CC BY
16
яюстю тдготовки студентiв мае багатовекторне ршення, яке основане на ретельному плануванш учбового процесу, ушфшованому проведеннi
контролю знань i единому mдходi до оцiнки иого якост як у конкретного студента, так i в рiзних за величиною групах i колективах.
СПИСОК Л1ТЕРАТУРИ
1. Клиническая хирургия: (Практикум). - М.: 1998. - 716с.
2. Пидаев А.В., Передерий В.Г. Болонский процесс в Европе. - К.: 2004. - 191с.
3. Положения про оргашзащю навчального процесу у вищих навчальних закладах: Наказ М-ва освгги i науки Укра!ни вiд 2. 06. 1993 №161.
4. Про запровадження у вищих навчальних закладах навчально! дисциплiни „Вища освiта i Болонсь-
киИ процес": Наказ М-ва освiти i науки Украши вГд 21.05.2004 №414.
5. Про особливосп впровадження кредитно-мо-дульно! системи оргашзаци навчального процесу": Наказ М-ва освгги i науки Укра!ни вГд 20.10.2004.
6. Складовi галузевих стаидартiв вищо! освгга нап-рямку подготовки 1101 "Медицина" освггаьо-кваль фшащИного рГвня "спещалют" у вищих навчальних закладах III-IV рГвшв акредитацп Укра!ни. - К., 2002.
УДК 612.122:577.122:575]-036.2-07-08
Д. С. Токарев, СУЧАСН1 УЯВЛЕННЯ ПРО ГЕНЕТИКУ,
0.3 Бразалук, КЛ1Н1КУ, Д1АГНОСТИКУ ТА ТЕРАП1Ю
Л Р. Шостакошч-Корецъш, уродЖЕНИХ ДЕФЕКТ1В
А.1. Шевцова ГЛ1КОЗИЛЮВАННЯ
Дтпропетровська державна медична академiя кафедра факультетсько'1' педiатрii та дитячих тфекцтних хвороб (зав.- д.мед.н., проф. Л.Р. Шостакович-Корецька) кафедра бiологiчноi та загально'1' хiмii (зав.- д.бiол.н., проф. О.З. Бразалук)
Ключовi слова: уроджеш дефекти глкозилювання, трансферин,
1зоелектрофокусування, етлепая, анемiя, xpomi4ma дiарея, коагулопатiя
Key words: congenital disorders of glycosylation, transferrin, isoelectrofocusing, epilepsy, anemia, chronic diarrhea, coagulopathy
Резюме. Работа посвящена новой группе генетически детерминированных заболеваний обмена веществ - врожденным дефектам глико-зилирования. Рассмотрены современные представления, касающиеся вопросов генетики, биохимических аспектов патогенеза, клинических проявлений и возможностей диагностики и терапии отдельных типов врожденных дефектов гликозилирования.
Summary. The article is dedicated to a new group of the genetically determined diseases of metabolism - congenital disorders of glycosylation. The modern views on genetics, biochemical aspects of pathogenesis, clinical manifestations, diagnostics and therapy of different types of congenital disorders of glycosylation are reviewed
Уроджеш дефекти глжозилювання (УДГ) -група генетичних захворювань, переважно з ау-тосомно-рецесивним типом успадкування [20], зумовлених порушеннями процешв синтезу вуг-леводно! частини глшопроте!шв та глшолшщв. Св^ дiзнався про цю групу захворювань у 1980 рощ, коли вперше був встановлений дефект одного з ферменпв ^глжозилювання [25]. У по-дальшому кожний рш почали рееструватись десятки випадюв УДГ, i до тепершнього часу описано близько чотирьохсот пащенпв iз рiзнома-
штними типами УДГ. Для деяких захворювань з ще! групи щентифшоваш генетичш дефекти, встановлена локатзащя i тип мутацп. Бшьшють робот, присвячених проблемам УДГ, опублшова-ш у зарубiжних виданнях. У вГтчизнянш лГтера-турГ практично вщсутш статп з ще! проблеми, хоча багато дослщжень дозволяють розглядати нез'ясоваш та нещентифшоваш невролопчш розлади як клшчш прояви УДГ. У цьому оглядГ наведет сучасш даш вщносно генетики, кишки, дГагностики та терапи УДГ.
Молекулярш мехашзми глiкозилювання та типи УДГ.
Глжозилювання - це важливий бюлопчний процес, завдяки якому бiльша частина бшюв, що секретуються клiтиною, шддаються шслятранс-ляцiйним змiнам, унаслiдок яких бiлки набува-ють цшсно! функцюнально! активностi. Видшя-ють два типи глшозилювання: 1 - О-глшозилю-вання - це приеднання вуглеводно! структури до ОН - групи серину чи треошну; 2 - N-глшо-зилювання - приеднання вуглеводно! частини до NH2 групи аспарагшу. Слщ зазначити, що бшь-
шiсть вщомих на сьогоднiшнiй день УДГ зумов-ленi порушенням рiзних етапiв N-глшозилюван-ня (рис.1).
На першому етат синтезуеться попередник -лiпiдзв'язаний ол^осахарид (ЛЗО), що мiстить 14 мономерiв (9 маноз, 3 глюкози та 2 залишки N-ацетилглюкозамiну). На другому етат мае мю-це котрансляцшне приеднання ЛЗО до пол> пептидного ланцюга . На 3-му етат - остаточне дозрiвання (процесинг) N-пткатв в апаратi Го-льдж та ендоплазматичному ретикулумь
Рис.1. Синтез та процесинг N-глшашв
W -маноза; О - N- ацетилглюкозамш; ^ - cia. ioiii кислоти; © - галактоза; i -глюкоза; Дол.-Ф-Ф -дол1холшрофосфат; ЛЗО - лiпiдзв'язаний ол1госахарид.
Зпдно з класифiкацею 1999 року видшяють два основних типи УДГ. Перший тип виникае внаслщок порушення першого та другого етапiв, включае 7 субтишв i позначаеться вiдповiдно УДГ 1а - УДГ Ig. Другий тип зумовлений пору-шеннями третього етапу ткозилювання, вiн позначаеться як УДГ II i включае тдтипи IIa - IIb, а також HEMPAS. Ус неуточненi дефекти глшози-лювання вiдносять до УДГх .
Генетика, клiнiка i терашя УДГ.
УДГ 1а - виткае внаслiдок дефiциту фермента фосфоманозилмутази II типу (РММ2), що кататзуе перетворення манозо-6-фосфату у ма-нозо-1-фосфат[31]. Ген РММ2 локалiзований у хромосомi 16р13. Вiн широко експресуеться в тканинах, i найбiльш висока активтсть його спо-стерiгаеться у слизовш оболонцi кишечника [26, 32].
Вщомо багато мутацш гену РММ2. Найчасп-шою е мутащя R141H, яка нiколи не зус^ча-еться у гомозиготних форм, оскшьки така комбь нацiя е летальною [27,43]. Ген РММ2 з мутащею R141Н фактично неактивний (0,4% вщ нормально! активностi). У людськш популяцi! !! частота досягае 1/70 [27,43]. Друга за частотою мутащя -F119L, !! показник 1/1000 [43].
Бiльшiсть хворих на УДГ 1а - це дiти, але е опис дорослих хворих на УДГ 1а, у яких ктшчш прояви мшмальт або зовсiм не машфестуються. Можливо, це зумовлено вщповщним типом му-тацi! i гетерозиготним станом [36]. Для дггей, яю страждають на УДГ 1а, характеры затримка психомоторного розвитку, здебшьшого тяжкого сту-пеня, виражена м'язова гшотошя, косоокiсть, що сходиться, атакшя, довгi кiнцiвки, короткий ту-луб, аномальне розташування соскiв [21,43]. Дос-татньо часто описуеться гiпоплазiя чи атрофiя мозочка. Дiти, що страждають на УДГ 1а, добро-зичлив^ ходити практично не можуть, але стоять при шдтримщ та здатш повзати [36].
У деяких випадках захворювання може маш-фестувати вщразу пiсля народження у виглядi синдрому дихальних розладiв, який потребуе штучно! вентиляцп легенiв. Пiсля народження часто розвиваеться гiпертрофiчна обструктивна кардiомiопатiя [11]. С повщомлення про пору-шення нiчного зору та пiгментнi ретишти у пацiентiв iз УДГ 1а [32,44]. У вщ одного року вiдмiчаеться зниження сухожилкових рефлексiв. При проведены додаткових дослiджень виявля-ють зниження швидкостi нервово! провiдностi, яка до 6-8 мюящв життя стае чггко вираженою [21,43]. Одним iз проявiв УДГ 1а може бути ви-никнення загрозливих для життя бактерiальних iнфекцiй. У дiтей раннього вшу може мати мюце перикардiальний випiт, у бiльш старшому вщ дь агностуеться епiлепсiя, нерiдко у тяжкш формi, iнодi можуть бути контрактури суглобiв, скелет-нi деформаци [31,32]. При ультразвуковому дос-лщженш часто знаходять кюти, але при цьому функщ! нирок не страждають [42]. Летальнють у перший рш життя становить 20% [36].
С повщомлення про певну кореляцiю мiж рiв-нем активностi фосфоманозилмутази II типу та вираженютю клiнiчних проявiв. Так, у хворих iз помiрно зниженою активнiстю ферменту часто мае мюце косоокють, м'язова гiпотонiя, але вщ-сутнi мультиорганнi ураження, ретинопапя та тяжка розумова вiдсталiсть. Проте у бшьшосп пацiентiв iз УДГ 1а тако! закономiрностi немае.
Звичайним явищем при УДГ 1а е тдвищення рiвня трансамiназ у плазм^ коагулопатiя, зумов-лена зниженням антитромбiну III, фактору XI,
проте!шв С i S [21]. Часто виявляеться гшопро-те!немiя, низький рiвень холестерину та холше-стерази в кровi [31]. С повiдомлення про випадки гшоглшеми на фонi гшершсулшеми i вщновлен-ня глюкозо-iнсулiнового гомеостазу, яке настало лише шсля субтотально! панкреатектоми [24].
Терапiя УДГ !а знаходиться на стадi! розроб-ки. Пропонуеться використання манози перо-рально або парентерально у дозi 200мг/кг, але да-нi щодо результата лшування досить супереч-ливi. Немае при цьому i покращення глшозилю-вання рiзноманiтних глiкопроте!нiв [31].
УДГ 1Ь вперше описано у 1998 рощ. Вщомо приблизно 20 пащенпв iз цим захворюванням. У вшх хворих встановлений дефiцит ферменту фос-фоманозилiзомерази, внаслiдок чого порушу-ються перетворення фруктозо-6-фосфату на ма-нозо-6-фосфат [20,32].
Характерною рисою даного захворювання е вщсутшсть порушень у психомоторному розвитку [21,22]. Ведучими проявами захворювання е хрошчна дiарея, що може супроводжуватися вiд-чутними втратами бiлкiв, а також циюлчне блю-вання [4]. Часто виявляеться гiпоглiкемiя та не-адекватне пiдвищення рiвня iнсулiну [32]. Одним iз проявiв захворювання е геморапчний синдром. Для пацiентiв iз УДГ Ib характернi наявнiсть п-поальбумiнемi!, пiдвищений рiвень амiнотранс-фераз та низький рiвень антитромбiну III [31]. При пстолопчному дослiдженнi печшки у цих пацiентiв знаходять явища фiброзу, а при бiопсi! слизово! дванадцятипало! кишки виявляеться часткова атрофiя ворсинок [39].
Терапiя засновуеться на використанш манози. С даш, що свiдчать про полiпшення як стану хворих, так i ШФ-патерну трансферинiв при лiку-ванш манозою [32]. Летальнiсть у дитячому вщ складае 30-40% [21]. Найстаршому iз вiдомих хворих 34 роки; самопочуття його задовiльне, але його молодший брат помер у п'ятирiчному вщ [36].
УДГ 1с - виникае при дефекп а-1,3-глюко-зилтрансферази [2]. Вiдповiдний ген мае 14 екзо-нiв i позначаеться як hALG6 [31]. Найчастiшою мутацiею е А333У, при якiй вiдбуваеться замша аланшу у 333 положеннi на валш [12]. Необх1дно зазначити, що ця мутащя виявляеться разом iз мутащями генiв РММ2 та РММ1, тому мае мюце поеднання рiзних титв УДГ. В останнiй час ще-нтифiкованi також iншi мутаци гену hALG6 [25].
Клiнiчна картина хвороби схожа з УДГ !а, але невролопчш порушення менш тяжю. Сухожиль-нi рефлекси та нервова провщнють зниженi, але можуть бути й нормальними. Д^и з УДГ !с по-чинають сидiти у 2 - 3 роки, ходити у 3 - 4 роки.
B^Mi4aeibCH затримка мовного розвитку. Актив-нють антитромбiну Ill i фактора XI значно зни-жена [12,32].
УДГ Id описана як дефщит а-1,3-манозил-трансферази, що функцiонуe в ендоплазматич-ному ретикулумi i контролюе транспорт манози [9]. На сьогодш юнуе опис тiльки одного пащ-ента з УДГ Id - п'ятирiчного хлопчика, у якого встановлено гомозиготну мюенс-мутащю гена hALG3 [8].
Клшчно захворювання проявлялось спастич-ним тетрапарезом, мiкроцефалiею, тяжкою ет-лепсiею, затримкою психомоторного розвитку, атрофiею зорового нерва, колобомою райдужно! оболонки, дисплазiею вуха, аркоподiбним шдне-бiнням [28].
УДГ 1е виникае внаслiдок дефiциту долiхол-фосфатманозилсинтази I. Цей фермент кодуеться двома генами. Ген DPMI локалiзований на хро-мосомi 20q13 i кодуе каталiтичну субодиницю цього ферменту; вш складаеться iз 9 екзошв. Другий ген DPM2 кодуе шшу субодиницю, що виконуе якiрну функщю. Даних щодо мутацiй ге-шв DPMI i DPM2 практично немае [17,19].
Клшчними проявами захворювання е тяжю епiлептичнi напади, що виникають на першому роцi життя, м'язова гшотошя, глибока розумова вiдсталiсть, вщсутшсть фшсащ! погляду, сощ-альних контакпв. Вага, довжина тiла, розмiр го-лови при народженнi нормальнi, але в подаль-шому розвиваеться мшроцефатя. Також виявля-ють готичне шднебшня, гiпертелоризм, дисплас-тичнi нiгтi, контрактури колшних суглобiв. При дослiдженнi методом магштно-резонансно! томографа знаходять атрофш мозку [19]. Дост^р-них результапв, якi дозволяють судити про ефек-тивнiсть лiкування УДГ Iе манозою, поки що немае [17].
УДГ If - вперше описано у 2001 рощ як не-достатнють утатзацп долi - холфосфатманози. Причиною е дефщит бшка, що вщповщае за тра-нслокацiю долiхолфосфатманози i долiхолфос-фатглюкози з цитоплазматично! сторони мем-брани ендоплазматичного ретикулуму на вну-трiшню сторону. Це, в свою чергу, приводить до порушення синтезу ЛЗО, а також О-манозилю-вання бiлкiв [1]. Ранш клiнiчнi прояви хвороби схожi з УДГ к [32]. Ведучими клшчними озна-ками е суха, з вираженими явищами гшеркера-тозу шюра, проблеми годування, затримка психомоторного розвитку, атакуя, зниження гос-троти зору, шгментш ретинiти, м'язова гшотошя [34].
Генетичних даних щодо цього захворювання мало. Характеристики мутацш та локалiзацiя вщ-
повiдного гену дос не виявленi. Лiкування сим-птоматичне.
УДГ Ig - захворювання, причиною якого е дефщит ферменту, який вщповщае за транспорт манози в ендоплазматичний ретикулум [6].
Ктшчна картина описана детально у одного пащента - б^чно! дiвчинки. Захворювання по-чалося у 14-мюячному вiцi з судом, якi були чут-ливi до терапи вальпроатами. У 4 роки дiагно-стовано мшроцефатю, м'язову гiпотонiю, дис-плазда вух. При дослiдженнi методом магштно-резонансно! томографи виявлено розширення ве-нтрикулярно! зони, але ознак пдроцефали та лiкворно! гiпертензi! не було. Використання мо-носахаридiв для лшування було неефективне. У теперiшнiй час активно ведуться роботи в галузi генно! терапи УДГ Ig [6].
УДГ На - виникае внаслщок мутацп гену MGAT2, розташованого у хромосомi 14q21. Цей ген кодуе синтез ферменту ^ацетилглюкозам> нштрансферази II. Клiнiчними проявами дано! хвороби е затримка психомоторного розвитку при вщсутносп ознак периферично! нейропати, грубi риси обличчя, низько розташованi велию вуха, розплющенi нiздрi. При патоморфолопч-ному дослiдженнi виявляють атрофiю кори головного мозку, фокальш ушкодження бiло! речо-вини мозку, затримку мiелiнiзацi!. Активнiсть ан-титромбiну III знижена [10].
УДГ IIb - захворювання, що зумовлено деф> цитом глюкозидази I - першим ферментом про-цесинга N-глiканiв. Фермент мае молекулярну вагу 92 кДа, його ген локатзований у хромосомi 2р12-13 [3]. До сьогоднi е лише одне повщом-лення про пащента з даним захворюванням. Це народжена вщ кровно-родинного шлюбу дiвчи-на, у яко! спостерiгались гепатомегалiя, судом-ний синдром, що виник у тритижневому вiцi, генералiзована м'язова гшотошя з тяжкими ди-хальними розладами, що потребувало штучно! вентиляци легешв у вiцi чотирьох тижнiв. При пстолопчному дослiдженнi печiнки знайденi пролiферацiя та розширення жовчних проток, фiброз i накопичення залiза в гепатоцитах. Швидюсть нервового проведення знижена. Мали мюце ознаки зовнiшнього дизморфiзму: широке перешсся, ретрогнатiя, високе аркоподiбне шднебшня, розплющеш пальцi. Також спостер^а-лись набряки. У подальшому вiдмiчалось швидке погiршення стану, смерть дитини настала у вщ два з половиною мюящ [31].
Методом тонкошарово! хроматографп в сечi знайдено аномальний тетрасахарид, що можна розцiнювати як лабораторний маркер УДГ IIb. Важливо визначити, що iзоелектрофореграма
трансферину сироватки не вiдрiзняеться вщ нор-ми [32]. Таким чином, стандартний скринiнговий тест для УДГ ушх типiв непридатний для щен-тифшацл хворих на УДГ IIb.
УДГ IIc - рашше iменувалось як недос-татнiсть адгезп лейкоцитiв II типу (Leukocyte Adhesion Deficiency II або LAD II). Захворювання пов'язане з порушенням транспорту фукози до апарату Гольдж та зниженням фукозильованих глiканiв [41]. Процес фукозилювання потрiбен для утворення сiалiл-Lewis - антигешв, якi забез-печують селектин-залежну адгезiю лейкоцитiв. У одного з пащештв, який страждав вiд УДГ Ис, описано дефект ГДФ-фукози у апарап Гольдж [31]. Додавання фукози до поживного середови-ща вщновлюе експресiю фукозильованих лтан-дiв у LAD II - клггинах [32].
Клшчна картина УДГ Пс характеризуеться розумовою вщсталютю, короткими кiнцiвками та тулубом, плоским обличчям iз широким та запалим перешссям, довгими вiями та широкими до-лонями. Ус описанi пацiенти - д^и чоловiчо! статi [29]. Пiдвищення кшькосп периферичних лейкоцитiв характерне для цього захворювання при ^CT^i а-1,3 фукози у склад поверхневих глiкокон'югатiв. При вщсутносп а-1,2 фукози в склад Н-антигену у пацiентiв не визначаеться група кровi за системою АВ0 (Бомбейська група кровГ) [41].
У лiтературi iснуе опис десятирiчного хлопчика, що страждав на УДГ Ис. Зрют та вага дити-ни були нижче 3 перцентиля, вона не розмов-ляла. Було вiдмiчено декiлька епiзодiв пневмонп, якi у наступному не повторювались, але рiвень лейкоцитiв був постшно пiдвищений - близько 40 000/мкл. Ведучою клiнiчною проблемою був персистуючий перюдонтит [29]. Це захворювання тддаеться лiкуванню пероральним вживан-ням фукози [23]. Слiд зазначити, що, за даними Sturla, терапевтичш дози фукози були ефективнi лише у пащештв турецького походження, у ара-бiв полiпшення не було. Це свщчить про рiзно-маштшсть молекулярних механiзмiв УДГ Пс при схожих ктшчних проявах [45].
УДГ IId - захворювання, що зумовлено дефь цитом Р-1,4- галактозилтрансферази. Актившсть ферменту у фiбробластах шкiри хворих на УДГ IId складае 5% вщ норми. Встановлено, що ано-мальний фермент мае скорочений полшептидний ланцюг внаслщок мутацп, зумовлено! вставкою нуклеотиду в положеннi 1031-1032 i перед-часним закiнченням трансляцi!. Аномальний фермент мае знижену на 12 кДа молекулярну вагу [18].
Клiнiчними проявами захворювання е невро-20
лопчш розлади, мюпапя, гiдроцефалiя, макро-цефалiя, може бути синдром Денд>Уокера [18]. Лабораторно виявлеш порушення в системi гемостазу, iнодi пiдвищення рiвня креатинкiнази [15].
HEMPAS - (hereditary erythroblastic multinu-clearity with positive acidified serum lysis test) -спадкова дiзеритропоетична анемiя, зумовлена дефiцитом ферменту манозидази II, який бере участь у процесингу N-гакашв комплексного типу. Цей фермент кодуеться геном CDAN2, що локатзований у хромосомi 20q11.2 . При HEMPAS порушуеться синтез глшокон'югапв мембран еритроцитiв, якi мiстять кiнцевi полша-ктозамiннi залишки. Структурнi змши глюко-кон'югатiв мембран ведуть до порушення проце-сiв дозрiвання еритроцштв [32].
У хворих на HEMPAS розвиваеться помiрна чи виражена нормоцитарна анемiя, яка асоцiйо-вана зi спленомегалiею. Часто мае мiсце жовтя-ниця та конкременти в жовчовивщних шляхах, гемосидероз, навiть у хворих, яю не одержували гемотрансфузi!. Можуть бути також цирози пе-чшки, 10-40% еритробластiв у пацiентiв з HEMPAS дво- або багатоядерш, що е важливим дiагностичним критерiем [ 45].
Хвороби, яка пов'язанi з порушенням О-глiкозилювання.
Нещодавно описано два типи захворювання, що зумовлеш порушенням О-глiкозилювання [38].
Mутацiя в геш ферменту О-манозил-P-1,2-N-ацетилглiкозамiн-трансферази (POMGnT1) фено-типово проявляеться як синдром "м'язи - очi -мозок" (МОМ). За попередшми даними, ген, що вщповщае за МОМ-синдром, знаходиться у хромосомi 1р32-34, вiн складаеться з 22 екзошв i кодуе бшок iз молекулярною масою 80 кДа. Цей ген достатньо широко експресуеться в рiзних тканинах [7, 37].
Ктшчними проявами цього захворювання е вроджена глаукома, мюшя, гiпоплазiя штювки, блiдiсть диску зорового нерву, вроджена м'язова дистрофiя, тяжка м'язова гшотошя, мiоклонiчнi судоми, вiдставання у психомоторному розвитку, пдроцефатя, патологiчнi змiни в електроенце-фалограмi. При дослiдженнi методом магштно-резонансно! томографi! знаходять пахшрда, сплощення стовбуру головного мозку, гшопла-зiю мозочка [13].
Iнша хвороба, зумовлена порушенням О-rai-козилювання, - синдром Уолкера-Варбурга, який виникае внаслщок дефiциту ферменту О-мано-зилтрансферази I. [38] Проявами цього захворювання е мiкрофтальмiя, люенцефатля, енцефало-
целе. Смерть, як правило, настае у першi мюящ життя [13].
Прогеричний Bapiarn" синдрому Елерса-Дан-лоса, який характеризуеться ппермобшьнютю суглобiв, еластичною шюрою, поганим ростом волосся на голов^ коротким тулубом, остео-пенiею, аномальними молочними зубами, м'язо-вою гшотошею, затримкою розвитку, зумовле-ний порушенням пpоцесiв глiкозилювaння вна-слiдок дефекту ферменту ß-галактозилтранс-ферази. Вiдповiдний ген носить назву B4GalT7 [14]. Описаш двi мутaцiï L206P i A186D, якi нaйчaстiше зустpiчaються у гетерозиготних пащ-ентiв [33].
До вроджених дефекта глiкозилювaння вщ-носять також множинш екзостози. Це группа за-хворюваннь з aутосомно-домiнaнтним типом ус-падкування, для яких характерна наявнють мно-жинних екзостозiв та схильнють ïx до мал^ш-зaцiï. Припускаеться, що патолопчш гени локаль зоваш у xpомосомi 8q24 та 11р11-р12 i носять назву ЕХТ1 i ЕХТ2 [30,35,40]. Бiоxiмiчний дефект полягае у порушенш синтезу гепарансуль-фату [31].
Пiдходи до лiкування УДГ.
Теpaпiя УДГ на сьогодш знаходиться на етaпi aктивноï розробки. Лшування, в основному, носить симптоматичний характер: коpекцiя систе-ми гемостазу, лшування iнфекцiйниx захворю-вань, корекщя функцiï печiнки, нирок, невроло-гiчниx pозлaдiв. Кpiм того, запропоноваш пато-генетичнi методи лiкувaння УДГ la, lb, Ie мано-зою в дозi 200мг/кг, а також призначення фукози
при УДГ 11с. Проте переконливих даних, широких доказових дослщжень, яю свiдчили б на ко-ристь цих препарата при УДГ, на цей час немае [31,32]. Дискутуеться питання про використання методiв генноï теpaпiï для лшування УДГ, зок-рема, УДГ Ig, але при цьому треба точно вста-новити, дефект якого ферменту мае мюце.
Дiагностика.
Дiaгностикa УДГ е досить складним про-цесом, оскiльки бiоxiмiчнi показники достатньо вapiaбельнi та не специфiчнi для piзниx УДГ . Першим дiaгностичним етапом е комплексна оцiнкa отриманих клшчних, лабораторних та ш-струментальних даних. Нaявнiсть ознак психо-невролопчних pозлaдiв, порушень функцiй пе-чшки, системи гемостазу, pозлaдiв кишкового тракту, а також стигми дiзембpiогенезу дозво-ляють зaпiдозpити УДГ.
Наступним етапом е використання методу iзо-електрофокусування (1ЕФ) трансферину. У ноpмi цей ткопротеш мiстить два сiaльовaниx двох-антенних N-глiкaни комплексного типу. При порушенш процешв глiкозилювaння змiнюеться кшькють сiaловиx кислот, тобто трансферин може юнувати в тетра-, дЦ i десiaльовaний формах, якi вщповщно позначаються S4, S2, S0 i виявля-ються методом 1ЕФ. Iнодi з'являються S6 та S5 глшоформи цього глiкопpотеïну. В зaлежностi вщ типу УДГ змiнюеться спiввiдношення та спектр цих форм трансферину (рис. 2).
* иша «
N la la Ib le le IIa x N
Рис. 2. Гзоелектрофореграма трансферину у здоровоТ людини (N) та пащент1в i3 р1зними
типами УДГ (1а - 11а, х)
0 - аиалотрансферин ; 1-6 - моно-, дi-, три-, тетра-, пента- та гексойалотрансферин.
На сьогодш 1ЕФ трансферину е одним iз ве-дучих, фактично скpинiнговим лабораторним тестом для щентифшаци УДГ. Недолiком методу е його низька специфiчнiсть [5,16]. Досить специ-фiчним методом дiaгностики УДГ е aнaлiз тко-зилювання нейpоспецифiчниx бiлкiв, визначення у кpовi глiкофоpм iншиx глiкопpотеïнiв, aнaлiз активност вiдповiдниx феpментiв. Однак роботи у цьому напрямку тшьки починаються.
Заключним етапом дiaгностики УДГ е aнaлiз експpесiï вiдповiдниx генiв методами молеку-лярно1' бiологiï в спецiaлiзовaниx лaбоpaтоpiяx. Зараз pозpобленi мiжнapоднi програми, в яких передбачаеться центpaлiзовaне дослiдження зраз-кiв кpовi та iншиx бюлопчних piдин у пaцiентiв iз нез'ясованою невpологiчною пaтологiею та по-зитивним результатом анатзу вуглеводного компоненту трансферину.
СПИСОК Л1ТЕРАТУРИ
1. A mutation in the human MPDU 1 gene causes congenital disorder of glycosylation 1f (CDG-1f) / Kranz C., Denecke J., Lehrman M., Ray S. et al. // J. Clin. Invest.- 2001.- Vol.108.- P. 1613-1619.
2. A novel carbohydrate - deficient glycoprotein syndrome characterized by a deficiency in glucosylation of the dolichol - linked oligosacharide / Burda P., Borsig L., de Rijk - van Andel et al. // J. Clin. Invest.- 1998.-Vol.102.- P. 647 - 652.
3. A novel disorder caused by defective biosyntesis of N - linked oligosaccharides due to glucosidase 1 deficiency / De Praeter C., Gerwig G., Bause E. et al. // Am. J. Hum. Genet.- 2000.- Vol. 66.- P. 1744 -1756.
4. A novel disorder of N - glycosylation due to pho-sphomannose isomerase deficiency / De Konig T., Dor-land L., van Diggelen O. et al. // Biochem. Biophis. Res. Comm.- 1998.- Vol. 245.- P. 38 - 42.
5. Adamowicz M., Pronica E. Carbohydrate - deficient glycoprotein syndrome - like transferrin isoelectric focusing pattern in untreated fructosaemia // Eur. J. Pae-diatr.- 1996.- P. 347-348.
6. ALG 12 mannosyltransferase defect in congenital disorders of glycosylation type 1g / Grubenmann C., Frank C., Kjaergaard S. et al. // Hum. Mol. Genet.- 2002.-Vol.11.- P. 2331 - 2339.
7. Assignment of the muscle - eye - brain desease gene to 1p32 - p34 by lincageanalysis and homozygosity mapping / Cormand B., Pihco H., Santavuori P. et al. // Am. J. Hum. Genet.- 1999.- Vol. 64.- P. 126 - 135.
8. Carbohydrate deficient .glycoprotein syndrome - a fourth subtype / Stibler H., Stephani U., Kutsch U. et al. // Neuropediatrics.- 1995.- Vol.26.- P. 253-255.
9. Carbohydrate deficient .glycoprotein syndrome type 4:deficiency of dolichol - P-Man: Man (5) GlcN (2)-PP-dolichyl mannosyltransferase / Korner C., Knauer R., Stephani F., Marquardt T. et al. // EMBO J.- 1999.-Vol.18.- P. 6816-6822.
10. Carbohydrate - deficient .glycoprotein syndrome type 11 / Jaeken J., de Cock P., Stibler H. et al. // J. Inher. Metabol. Dis.- 1993.- Vol.16.- P. 1041.
11. Clayton P., Winchester B., Keir G. Hypertrophic obstructive cardiomyopathy in a neonate with the carbohydrate - deficient glycoprotein syndrome // J. Inher. Me-tabol. Dis.- 1992.- Vol.15.- P. 857 - 861.
12. Clinical and biochemical characteristics of in congenital disorders of glycosylation type 1c, the first recognized endoplasmic reticulum defect in N - glycan syn-
tesis / Grunewald S., Imbach T., Hujben K. et al. // Ann. Neurol.- 2000.- Vol.47.- P. 776 - 781.
13. Clinical and genetic distinction between Walker -Warburg syndrome and muscle - eye - brain desease / Cormand B., Pihco H., Bayes M. et al. // Neurology.-
2001.- Vol.56.- P. 1059 - 1069.
14. Cloning and expression of a proteoglycan UDP -galactose: beta-xylose beta 1,4-galactosyltransferase1. A seventh member of the human beta 4 - galactosylt-ransferase gene family / Almeida R., Levery S., Mandel U. et al. // J. Biol. Chem.- 1999.- Vol.274.- P. 26165 -26171.
15. Congenital disorder of glycosylation 11d - a new entity: clinical presentation with Dandy-Woker malformation and myopathy / Peters V., Penzien J., Reiter G. et al. // Neuropediatrics.- 2002.- Vol.33.- P. 27-32.
16. Defectivte galactosylation of serum transferrin in galactosemia / Charlwood J., Clayton P., Keir G. et al. // Clycobiology.- 1998.- Vol.8.- P. 351 - 357.
17. Deficiency of dolichol - phosphate - mannose syn-tase 1 cause congenital disorder of glycosylation type 11e / Imbach T., Schenk B., Schollen E. et al. // J. Clin. Invest.- 2000.- Vol.105.- P. 233-239.
18. Deficiency of UDP - galactose: N - acetylglu-cosamine ß-1,4-galactosyltransferase 1 as cause of the congenital disorder of glycosylation type 11d (CDG- 11d) / Hanbke B., Thiel C., Lubke T. et al. // J. Clin. Invest.-
2002.- Vol.109.- P. 725 - 733.
19. Dolichol phosphate mannose syntase (DPM 1) mutations define congenital disorder of glycosylation 1e (CDG-1e) / Kim S., Westphal V., Srikrishna G. et al. // J. Clin. Invest.- 2000.- Vol.105.- P. 191-198.
20. Durland G., Seta N. Protein Glycosylation and Desease : Blood and Urinary Oligosaccharides as Markers for Diagnosis and Theropeutic Monitoring // Clin. Chem.-
2000.- Vol. 46.- P. 795 - 805.
21. Freeze H. Update and perspective on congenital disorders of glycosylation // Glycobiology.-2001.- Vol. 11.-P. 129 - 143.
22. Freeze H., Westphal V. Balancing N - linked glycosylation to avoid desease // Biochemie.- 2001.- Vol.83.-P. 791 - 799.
23. Hirschberg C. Golgi nucleotide sugar transport and leucocyte adhesion deficiency type 11 // J. Clin. Invest.-
2001.- Vol.108.- P. 3-6.
24. Hyperinsulinaemic hypoglycaemia-leading symptom in a patient with congenital disorder of glycosylation 1a ( phosphomannomutase deficiency ) / Bohles H., Se-
well A., Gebhardt B. et al. // J. Inher. Metabol. Dis.-2001.-Vol. 24.- P. 858-862.
25. Jaeken J., Carchon H. What's new in congenital disorder of glycosylation ? // Eur. J. Paediatric Neurol.-2000.- Vol.4. - P. 163-167.
26. Kjaergaard S., Skovby F., Schwartz M. Carbohydrate - deficient glycoprotein syndrome type 1A: expression and characterization of wild type and mutant PMM2 in E. Coli // Eur. J. Hum. Genet.- 1999.- Vol.7. -P. 884-888.
27. Kinetic properties and tissular distribution of mammalian phosphomannomutase isoenzymes / Priard M., Acouri Y., Collet J-F. et al. // Biochem. J.- 1999.- Vol. 339. - P. 201-207.
28. Lack of Hard-Weinberg equilibrium for the most prevalent PMM2 mutation in CDG-1a ( congenital disorder of glycosylation type 1a) / Schollen E., Kjaergaard S., Legius E. et al. // Eur. J. Hum. Genet.- 2000.-Vol.8. - P. 367-371.
29. Leucocyte adhesion deficiency type 11 : long -term follow - up / Etzioni A., Gershoni - Baruch R., Pollack S. et al. // J. Allergy Clin. Immunol.- 1998.-Vol.102.- P. 323 - 324.
30. Lin X., Wells D. Isolation of the mouse cDNA homologous to the human EXT 1 gene responsible for hereditary multiple exostoses // DNA Seq.- 1997.- Vol.7.- P. 199-202.
31. Marquardt T., Denecke J. Congenital disorder of glycosylation: review of their molecular bases, clinical presentations and specific therapies // Eur. J. Pediatric. -2003.- Vol.162. - P. 359-379 .
32. Marquardt T., Freeze H. Congenital Disorder of Glycosylation: Glycosylation Defects in Man and Biological Models for Their Study // Biol. Chem.- 2001.- Vol. 382.- P.161-177.
33. Molecular basis for the progeroid variant of Ehlers-Danlos syndrome. Identification and characterization of two mutations in galactosyltransferase 1 gene / Okaji-ma T., Fukumoto S., Furukawa K. et al. // J. Biol. Chem.-1999.- Vol.274.- P. 28841-28844.
34. MPDU 1 mutations underlie a novel human congenital disorder of glycosylation, designated type 1f / Schenk B., Imbach T, Franc C. et al. // J. Clin. Invest.-
2001.- Vol.108. - P. 1687-1695.
35. Mutations in the EXT1 and EXT2 genes in hereditary multiple exostoses. / Wuyts W., Van Hul W., De Boulle K. et al. // Am. J. Hum. Genet.- 1998. - Vol. 62, N 2. - P.346-354.
36. Mutations in PMM2 that cause congenital disorders of glycosylation, type 1a (CDG 1a) / Matthijs G., Shol-len E., Bjursell G. et al. // Hum. Mutat.- 2000.- Vol.16.-P. 386-394.
37. Mutations in the O - mannosyltransferase gene POMT 1 give rise to the severe neuronal migration disorder Walker - Warburg syndrome / Beltran - Valero De Bernabe D., Currier S., Steinbrecker A. et al. // Am. J. Hum. Genet .- 2002.- Vol.71.- P. 1033 - 1043.
38. Phosphomannose isomerase deficiency: a carbohydrate - deficient .glycoprotein syndrome with hepatic-intestinal presentation / Jaeken J., Matthijs G., Saudubray J-M. et al. // Am.J. Hum. Genet.- 1998.- Vol.62.- P. 15351539.
39. Positional cloning of a gene involved in hereditary multiple exostoses / Wuyts W., Van Hul W., Wauters J. et al. // Hum. Mol. Genet.- 1996.- Vol.5. - P.1547-1557.
40. Reccurent severe infections caused by a novel leucocyte adhesion deficiency / Etzioni A., Frydman M., Pollack S. et al. // N. Engl. J. Med.- 1992.- Vol.327.- P. 1789 - 1792.
41. Renal cysts in the carbohydrate deficient glycoprotein syndrome / Strom E., Stromme P., Westvik K. et al. // Pediatr. Nephrol.-1993.- Vol.7.- P. 253-255.
42. Schachter H. The clinical relevance of glycobiology // J. Clin. Invest.- 2001.- Vol.108. - P. 1579-1582.
43. Stromland K., Hagberg B., Kristiansson B. // Ocular pathology in disialotransferin deficiency syndrome // Ophtalmic Pediatr. Genet.- 1990.- Vol.11.- P. 309-313.
44. Sturla L., Puglielli L. Impairment of the Golgi GDP- L- Fucose Transport and Unresponsivre to Fucose Replacement Therapy in LAD 11 Patients // Pediatric Research.- 2001.- Vol.49.- P. 537-542.
45. Wickramasinghe C. Dyserithroiesis and congenital dyserithroietic anaemias // Brit. J. Hematol.- 1997.-Vol.98.- P. 785-797.
