CC BY
158
Применение вальпроевой кислоты при эпилептическом статусе
А.И. Федин
По определению комиссии по классификации и терминологии Международной лиги по борьбе с эпилепсией (11_АЕ), эпилептический статус (ЭС) характеризуется как повторяющиеся припадки большой продолжительности или с большой частотой без восстановления базисных неврологических функций в интервалах между приступами [1].
По мнению В.А. Карлова, более 40 лет занимающегося изучением ЭС, ЭС - качественно отличное от эпилептического припадка состояние, характеризующееся глубокой депрессией системы противоэпилептической защиты: а) с сохранением возможности только активного подавления каждого эпилептического припадка, но не предупреждения следующего; б) с тотальной несостоятельностью системы противоэпилептической защиты и прекращением каждого припадка только пассивным способом, а именно в связи с истощением механизма энергетических ресурсов [2]. Облигатным признаком эпилептического статуса является нарушение сознания в периодах между приступами, при этом возможно развитие комы или доко-матозных фаз нарушения сознания - повышенной сонливости, оглушения или сопора [3].
Генерализованный судорожный ЭС (ГСЭС) и бессудорожный ЭС (БСЭС) часто являются ургентными состояниями, связанными с летальностью больных. Диагностика БСЭС проводится на основании нарушений поведения и когнитивных функций, обусловленных длительной эпилептической активностью на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) [4].
Частота ежегодно регистрируемых в странах Европы случаев ГСЭС составляет от 3,6 до 6,6 на 100000 населения, а БСЭС - от 2,6 до 7,8 на 100000 населения [5-9]. В проспективном исследовании продемонстрирована заболеваемость, включая все формы ЭС, определяемая цифрой 41 на 100000 населения [10]. Летальность и смертность при ЭС зависят от его этиологии, возраста больных и клинических форм. В ряде исследований приводятся данные о летальности от 3 до 33% [8-13].
Различают ЭС при эпилепсии как осложнение заболевания и симптоматический ЭС - при остром или хронически текущем заболевании. Клинические проявления ЭС многообразны, но к ургентным его формам, представляю-
щим опасность для жизни пациентов, относятся судорожные формы в виде генерализованных тонико-клонических или фокальных судорожных припадков. В неотложной неврологии трудны для диагностики миоклонический статус в коме, бессудорожные формы ЭС, для их подтверждения необходимо проведение ЭЭГ.
По клиническому течению выделяют компенсированную и резистентную (рефрактерную, декомпенсирован-ную) формы ЭС. При компенсированной форме ЭС после купирования эпилептических припадков восстанавливается сознание и регрессируют респираторные, циркулятор-ные и метаболические нарушения. Декомпенсированная форма ЭС характеризуется резистентностью к противо-эпилептической терапии, углублением коматозного состояния, дыхательных и циркуляторных нарушений, грубых расстройств гомеостаза.
В рекомендациях Европейской федерации неврологических обществ (2010) обобщены все публикации по ЭС с 1966 по 2009 г. [14]. При ГСЭС у взрослых в качестве первой линии противоэпилептических препаратов следует применять лоразепам (4-8 мг) или диазепам (10 мг) внутривенно с последующим внутривенным введением 18 мг/кг фенито-ина. При возобновлении приступов через 10 мин после первой инъекции рекомендовано повторное введение 4-8 мг лоразепама или 10 мг диазепама внутривенно. Подобная схема приведена и в Европейском консенсусе по лечению эпилептического статуса (2007) [15]. В нашей стране применение диазепама при ЭС внедрено в 1970-х годах [16]. Использование препаратов диазепама на догоспитальном этапе при изолированных эпилептических приступах резко сократило число случаев ЭС в стационарах.
При БСЭС начальное лечение в соответствии с Европейскими рекомендациями (2010) зависит от его клинической формы. При ЭС комплексных фокальных приступов начало терапевтических мероприятий соответствует первой линии лечения ГСЭС. При повторяющихся приступах возможно внутривенное введение вальпроевой кислоты, леветирацетама или фенобарбитала.
При рефрактерном ЭС в качестве противоэпилептиче-ских средств назначаются барбитураты, мидазолам или пропофол. Введение анестетиков следует проводить под суточным контролем ЭЭГ [14].
В связи с отсутствием в нашей стране других препаратов первой линии, кроме бензодиазепинов, интерес представляют публикации по применению препаратов вальпро-евой кислоты в качестве инициальной терапии ЭС.
Анатолий Иванович Федин - профессор, заведующий кафедрой неврологии факультета усовершенствования врачей Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, Москва.
N
Инъекционную форму вальпроевой кислоты используют в медицинской практике с 1980-х годов. Первоначально эффективность внутривенного введения вальпроата при ЭС была изучена на животных. N.Y. Walton, D.M. Treiman (1992) изучали эффективность внутривенного введения вальпроевой кислоты на модели ГСЭС у крыс, вызванного наложением кобальта на кору головного мозга [17]. Результаты исследования показали, что в данной модели при внутривенном введении вальпроевой кислоты эпилептический статус купировался. Наиболее эффективной была доза 211,9 мг/кг, что соответствовало сывороточной концентрации 270 мг/мл через 30 мин после введения.
E.D. Martin, M.A. Pozo (2003) провоцировали ЭС путем введения 4-аминопиридина в гиппокамп взрослой крысы, что вызывало длительную эпилептиформную активность (более 60 мин) без очевидного моторного компонента [18]. Вальпроат вводили внутривенно до и после возникновения эпилептического статуса. Внутривенное введение 400-600 мг/кг вальпроевой кислоты на протяжении 100 с приводило к исчезновению эпилептиформной активности и предотвращало появление новых разрядов в течение 4 ч. При внутривенном введении 100-300 мг/кг лекарственного средства эпилептиформная активность не исчезала, но предупреждалось появление статуса при введении препарата до его индукции. В свою очередь, внутривенное введение 80 мг/кг фенитоина или карбамазепина не обеспечивало контроля статуса и не могло предотвратить его начало.
Перед выведением вальпроевой кислоты на фармацевтический рынок были исследованы ее фармакокинети-ческие свойства и биоэквивалентность на здоровых людях и больных эпилепсией. В рандомизированном перекрестном исследовании сравнивали фармакокинетику таблети-рованной формы и внутривенного вальпроата на 6 здоровых добровольцах [19]. Каждый пациент с интервалами в 10 дней получал однократную дозу таблетированного и внутривенного вальпроата натрия в дозе 800 мг (введение на протяжении 5 мин). При обработке данных выяснилось, что фармакокинетические свойства препарата сходны при обоих путях введения, а период полувыведения варьировал между 11 и 15 ч. Показатель распределения лекарственного средства был равен 0,147 ± 0,004 л/кг, не выявлены существенные различия этого показателя у пациентов.
В другом исследовании показана близость параметров фармакокинетики при внутривенном введении вальпроата молодым и пожилым здоровым добровольцам [20]. В исследовании J. Loiseau, P. Jean-Marie (1999) не отмечалось существенных различий в фармакокинетике обеих форм, однако при оценке внутривенной формы наблюдались небольшие флуктуации концентрации, что, по мнению авторов, связано с изменениями клиренса, возникающими вследствие связывания препарата с белками крови [21].
Кроме адекватной фармакокинетики крайне важными аспектами любого используемого препарата являются его
эффективность и безопасность. Особенно актуальны предъявляемые требования к лекарственным средствам, купирующим ЭС. Препарат, применяемый для купирования ЭС, должен удовлетворять следующим критериям: 1) обладать простотой использования, по возможности применяться внутривенно; 2) вызывать быстрое наступление эффекта; 3) иметь долгосрочное противоэпилептическое действие; 4) иметь минимальные кардиореспираторный и другие системные побочные эффекты; 5) не вступать в лекарственные взаимодействия; 6) обладать простотой перехода на пероральные формы приема [2, 22].
Внутривенное использование вальпроата интересно в связи с тем, что препарат не обладает побочными эффектами, свойственными бензодиазепинам, фенобарбиталу и фенитоину. Иногда при его использовании наблюдаются гипотензия, аритмия, но даже при быстром наращивании доз угнетения дыхательной функции у пациентов не происходит. В работе L.D. Morton et al. (2001) изучалась переносимость внутривенного введения вальпроата у 27 больных, поступивших в отделение интенсивной терапии с ЭС. Внутривенное введение вальпроата не вызывало ухудшений в кардиоваскулярном, респираторном и неврологическом статусе. Дозы, предложенные авторами: для взрослых однократная доза введения была 500-2600 мг, суточная доза - 1000-3600 мг; для детей однократная доза колебалась в пределах 10-45 мг/кг, суточная доза - 10-118 мг/кг [23].
J. Larch, E. Trinka (2006) опубликовали обзор литературы, посвященной эффективности препарата при различных формах ЭС, в котором проанализировали результаты 20 исследований (13 ретроспективных и 7 проспективных) с участием 533 пациентов (взрослых и детей). По итогам проведенного анализа, купирование эпилептических припадков в первые 20 мин после введения вальпроевой кислоты достигалось у 2/3 пациентов [24].
В другом рандомизированном исследовании у 68 пациентов с ГСЭС изучали эффективность внутривенного введения вальпроата или фенитоина. В этом исследовании купирования припадков удалось достичь у 66% пациентов, использовавших вальпроат, и у 42% - использовавших фенитоин [25]. Среди пациентов, у которых при назначении первого антиконвульсанта контроль припадков отсутствовал, при переводе на вальпроат полный контроль судорожного синдрома был достигнут в 79% случаев, а при назначении фенитоина - в 25%.
K.B. Olsen et al. (2007) изучали эффективность внутривенного введения вальпроата у 41 пациента. У 19 больных были вторично-генерализованные судорожные приступы, у 16 - комплексные парциальные, у 6 - приступы не поддавались четкой классификации. Всем больным ранее безуспешно назначался диазепам. Вальпроат вводился внутривенно первоначально в качестве нагрузочной дозы 25 мг/кг в течение 30 мин, затем осуществлялась непрерывная инфузия по 100 мг/ч в течение 24 ч. Серьезные побочные действия не отмечены. У 31 больного (76%) ЭС купировался [26].
Для сравнения приведем результаты 5-летнего рандомизированного двойного слепого многоцентрового исследования 4 внутривенных схем лечения у 518 больных с ГСЭС, включавших: диазепам (0,15 мг/кг), а затем фени-тоин (18 мг/кг), лоразепам (0,1 мг/кг), фенобарбитал (15 мг/кг) или фенитоин (18 мг/кг). Лечение считалось успешным, если все моторные признаки и эпилептическая активность на ЭЭГ прекращались в течение 20 мин после начала инфузии препарата и не было никакого возвращения судорожной активности в течение следующих 40 мин. Лоразепам был успешным в 64,9% наблюдений, фенобарбитал - в 58,2%, диазепам + фенитоин - в 55,8%, а фенитоин - в 43,6% (р = 0,02 для общего сравнения между четырьмя группами) [27].
Ряд авторов исследовали безопасность быстрого внутривенного вливания вальпроевой кислоты. Двадцать пациентов с повторяющимися припадками получали внутривенно 20 мг/кг вальпроевой кислоты. Скорость инфузии варьировали от 33,3 до 555 мг/мин (в среднем 200 мг/мин). До и в течение 1 ч после инфузии измеряли частоту сердечных сокращений, артериальное давление и частоту дыхания. Не отмечено случаев снижения уровня сознания или депрессии дыхания. У 2 больных было снижение артериального давления, потребовавшее введения вазопрессоров. Местного кожного раздражения и флебита не наблюдалось. У всех больных приступы купировались. Сделан вывод о хорошей переносимости быстрого ведения вальпроата, что особенно важно на догоспитальном этапе лечения [28].
R. Ramsay et al. (1999) изучали фармакокинетику и безопасность внутривенного введения высоких доз вальпроа-та. Так, у 10 пациентов с ЭС или повторяющимися эпилептическими припадками вальпроат вводился в дозе 20-30 мг/кг массы тела со скоростью 0,3-0,5 мг/кг/мин. Уровни валь-проата в плазме крови устанавливались через 5-10 мин после завершения инфузии [29]. Диапазон доз вальпроата в исследовании составлял от 16 до 30 мг/кг массы тела. Общая доза 3000 мг вводилась приблизительно за 12 мин, внутривенная инфузия не замедлялась и не прекращалась ни у одного пациента. После окончания инфузии уровни вальпроата в плазме крови колебались от 37 до 437 мг/мл. Эпилептический статус был купирован у 6 из 10 пациентов в течение 10 мин после завершения инфузии. Следовательно, высокие дозы, быстрая инфузия вальпроата приводили к достижению терапевтической концентрации вальпроата в плазме крови у большинства пациентов после окончания введения. В течение внутривенного введения нагрузочных доз препарата ни у кого не отмечалось кардиоваскулярных, гематологических или субъективных побочных эффектов.
S. Knake et al. (1999) проводили лечение ЭС внутривенным введением вальпроата у 31 пациента с различными его клиническими формами. Эпилептический статус был классифицирован как статус простых парциальных припадков, сложных парциальных припадков и вторично-генерализованных тонико-клонических припадков у 22,6% па-
циентов, как статус первично-генерализованных тонико-клонических припадков - у 12,8% и как статус абсансов - у 19,4%. Эпилептический статус был купирован у 13 пациентов (41,9%) после внутривенного введения вальпроата в качестве средства первой или второй очереди выбора. Общий положительный результат получен у 71% пациентов при сочетании внутривенного введения вальпроата и бен-зодиазепинов. При внутривенном введении вальпроата у пациентов не было отмечено серьезных побочных эффектов [30].
В Бельгии в стандарте лечения ГСЭС у взрослых валь-проевая кислота для внутривенного введения рассматривается как препарат второй линии при неэффективности лекарств первой линии (диазепам, фенитоин). При БСЭС вальпроевая кислота рекомендована в качестве препарата первой линии наряду с бензодиазепинами [31, 32].
В рекомендациях по лечению рефрактерного ГСЭС в декомпенсированной стадии в реанимационном отделении вальпроевая кислота рекомендована для потенцирования действия анестетиков и мидазолама [33]. Другие авторы также считают развитие рефрактерного ГСЭС показанием для внутривенного назначения вальпроевой кислоты [34].
При рефрактерном к бензодиазепинам ЭС сравнивалось действие вальпроевой кислоты и фенитоина. В рандомизированном исследовании у 50 больных в лечение после бензодиазепинов был включен вальпроат, у других 50 больных - фенитоин. Лечение проводилось под контролем ЭЭГ через 2 ч после введения лекарств. Сделан вывод, что вальпроевая кислота эффективнее фенитоина и может быть альтернативой бензодиазепинам при лечении ЭС [25].
В ряде публикаций приведены сведения о применении вальпроевой кислоты при ЭС у детей [35]. Так, J. Сатр^о! е1 а!. (1999) для купирования ЭС у 19 пациентов в возрасте от 1 дня до 7 лет применяли внутривенную инфузию вальпроата в однократной дозе 20 мг/кг массы тела с поддержанием скорости введения 1 мг/кг/ч [36]. Купирование ЭС отмечено у 58% пациентов, уменьшение тяжести припадков - у 26%. Во всех наблюдениях переносимость внутривенного введения препарата была хорошей, и при этом не зафиксировано серьезных побочных эффектов. На основании проведенного исследования авторами представлен новый подход в лечении ЭС у детей.
Аналогичные результаты были отмечены в другом исследовании при быстром внутривенном введении вальпро-ата у детей с ЭС в возрасте от 5 мес до 12 лет [37]. Изучали безопасность быстрой инфузии вальпроата и фармакоки-нетические параметры при дозе 15-20 мг/кг в течение 30 мин. Уровень вальпроата в плазме крови измеряли через 15 мин после завершения инфузии. При плазменной концентрации 74-104 мг/мл не было зафиксировано побочных эффектов терапии. Значение параметра объема распределения препарата было сходным со средним попу-ляционным значением для взрослых, пациенты младшего
j 3*2011
www.atmosphere-ph.ru
возраста имели меньший объем распределения, чем дети старших возрастных групп. Авторами была выявлена корреляция между дозой вводимого препарата и его плазменной концентрацией, имеющая линейное соотношение, т.е. с повышением дозы вальпроата при инфузии на 1 мг/кг его концентрация в плазме крови увеличивалась на 5 мг/л.
V. Mehta et al. (2007) в открытом рандомизированном исследовании анализировали действие вальпроевой кислоты при внутривенном введении у 40 детей с рефрактерным ЭС [38]. Эпилептический статус был купирован у 80% больных. Не было отмечено депрессии дыхания, артериальной гипотензии и влияния на функции печени.
В нашей стране А.А. Холин с соавт. (2010) применяли валь-проевую кислоту (Конвулекс) у 3 детей с самой тяжелой из всех форм эпилепсии - мигрирующим мультифокальным ЭС при злокачественных мигрирующих парциальных приступах младенчества. Во всех 3 случаях отмечалась положительная динамика в виде снижения частоты статусных приступов, стабилизации количества приступов при снижении их в целом >75%. Эффект инфузии вальпроатов был существенно более стойким в сравнении с бензодиазепинами и гормонами. Следует особо подчеркнуть, что наличие приступов апноэ с брадиаритмией является относительным противопоказанием к применению бензодиазе-пинов как средств для купирования ЭС и дополнительным показанием к применению инъекционных вальпроатов [39].
В 2006 г. в России зарегистрирована инъекционная форма оригинального препарата вальпроевой кислоты -Конвулекса (Gerot Pharmazeutika, Австрия). Ампулы Конву-лекса содержат готовый к применению раствор для внутривенного введения: 500 мг действующего вещества -вальпроата натрия в 5 мл раствора. Эффективная концен-
Конвулекс
В АЛЬП РОЕВАЯ КИСЛОТА
Эпилепсию - под контроль
Раствор для внутривенного введения 100 мг/мл в ампулах 5 мл, упаковка 5 ампул 1 ампула содержит 500 мг вальпроата натрия Регистрационный № ЛС002567
^ Конвулекс® - препарат выбора при эпилептическом статусе, серийных судорожных припадках и в ситуациях затруднения или невозможности приема препарата внутрь
^ Патогенетически оправданный препарат для лечения эпи -лептического статуса
^ С 2008 года - единственный в России вальпроат для внутривенного введения
^ Готовый к применению инъекционный раствор в ампулах ^ Срок годности 5 лет
аЕГЮТ РНАВМАгЕШЖА
трация препарата при внутривенном введении достигается в течение нескольких минут и может поддерживаться с помощью медленной инфузионной терапии. Терапевтическая концентрация препарата в плазме крови колеблется в пределах 50-150 мг/л. Вальпроевая кислота связывается с белками плазмы на 90-95% при концентрации ее в плаз-
ме крови до 50 мг/л и на 80-85% - при концентрации 50-100 мг/л; при уремии, гипопротеинемии и циррозе ее связывание белками снижено. Уровни ее в цереброспинальной жидкости коррелируют с величиной не связанной с белками фракции препарата, составляя около 10% от уровня в сыворотке. Вальпроевая кислота проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. Концентрация в грудном молоке составляет 1-10% концентрации препарата в плазме крови матери. Препарат подвергается глюкуронированию и окислению в печени, метаболиты и неизмененная вальпроевая кислота (1-3% от дозы) выводятся почками, а небольшие количества - с фекалиями и с выдыхаемым воздухом. Период полувыведения (Т1/2) препарата составляет у здоровых испытуемых и при монотерапии от 8 до 20 ч; при сочетании с фермент-индуцирующими лекарственными средствами Т1/2 может составлять 6-8 ч вследствие индукции ими метаболических ферментов печени; у пациентов с нарушением функции печени и пожилых больных он может быть значительно более длительным [35].
Во всех случаях необходимо определить: а) максимальную суточную дозу из расчета массы тела; б) средние суточные дозы (взрослые - 20 мг/кг, подростки - 25 мг/кг, дети - 30 мг/кг). Лечение можно начать с введения ударной дозы вальпроата струйно, а затем перейти на капельное введение или же с внутривенного капельного введения до достижения максимальной суточной дозы: 1) для быстрого повышения концентрации в крови (купирования статуса, серийных судорог) Конвулекс вводится внутривенно струйно в течение 5 мин из расчета 15 мг/кг; 2) внутривенную инфузию Конвулекса можно начать через 30 мин после струйного введения (из расчета 1 мг/кг/ч), для этого содержимое 1 ампулы 500 мг разводят в 500 мл 0,9% натрия хлорида или 5% раствора глюкозы; 3) в тяжелых случаях большую суточную дозу Конвулекса можно вводить однократно или в 2 приема. Например, суточная доза составляет 2000 мг. При этом сначала вводится 1000 мг Конвулекса (2 ампулы по 500 мг) струйно в течение 5 мин. Затем еще 1000 мг можно повторить в коротком временном интервале исходя из конкретной клинической ситуации. При этом следует контролировать ферменты печени [40].
Обзор имеющейся литературы позволяет суммировать следующие преимущества использования внутривенного вальпроата при ЭС: хорошая толерантность и высокая про-тивоэпилептическая активность, быстрота и простота применения (достижение терапевтического эффекта в крови за 3-5 мин); отсутствие седативных свойств; отсутствие негативного влияния на дыхание и гемодинамику. Обычно не требуется мониторирования уровня препарата в крови, внутривенная доза эквивалентна пероральной.
Внутривенная форма Конвулекса может быть успешно использована врачами скорой медицинской помощи, приемных и неврологических отделений больниц, врачами реанимационных отделений и палат интенсивной терапии неврологических больных. Применение препарата перспективно у взрослых и детей.
Список литературы
1. Proposal for revised clinical and electroencephalograph^ classification of epileptic seizures. From the Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy // Epilepsia. 1981. V. 22. P. 489.
2. Карлов В.А. Судорожный эпилептический статус. М., 2003.
3. Федин А.И. Диагностика и лечение судорожных форм эпилептического статуса: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 1973.
4. Meierkord H., Holtkamp M. // Lancet Neurol. 2007. V. 6. P. 329.
5. Shorvon S. Status Epilepticus: Its Clinical Features and Treatment in Children and Adults. Cambridge, 1994.
6. De Lorenzo R. et al. // J. Clin. Neurophys. 1995. V. 12. P. 316.
7. Jallon P. et al. // Lancet. 1999. V. 353. P. 1496.
8. Knake S. et al. // Epilepsia. 2001. V. 42. P. 714.
9. Vignatelli L. et al. // Epilepsia. 2003. V. 44. P. 964.
10. De Lorenzo R.J. et al. // Neurology. 1996. V. 46. P. 1029.
11. Coeytaux A. et al. // Neurology. 2000. V. 55. P. 693.
12. Wu Y.W. et al. // Neurology. 2002. V. 58. P. 1070.
13. Koubeissi M., Alshekhlee A. // Neurology. 2007. V. 69. P. 886.
14. Meierkorda H. et al. // Eur. J. Neurol. 2010. V. 17. P. 348.
15. The drug treatment of status epilepticus in Europe: consensus document from a workshop at the first London Colloquium on Status Epilepticus // Epilepsia. 2008. V. 9. № 7. Р 1277.
16. Боголепов Н.К. и др. // Журн. невропатол. и психиатр. 1971. № 3. С. 3.
17. Walton N.Y., Treiman D.M. // Epilepsy Res. 1992. V. 12. Р. 199.
18. Martin E.D., Pozo M.A. // Epilepsia. 2003. V. 44. P. 1375.
19. Perucca E. et al. // Br. J. Clin. Pharmacol. 1978. V. 5. P. 313.
20. Bryson S. et al. // Br. J. Clin. Pharmacol. 1983. V. 16. P. 104.
21. Loiseau J., Jean-Marie P. // Epilepsia. 1999. V. 40. P. 3.
22. Peters C.A.N., Pohlmann-Eden B. // Seizure. 2005. V. 14. P. 164.
23. Morton L.D. et al. // Neurology. 2001. V. 56. Suppl. P. A3.
24. Larch J., Trinka E. // Epilepsia. 2006. V. 47. P. 39.
25. Agarwal P. et al. // Seizure. 2007. V. 16. P. 527.
26. Olsen K.B. et al. // Acta Neurol. Scand. Suppl. 2007. V. 187. P. 51.
27. Treiman D. et al. // N. Engl. J. Med. 1998. V. 17. P. 792.
28. Limdi N.A., Faught E. // Epilepsia. 2000. V. 41. Р. 1342.
29. Ramsay R. et al. // Neurology. 1999. V. 52. P. 676.
30. Knake S. et al. // Epilepsia. 1999. V. 40. Suppl. 7. P. 150.
31. Van Rijckevorsel K. et al. // Acta Neurol. Belg. 2005. V. 105. P. 111.
32. Van Rijckevorsel K. et al. // Acta Neurol. Belg. 2006. V. 106. P. 117.
33. Kalviainen R. et al. // CNS Drugs. 2005. V. 19. P. 759.
34. Sinha S., Nariotoku D. // Neurology. 2000. V. 55. P. 722.
35. Карлов В.А., Андреева О.В. // Журн. неврол. и психиатр. 2010. № 10. С. 7.
36. Campistol J. et al. // Rev. Neurol. 1999. V. 29. P. 359.
37. Alvarez L. et al. // Epilepsia. 1999. V. 40. P. 143.
38. Mehta V. et al. // J. Child. Neurol. 2007. V. 22. P. 1191.
39. Холин А.А. и др. // Журн. неврол. и психиатр. 2010. № 3. Вып. 2. С. 17.
40. Холин А.А. и др. // Журн. неврол. и психиатр. 2010. № 3. Вып. 2. С. 1. j
N
