel RL, Rosenfeld WE, Trevathan E. Treating repetitive seizures with a rectal diazepam formulation: a randomized study. The North American Diastat Study Group. Neurology. 1998; 51: 1274-1282.
5. Haut SR. Seizure clustering. Epilepsy Behav. 2006; 8: 50-55
6. Caraballo RH, Cersoimo RO, Fejerman N. Benign focal seizures of adolescence: a prospective study. Epilepsia. 2004; 45: 1600-1603
7. Haut SR, Swick C, Freeman K, Spencer S. Seizure clustering during epilepsy monitoring. Epilepsia. 2002; 43:711-715.
8. Rose AB, McCabe PH, Gilliam FG, et al. Occurrence of seizure clusters and status epilepticus during inpatient video-EEG monitoring. Neurology. 2003; 60: 975-978.
9. Dreifuss FE, Rosman NP, Cloyd JC, et al. A comparison of rectal diazepam gel and placebo for acute repetitive seizures. N Engl J Med. 1998; 338: 18691875.
10. Thompson PJ, Duncan JS. Cognitive decline in severe intractable epilepsy. Epilepsia. 2005; 46: 17801787.
11. Jordan KG. Status epilepticus. A perspective from the neuroscience intensive care unit. Neurosurg Clin N Am. 1994; 5: 671-686.
12. Olsen RW, Betz H. GABA and glycine // Basic Neurochemistry: Molecular, Cellular and Medical Aspects / Siegel GJ, Albers RW, Brady S, Price DD (eds.). 7th. Elsevier, 2006: 291-302.
13. Johnston GA. GABAa receptor pharmacology. Pharmacol Ther 1996; 69 (3): 173-198.
14. Rudolph U, Möhler H. GABA-based therapeutic approaches: GABAA receptor subtype functions. Curr Opin Pharmacol 2006; 6 (1): 18-23.
15. Wafford KA, Macaulay AJ, Fradley R, O'Meara GF, Reynolds DS, Rosahl TW. Differentiating the role of gamma-aminobutyric acid type A (GABAA) receptor subtypes. Biochem Soc Trans 2004; 32 (Pt3): 553556.
16. Hevers W, Lüddens H. The diversity of GABAA receptors. Pharmacological and electrophysiological properties of GABAA channel subtypes. Mol Neuro-biol 1998; 18 (1): 35-86.
17. Бунятян А.А., Мизиков В.М., Бабалян Г.В., Борисова Е.О. и др. Рациональная фармакоанестезио-логия. Москва: Литтерра, 2006. 800 с.
18. Arvat E, Giordano R, Grottoli S, Ghigo E. Benzodiazepines and anterior pituitary function. J Endocrinol Invest. 2002; 25 (8): 735-747.
19. Zavala F. Benzodiazepines, anxiety and immunity. Pharmacol Ther 1997; 75 (3): 199-216.;
20. Zisterer DM, Williams DC. Peripheral-type benzo-diazepine receptors. Gen Pharmacol 1997; 29 (3): 305-314.
21. Narimatsu E, Niiya T, Kawamata M, Namiki A. The mechanisms of depression by benzodiazepines, barbiturates and propofol of excitatory synaptic transmissions mediated by adenosine neuromodulation. Masui 2006; 55 (6): 684-691.
22. Valium® (diazepam) [package insert]. South San Francisco, CA: Genentech, Inc.; October 2013.
23. Diastat® (diazepam rectal gel) [package insert]. Costa Mesa, CA: Valeant Pharmaceuticals International; November 2006.
24. Ativan® (lorazepam) [package insert]. Lake Forest, IL: Hospira, Inc.; March 2007.
25. Drug management for acute tonic-clonic convulsions including convulsive status epilepticus in children. Cochrane Database Syst Rev (3): CD001905. July 16, 2008. D0I:10.1002/14651858.CD001905.pub2
26. ICE Epilepsy Alliance: Emergency Administration of Rescue Medications http://www.ice-epilepsy.org/ emergency-administration-of-rescue-medications. html
27. Veldhorst-Janssen NM. Intranasal delivery of rapid acting drugs: Studies of pharmacokinetics, effect, tolerability and satisfaction, Universitaire Pers Maastricht. PhD Thesis; 2013: 141.
28. Mygind N., Vesterhauge S., Aerosol distribution in the nose. Rhinology, 1978. 16 (2): 79-88.
29. Henry RJ, et al. A pharmacokinetic study of midazolam in dogs: nasal drop vs. atomizer administration. Pediatr Dent, 1998. 20 (5): 321-326.
30. Marx D, Williams G, Birkhoff M. Intranasal drug
administration — an attractive delivery route for some in epilepsy: pharmacology and pharmacokinetics. Acta
drugs // http://www.intechopen.com/] Neurol Scand. 2008;118(2):69-86.
31. http://www.rch.org.au/kidsinfo/fact_sheets/Intranasal_ 33. Bebin EM. Additional modalities for treating acute sei-Midazolam zures in children: overview. J Child Neurol. 1998; 1:
32. Riss J, Cloyd J, Gates J, Collins S. Benzodiazepines 23-26.
NEW APPROACH TO TREATMENT OF CLASTERED SEIZURES N.A. Shanyder12, V.A. Shnayder3
Krasnoyarsk State Medical University named after Prof V.F. Voyno-Yasenetsky, Krasnoyarsk; 2Clinical Hospital No. 51 of FMBA of Rusia, Zheleznogorsk; Regional Clinical Hospital, Krasnoyarsk3
Abstract: The article presents the modern methods of prevention, detection and treatment of cluster seizures. Key words: epilepsy, urgent conditions, seizures, lecture
Статья поступила в редакцию 2 апреля 2016 года
КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ
© ГРИНЬ Е.Н., ГОДУНОВА Ю.Р
СЛУЧАЙ ТУБЕРКУЛЕЗНОГО ПЕРИТОНИТА В ОБЩЕМЕДИЦИНСКОЙ ПРАКТИКЕ
Е.Н. Гринь, Ю.Р. Годунова
ФГБУЗ Клиническая больница №51 ФМБА России, г Железногорск Красноярского края
662980, Красноярский край, г. Железногорск, ул. Кирова, д.5
Резюме. Наблюдали случай туберкулеза брюшины, диагностированный при лапароскопии у молодой женщины с подозрением на опухоль. Практические врачи должны знать особенности абдоминального туберкулеза.
Ключевые слова: абдоминальный туберкулез, диагностика, информированность о заболевании.
Введение. За последние годы в РФ отмечено снижение основных эпидемиологических показателей по туберкулезу, однако они находятся на высоком уровне [1,2]. Вне-легочный туберкулез (ВТ) среди впервые выявленных случаев составляет всего 3,2% [3] и выявляется, как правило, на поздних стадиях, часто ведет к утрате функции пораженного органа и как следствие — к инвалидности [4]. Абдоминальный туберкулез (туберкулез органов пищеварения, брюшины, лимфоузлов брыжейки тонкой кишки и забрюшинного пространства) относится к редким локализациям, доля его в структуре заболеваемости ВТ составляет 2-3% [5]. Туберкулезный процесс чаще развивается в брыжеечных и забрюшинных лимфоузлах, изолированное поражение одного органа брюшной полости встречается редко [5]. Заболевают абдоминальным туберку-
лезом (АТ) чаще лица молодого возраста, преимущественно женщины. В анамнезе у больных часто встречаются данные о ранее перенесенном туберкулезе других локализаций или контакте по туберкулезу. Патог-номоничных симптомов АТ нет, он протекает под маской других заболеваний и выявляется, как правило, во время оперативного вмешательства (планового или экстренного - по поводу осложнений: перитонита, непроходимости, перфорации полого органа). Диагноз АТ ставится макроскопически - при наличии характерных изменений в пораженном органе и подтверждается последующим гистологическим и бактериологическим (микроскопия и посев на МБТ) исследованием операционного материала [6]. Сроки от первичного обращения больного АТ в медицинскую сеть до определения правильного диагноза остаются неоправданно высоки-
