CC BY
49
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2017 - V. 24, № 1 - P. 229-236
УДК: 612.46+572.7:616-003.821.001.6 DOI: 12737/25258
СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СЕНИЛЬНОЙ АМИЛОИДНОЙ КАРДИОПАТИИ И ПОЛИОРГАННОГО АМИЛОИДОЗА (обзор литературы)
К.М. КОЗЫРЕВ, А.К. ЦУЦАЕВ, С.М. КОЗЫРЕВА, Р.В. КОНТАЕВ, З. Г. ПАНАГОВ, З.Э. ЛАЛИЕВА
ФГБОУ ВО «Северо-Осетинская государственная медицинская академия» Минздрава России, ул., Пушкинская, д. 40, г. Владикавказ, 362019, Россия, e-mail:kmkozyrev@mail.ru
Аннотация. В работе обсуждаются новые данные, спорные и нерешенные вопросы, касающиеся патологической анатомии старческого кардиопатического типа системного и полиорганного амилои-доза (тетрады Шварца). Показано, что жесткая корреляция системного кардиопатического амилоидоза с возрастом выступает в роли ключевого патогенетического фактора, влияющего на качество и продолжительность жизни человека. Установлено, что полная тетрада Шварца - сочетанное поражение сердца, головного мозга, аорты и поджелудочной железы, характерное для старческого амилоидоза, в последнее время стала встречаться чаще статистических данных, предшествующих научных публикаций. Полная тетрада Шварца выявлена в 1,2% 190 секционных случаев лиц пожилого и старческого возраста, в неполном составе установлена в 6,7% случаев аутопсий аналогичного возраста.
С применением оригинальной методики использования амилоидогена, впервые полиорганный амилоидоз получен в условиях экспериментальной модели на 120 старых крысах, причем полная тетрада Шварца установлена у 3,4% животных, неполная - у 7,5% крыс. Показано, что гистологическая картина сенильного полиорганного амилоидоза в эксперименте несколько отличается от привычной человеческой гистоморфологии более примитивной клеточно-тканевой организацией.
Дано объяснение на вопрос, касающийся отсутствия при изолированном амилоидозе сердца ами-лоидоза других органов. Выявлено, что при старческом амилоидозе в условиях неполного состава тетрады Шварца, 90-95% приходится на амилоидоз предсердий, 80-85% - на поражение аорты, 45-50% -на амилоидную энцефалопатию и в 25-30% случаев отмечается амилоидоз поджелудочной железы. Чаще всего сочетаются изолированный амилоидоз предсердий и аорты, амилоидоз аорты и головного мозга. Реже - амилоидоз головного мозга и эндокринных островков поджелудочной железы.
Полученные результаты экспериментальных исследований показали наличие амилоидных отложений во всех внутренних органах старых крыс, однако, в меньшей степени выраженности, чем в сердце. Вероятнее всего, большая поражаемость сердца при старческом амилоидозе связана с орга-носпецифическим дефицитом иммунокомпетентных клеточных элементов на единицу площади соединительнотканной стромы сердца, находящейся под постоянным давлением непрерывно сокращающегося миокарда.
Ключевые слова: старческий кардиопатический амилоидоз, тетрада Шварца, патоморфология.
STRUCTURAL AND FUNCTIONAL CHARACTERISTICS OF SENILY AMYLOID CARDIOPATHY AND
POLYORGANUM AMYLOIDOSIS (literature review)
K.M. KOZYREV, A. K. TSUTSAEV, S.M. KOZYREVA, R.V. KONTAEV, Z.G. PANAGOV, Z.E. LALIEVA
"North Ossetian State Medical Academy" of the Ministry of Health of Russia, Pushkinskaya St., 40, Vladikavkaz, 362019, Russia, e-mail: kmkozyrev@mail.ru
Abstract. The study discusses new data, controversial and unresolved issues, concerning the pathological anatomy of the senile cardiopathic type of systemic and multi-organ amyloidosis (Schwarz tetrads). It was revealed that the severe correlation of systemic cardiopathic amyloidosis with age acts as a key pathogenetic factor affecting the quality and life span of a person. It was established that the complete Schwarz
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2017 - V. 24, № 1 - P. 229-236
tetrad - the combined defeat of the heart, brain, aorta and pancreas, characteristic of senile amyloidosis, recently began to occur more often than statistical data of preceding scientific publications. A complete Schwartz tetrad was detected in 1,2% of the 190 sectional cases of elderly and senile patients, in an incomplete composition was found in 6,7% of autopsy cases of the same age.
An explanation has been given to the question of the absence of amyloidosis of other organs in isolated amyloidosis heart. It was revealed that in the case of senile amyloidosis under conditions of incomplete composition of the Schwarz tetrad, 90-95% accounted for amyloidosis of the atria, 80-85% for aortic lesions, 45-50% for amyloid encephalopathy, and 25-30% of cases for pancreatic amyloidosis. There are most often combined isolated amyloidosis of the atria and aorta, amyloidosis of the aorta and brain. There are more rarely - amyloidosis of the brain and endocrine islets of the pancreas.
The results of experimental studies have shown the presence of amyloid deposits in all internal organs in old rats, however, to a lesser extent than in the heart. Most likely, the greater cardiac involvement in senile amyloidosis is associated with an organ-specific deficiency of immune-competent cellular elements per unit area of the connective tissue of stroma of the heart under constant pressure of the continuously contracting myocardium.
Key words: senile cardiopathic amyloidosis, Schwartz tetrad, pathomorphology.
В последние годы изучению незаслуженно подзабытой проблемы амилоидоза, стали уделять вновь пристальное внимание, так как по данным прозекторской практики, участились случаи смерти больных амилоидозом, нередко репродуктивного возраста [7,11].
Обладая чрезвычайной плотно-
стью, химической инертностью и иммунологической толерантностью, амилоид не распознается иммунокомпетентными клетками и не элиминируется, вызывая необратимые изменения на всех уровнях структурной организации внутренних органов человека [1,4,6]. Поэтому среди старческих болезней амилоидоз занимает одно из ведущих мест в основной группе заболеваний этого возраста, в особенности кардио-патический его тип [2,3,5]. Жесткая корреляция амилоидоза сердца с возрастом является подтверждением того, что сенильная амилоидная кардиопатия, становится ключевой патогенетической составляющей, влияющей на продолжительность жизни человека [10,16,20].
Изучение предшествующей научной литературы показывает, что еще L. Buerger, H. Braunstein описали 42 наблюдения амилоидной кардиомегалии из 2311 вскрытий лиц старческого возраста [17]. В дальнейшем по старческому амилоидозу сердца последовала серия более углубленных исследований [8,23] и к нему стали относить все случаи отложения амилоида в сердце людей пожилого и старческого возраста, считая амилоидоз предсердий ранней, а амилоидоз предсердий и желудочков сердца - поздней стадией процесса [22,24].
По литературным данным, основанных на гистоморфологическом изучении 1625 умерших в возрасте от 55 до 90 лет, амилоидоз был выявлен в 40 (2,4%) случаях в возрасте от 46 до 99 лет, причем клинически процесс ни разу не был установлен [5]. Среди всех выявленных форм старческого амилоидоза кардиопатиче-ский тип составил 48,1%. Из общего числа выявленных случаев амилоидоза, у 30 (75%) имел место старческий изолированный амилоидоз предсердий, у 10 (25%) - старческий системный амилоидоз. Результаты исследования способствовали выделению двух типов амилоидоза сердца: старческий изолированный амилоидоз предсердий и старческий системный амилои-доз, из которых первый тип встречался значительно чаще.
На основании этих сведений была сформулирована концепция о существовании старческой амилоидной кардиопатии, как самостоятельного варианта старческого амилоидоза [12]. Некоторые другие результаты были получены при изучении 376 сердец больных, умерших от различных экстракардиальных нозологических форм заболеваний в возрасте от 75 до 98 лет [9]. Из общего количества аутопсий, отложения амилоида в сердце гистологически автором были обнаружены в 307 (82%) случаях, причем частота амилоидоза коррелировала с возрастом.
Одновременно появились публикации о выделении из ткани желудочков сердца при старческом амилоидозе специфического белка ЛБСг, являющегося маркером фибриллярных белков амилоида, характерного только для кардиопатического амилоидоза. Сыворотка к
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2017 - V. 24, № 1 - P. 229-236
этому белку не реагировала с амилоидом при первичной и вторичной формах амилоидоза, а также с амилоидом аорты, мозга, островков поджелудочной железы и предстательной железы, однако та же сыворотка в большом разведении сразу же связывалась с отложениями амилоида у старых людей в миокарде, сосудах легких, толстой кишки и еще в ряде других органов [24].
Существующие методы прижизненной диагностики указанной патологии мало эффективны и, несмотря на некоторые успехи в изучении клиники отдельных форм сенильных амилоидных висцеропатий, они, к сожалению, диагностируются только на вскрытии. Поэтому сложность и противоречивость вопросов этиологии, патогенеза и морфогенеза, трудность диагностики, малая эффективность терапии сенильной амилоидной кардиопатии и полиорганного ами-лоидоза (тетрады Шварца), обусловили несомненную актуальность проблемы и в связи с этим, формулировку цели данной работы.
Цель исследования - изучить структурно-функциональные особенности старческого амилоидоза сердца и тетрады Шварца по литературным данным, и на этой основе уточнить некоторые ключевые вопросы, касающиеся особенностей морфогенеза изучаемой патологии на секционном материале и на модели се-нильного экспериментального амилоидоза на старых крысах.
Материалы и методы исследования. Па-тологоанатомическому исследованию подверглись 590 трупов лиц умерших в возрасте от 55 до 93 лет, из которых в 190 (32,2%) случаях макроскопически (под воздействием на ткани внутренних органов люголевским раствором и 10 % серной кислотой амилоид приобретает сине-фиолетовую или грязно-зеленую окраску) был диагностирован амилоидоз.
Для исследования на амилоидоз от каждого секционного случая брали образцы тканей следующих органов: сердца (10 кусочков), мозга (8), легких (4), печени (4), почек (4), селезенки (2), поджелудочной железы (4), прямой кишки (2 кусочка) - всего 38 кусочков. По возрастному показателю секционные случаи были распределены на 4 группы: 55-65 лет; 66-75 лет; 7685 лет; 86 лет и старше мужского (310 аутопсий) и женского (280 аутопсий) пола. Из общего числа вскрытий (590), за основу исследования взяли 190 случаев старческого амилоидоза. Среди
нозологических форм заболеваний, доминировали атеросклероз - 50 случаев (27 мужчин,
23 женщины), артериальная гипертензия - 30 (15, 15), хроническая ишемическая болезнь сердца - 40 (22,18), цереброваскулярные заболевания - 20 (11, 9), хронические неспецифические заболевания легких - 18 (10,8), ревматизм -10 (5,5), ревматоидный артрит - 8 (5,3), хронический гломерулонефрит - 14 (8, 6). Секционный материал получали в Республиканском патологоанатомическом и судебномедицин-ском бюро Республики Северная Осетия-Алания. Вскрытие производилось не позднее
24 часов с момента констатации смерти. Кроме того, на основе разработанных моделей экспериментального кардиопатического и полиорганного амилоидоза у старых крыс с использованием обзорных гистологических, гистохимических и морфометрических методов, изучалась тетрада Шварца. Все исследования с использованием экспериментальных животных выполнялись с соблюдением принципов гуманности, изложенных в директивах Европейского союза (2010/63/EU) и правилах лабораторной практики в Российской Федерации (приказ Минздрава РФ от 19.06.2003 г. № 267).
Для выявления амилоида, наряду с общегистологической окраской микропрепаратов гематоксилином и эозином, использовали красный конго в сочетании с поляризационной микроскопией. По Бочерикову изучалось состояние системы венечных артерий сердца и микроциркуляторного модуля: артериол, мета-артериол или прекапилляров, капилляров, посткапилляров, венул, артериоло-венулярных анастомозов. Секционный и экспериментальный материал исследовали с помощью светового микроскопа «Axio Scope A1», Carl Zeiss с использованием цифровой фотокамеры «Canon Power Shot», программного обеспечения Axio Vision LE, Carl Zeiss. Для оценки амилоидполо-жительных структур был применен количественный метод Г.Г Автандилова с применением фотометрической насадки ФМЭЛ - 1А с блоком УБЦВ - 1 и усилителем У - 57. Полученные показатели обрабатывались с использованием статистической программы Microsoft Excel-2007, с помощью которой определяли среднюю арифметическую (Х), ошибку средней (Sx), коэффициент вариации (Cv), коэффициент достоверности разности средних величин (t), вероятность ошибки по распределению Стьюдента
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2017 - V. 24, № 1 - P. 229-236
(p). Критический уровень значимости (p) при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимали равным 0,05. Оценку достоверности определяли с использованием критерия Стьюдента.
Результаты и их обсуждение. Течение амилоидоза сердца - прогрессирующее, большинство больных погибает в течение 2-3 лет после клинических проявлений процесса. К большому сожалению, специфического лечения амилоидоза пока что не существует и поэтому проводится только симптоматическая и отчасти патогенетическая терапия [3].
По нашим данным, старческий амилоидоз сердца встречается в 2,2% вскрытий, что примерно составляет около половины всех секционных случаев с некоторыми возрастными различиями процесса. Отмечено, что для изолированного амилоидоза предсердий характерно более раннее начало болезни - 72,2 года, для старческого системного амилоидоза - 78,3 года, причем старческим изолированным ами-лоидозом предсердий женщины болеют в 3,4 раза чаще, а при старческом системном амилоидозе - в два раза чаще мужчин. На аутопсии старческий изолированный амилоидоз предсердий характеризуется значительным расширением их полостей с увеличением путей притока и оттока. Эндокард матово-серый, миокард - плотноэластической консистенции, на разрезе серо-розовый, тусклый. Фибриллярные белки амилоида чаще всего обнаруживались в ушках правого (93%) и левого (95%) предсердий, в правом (90%) и левом (91%) предсердиях, левом (72%) и правом (31%) желудочках. Значительная конгофилия наблюдалась в папиллярных мышцах, хордах и створках митрального клапана со стенозом левого ат-риовентрикулярного отверстия, реже - в створках аортального клапана и исключительно редко в створках трехстворчатого клапана и клапанах легочного ствола.
В ряде наблюдений амилоид обнаруживался в синусовом и предсердно-желудочковом узле в виде глыбчатых отложений, а в каротид-ном синусе - в виде диффузных накоплений. В соединительнотканной строме сердца отложения фибриллярных белков амилоида во всех случаях сочетались с выраженной конгофилией коронарных артерий, в которых амилоид выявлялся преимущественно в интиме и средней оболочке. Частота выявляемости амилоида в
коронарных сосудах коррелировала с возрастом и соответствовала частоте его обнаружения в миокарде.
При нодулярном типе отложений фибриллярных белков, амилоид обнаруживался в стенке артериол, прекапилляров и капилляров, чаще вблизи кардиомиоцитов в виде линейных или округлой формы конгофильных масс. При перицеллюлярном типе, амилоид окутывал кардиомиоциты в виде причудливых переплетающихся сетчатых или луковичных отложений. Смешанный тип конгофильных отложений характеризовался сочетанием нодулярного и перицеллюлярного типов накопления амилоида, что нами впервые было подтверждено и в эксперименте на старых крысах [14,15].
Результаты исследования показали, что при среднем возрасте больных, чаще всего поражается только одно из предсердий (чаще левое) при узелковом типе амилоидных отложений и средней массе сердца - 315-320 г. С увеличением возраста больных, в патологический процесс вовлекаются уже оба предсердия и межпредсердная перегородка при перицеллю-лярном гистологическом типе отложений фибриллярных белков амилоида и средней массе сердца 380-385 г. Данная закономерность является доказательством прогрессирования процесса с возрастом.
Старческий системный амилоидоз встречается у 25% больных после 80 лет, причем в два раза чаще у мужчин, пик возраста - 83 года, у больных старше 80 лет обнаруживается в 60% случаев [13], пик возраста - 80-89 лет, средний возраст 78,1 года. При этом вне сердца поражались преимущественно внутриорганные артерии за исключением гломерулярного аппарата, который не затрагиваелся, что является одним из патогномичных признаков старческого системного амилоидоза сердца [13].
По результатам наших исследований, при старческом системном амилоидозе масса сердца чаще всего увеличена и колеблется от 340 до 590 г. Толщина стенки левого желудочка в среднем составляет 1,74 см. Полости желудочков и предсердий расширены, эндокард гладкий, серо-розовый, в межтрабекулярных пространствах в 2/3 случаев обнаруживаются тромбы, створки митрального клапана, папиллярные мышцы и хордальные нити подвергаются грубой деформации. В створках клапана отмечается массивное отложение фибрилл
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2017 - V. 24, № 1 - P. 229-236
амилоида, что указывает на амилоидный генез порока сердца. Макроскопически миокард предсердий и желудочков плотной консистенции, серо-розовый с белесыми или желто-серыми узелками диаметром от 0,37 до 0,7 см.
При старческом системном амилоидозе, изолированное поражение сердца наблюдается в более позднем возрасте (средний возраст 83,4 года). При этом микроскопически в сердце амилоид откладывается в предсердиях и желудочках, где он связан с кардиомиоцитами и сосудами. В эндокарде линейные отложения амилоида преобладают в эластическо-мышечном слое, замещая его на значительном протяжении. В миокарде отложения амилоида связаны как с кардиомиоцитами, так и сосудами. Перицеллюлярные отложения амилоида ведут к атрофии кардиомиоцитов и развитию очагового кардиосклероза. Старческий ами-лоидоз венечных артерий сердца приводит к сужению и облитерации их просвета, атрофии и склерозированию всего модуля системы микроциркуляции сердца, декомпенсирующему кардиосклерозу и в дальнейшем - к сенильной полиорганной патологии (тетраде Шварца).
Характерная локализация амилоида в сердце и тип его отложения при старческом системном амилоидозе, позволяет высказать мнение об участии определенных клеток ретикулоэндо-телиальной системы в выработке фибриллярных белков амилоида. К таковым следует отнести гладкомышечные клетки кровеносных сосудов, гистиоциты, эндотелиоциты, перициты, эпите-лиоидные клетки и другие клеточные популяции мезенхимального генеза.
Старческий амилоидоз аорты относится к самой частой патологии среди изолированных форм амилоидоза. По некоторым данным, в возрасте старше 80 лет, амилоид в аорте обнаруживается в 95-100% случаев. Ряд авторов [19,20] считает преальбумин предшественником фибриллярных белков амилоида, при кон-формации которого на цитолемме гладкомы-шечных клеток аорты образуются амилоидные фибриллы. Это и служит некоторым объяснением преимущественной локализации амилоида в мышечном и субинтимальном слое аорты, однако в интиме и адвентиции он откладывается редко, что может служить диагностическим критерием сочетания атеросклероза и амилоидоза. Различия заключаются лишь в том, что при амилоидозе поражается преиму-
щественно грудная часть аорты, а при атеросклерозе - брюшная часть. Однако в подавляющем большинстве случаев в одних и тех же отделах аорты, идентифицируется сочетание обоих патологических процессов, неоднозначное в разные периоды сениума. Так, до 80 лет, сочетание атеросклероза и амилоидоза весьма редкое явление, в возрасте от 80 до 89 лет -возможное, старше 90 лет - начинает преобладать амилоидоз [13]. С возрастом не исключается возможность сосуществования и взаимное прогрессирование атеросклероза и амилоидоза аорты [22].
Старческий полиорганный амилоидоз (тетрада Шварца). Для выяснения роли старческого амилоидоза, как патогенетического фактора развития сенильной деменции и участника старческой полипатии, предлагалось несколько концепций. Одни исследователи старческий амилоидоз связывали с перенесенными хроническими инфекциями, т.е. рассматривали его как вторичный амилоидоз. Другие авторы старческий амилоидоз рассматривали как возрастную конгофильную ангиопатию [19]. Несколько позднее, старческий амилоидоз стал интерпретироваться как чисто возрастное проявление. Этой же концепции в семидесятых годах прошлого столетия придерживался и Шварц [21], благодаря систематическим исследованиям (331 аутопсии) которого о старческом амилоидозе было получено более полное представление. По его мнению, старческий амилоидоз - полиорганное заболевание с преимущественным поражением головного мозга, сердца и поджелудочной железы (трирада Шварца). Некоторая ясность в решении данного вопроса была внесена серией фундаментальных работ, использующих методы иммуно-гистохимической диагностики и разработавших новые принципы классификации старческого амилоидоза [18]. Частое поражение аорты при старческом амилоидозе позволило академику В.В. Серову включить данную органную патологию в состав триады и назвать сениль-ную полипатию - тетрадой Шварца, оставив за последним авторский приоритет.
По результатам многолетних наших исследований, полная тетрада Шварца встречалась в 1,2% секционных случаев пожилого и старческого возраста, в неполном сочетании она обнаруживалась в 6,7% аутопсий аналогичного возраста. Существование полной тетрады Шварца и в
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2017 - V. 24, № 1 - P. 229-236
неполном сочетании нами было подтверждено в экспериментальных исследованиях, когда с применением оригинальной методики, впервые полиорганный амилоидоз был получен в условиях экспериментальной модели на 120 старых крысах. Полная тетрада Шварца установлена у 3,4% животных, неполная - у 7,5% крыс. Однако гистологическая картина сенильного полиорганного амилоидоза в эксперименте несколько отличается от привычной человеческой гистоморфологии своей более примитивной клеточно-тканевой организацией. Например, в головном мозге классические сенильные бляшки, нейрофибриллярные сплетения альцгейме-ровского типа и амилоидоз кортикальных сосудов (патогномичная микроморфологическая триада болезни Альцгеймера), нередко определялись с трудом, были рудиментарными, слабо конгофильными, хотя у отдельных особей они представлялись весьма четкими.
На некоторое время концепция Шварца становится основой учения о старческом ами-лоидозе, однако в отдельных работах [10,25] бы-
Литература
1. Габуева А.А., Брин В.Б., Козырев К.М. Способ моделирования экспериментального амилоидоза у крыс // Патент РФ на изобретение № 2410761.
М., 2011.
2. Гиоева З.В., Заалишвили Т.В., Козырев К.М., Брин В.Б. Способ моделирования экспериментального амилоидоза у животных // Патент РФ на изобретение №2306617. М., 2007.
3. Елисеев О.М. Амилоидоз сердца // Тер. арх. 1980. Т. 52, №12. С. 116-121.
4. Заалишвили Т.В., Козырев К.М. Способ моделирования экспериментального амилоидоза у животных // Патент РФ на изобретение № 2269825. М., 2007.
5. Зыкова Л.Д. Старческий амилоидоз: клинико-морфологический аспект проблемы: Автореф. дисс. ... д-ра мед. наук. М., 1989.
6. Козырев К.М., Сяткин С.П., Березов Т.Т. Мор-фобиохимические особенности ß-амилоидозов мозга у долгожителей // Вестн. РАМН. 2002. № 7. С. 3-9.
7. Козырев К.М., Тутаева З.Р. Патогенез и клини-ко-морфологические особенности нейродегенера-тивных заболеваний у долгожителей различных
ла отмечена относительная редкость тетрады Шварца при старческом амилоидозе в полном ее сочетании, что вероятнее всего, объясняется отсутствием во времена указанных исследований, тонких методов морфологической диагностики, доступных только для современной науки. Вероятнее всего, редкость полной тетрады Шварца объясняется отсутствием во времена указанных исследований, тонких методов морфологической диагностики, доступных только современной науке. Выявлено, что в условиях неполного состава тетрады Шварца, 90-95% приходится на амилоидоз предсердий, 80-85% -на амилоидоз аорты, 45-50% - на амилоидную энцефалопатию и в 25-30% случаев отмечается амилоидоз поджелудочной железы. Чаще всего сочетаются изолированный амилоидоз предсердий и аорты, амилоидоз аорты и головного мозга. Реже - амилоидоз головного мозга и эндокринных островков поджелудочной железы. Аналогичные гистоморфологические результаты получены и в эксперименте.
References
Gabueva AA, Brin VB, Kozyrev KM, inventors; Sposob modelirovaniya eksperimental'nogo amiloidoza u krys [A method for modeling experimental amyloidosis in rats]. Russian Federation patent RU № 2410761. Moscow; 2011. Russian.
Gioeva ZV, Zaalishvili TV, Kozyrev KM, Brin VB, inventors; Sposob modelirovaniya eksperimental'nogo amiloidoza u zhivotnykh [Method for modeling experimental amyloidosis in animals]. Russian Federation patent RU №2306617. Moscow; 2007. Russian. Eliseev OM. Amiloidoz serdtsa [Amyloidosis of the heart]. Ter. arkh. 1980;52(12):116-21. Russian. Zaalishvili TV, Kozyrev KM. Inventors; Sposob modelirovaniya eksperimental'nogo amiloidoza u zhivot-nykh [Method for modeling experimental amyloidosis in animals]. Russian Federation patent RU № 2269825. Moscow; 2007. Russian. Zykova LD. Starcheskiy amiloidoz: kliniko-morfologicheskiy aspekt problemy [Stary amyloidosis: a clinical and morphological aspect of the problem] [dissertation]. Moscow (Moscow region); 1989. Russian.
Kozyrev KM, Syatkin SP, Berezov TT. Morfobiokhimi-cheskie osobennosti p-amiloidozov mozga u dolgoz-hiteley [Morphobiochemical features of p-amyloidosis of the brain in long-livers]. Vestn. RAMN. 2002;7:3-9. Russian.
Kozyrev KM, Tutaeva ZR. Patogenez i kliniko-morfologicheskie osobennosti neyrodegenerativnykh zabolevaniy u dolgozhiteley razlichnykh klimati-
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2017 - V. 24, № 1 - P. 229-236
климатических районов Северного Кавказа // Вестник новых медицинских технологий. 2005. Т.12, № 3-4. С. 120-124.
8. Козырев К.М., Марзаганова З.А., Дзицоева П.А. Сравнительная клинико-морфологическая характеристика болезни Пика и болезни Альцгеймера // Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание. 2013. № 1. Публикация 2-56. URL : http ://medtsu. tula.ru/VNMT/Bulletin/E2013 -1/4281.pdf (Дата обращения: 14.06.2013).
9. Кукушкин В.Н., Моисеев В.С., Полоцкая Е.Л., Тертычная Г.Ф. Сенильный амилоидоз сердца // Кардиология. 1986. Т. 25, № 2. С. 25-29.
10. Ойфа А.И. Сенильный церебральный амилоидоз. М.: Медицина, 1987. 192 с.
11. Пухова И.У., Козырев К.М., Брин В.Б. Способ моделирования экспериментального амилоидоза у животных // Патент на изобретение №2347279. М, 2009.
12. Серов В.В., Зыкова Л.Д., Виноградова О.М., Секамова С.М. Старческий амилоидоз сердца // Арх. пат. 1988. Т. 50 (L). С. 3-12.
13. Серов В.В. Локальные формы амилоидоза, как проявление возрастной патологии: новый взгляд на проблему // Арх. пат. 1994. Вып. 5. С. 39-43.
14. Соколовский Н.В., Брин В.Б., Козырев К.М., Закс Т.В. Способ профилактики экспериментальной кардиопатии // Патент РФ на изобретение № 2531139. М., 2014.
15. Соколовский Н.В., Брин В.Б., Козырев К.М., Кабисов О.Т. Способ моделирования экспериментальной амилоидной кардиопатии // Патент РФ на изобретение № 2556571. М., 2015.
16. Урусова З.И., Козырев К.М. Патоморфологиче-ская оценка регионарных особенностей амилоидных висцеропатий в Республике Северная Осетия-Алания за 2012-2014 гг. // Вестник новых медицинских технологий. 2016. Т. 23, № 2. С. 157-164.
17. Buerger L., Braunstein H. Senile Cardiac Amyloidosis // Amer. J. Med. 1960. Vol. 28, N 3. P. 357-367.
18. Cooper G., Willis J.S., Clark A.C., Turner A., Sim R.C., Reid R.B. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1987. Vol. 1014,. P. 8628-8632.
19. Glenner G.G., Wong C.W. Alzheimer's disease: initial report of the purification and of a novel cere-
cheskikh rayonov Severnogo Kavkaza [Pathogenesis and clinical and morphological features of neurode-generative diseases in long-livers of different climatic regions of the North Caucasus]. Vestnik novykh meditsinskikh tekhnologiy. 2005;12(3-4):120-4. Russian.
Kozyrev KM, Marzaganova ZA, Dzitsoeva PA. Sravni-tel'naya kliniko-morfologicheskaya kharakteristika bolezni Pika i bolezni Al'tsgeymera [Comparative clinical and morphological characteristics of disease pick and alzheimer]. Vestnik novykh meditsinskikh tekhnologiy. Elektronnoe izdanie [internet]. 2013[cited 2013 Jun 14];1[about 6 p. ]. Russian. Available from: http://medtsu.tula.ru/VNMT/ Bulle-tin/E2013-1/4281.pdf.
Kukushkin VN, Moiseev VS, Polotskaya EL, Tertych-naya GF. Senil'nyy amiloidoz serdtsa [Senile amyloidosis of the heart]. Kardiologiya. 1986;25(2):25-9. Russian.
Oyfa AI. Senil'nyy tserebral'nyy amiloidoz [Senile cerebral amyloidosis]. Moscow: Meditsina; 1987. Russian.
Pukhova IU, Kozyrev KM, Brin VB, inventors; Sposob modelirovaniya eksperimental'nogo amiloidoza u zhivotnykh [Method for modeling experimental amy-loidosis in animals]. Russian Federationb paten RU №2347279. Moscow; 2009. Russian. Serov VV, Zykova LD, Vinogradova OM, Sekamova SM. Starcheskiy amiloidoz serdtsa [Aging amyloidosis of the heart]. Arkh. pat. 1988;50(L):3-12. Russian. Serov VV. Lokal'nye formy amiloidoza, kak proyavle-nie vozrastnoy patologii: novyy vzglyad na problemu [Local forms of amyloidosis, as a manifestation of age-related pathology: a new look at the problem]. Arkh. pat. 1994;5:39-43. Russian. Sokolovskiy NV, Brin VB, Kozyrev KM, Zaks TV, inventors; Sposob profilaktiki eksperimental'noy kardi-opatii [The method of prophylaxis of experimental cardiopathy]. Russian Federation patent RU № 2531139. Moscow; 2014. Russian. Sokolovskiy NV, Brin VB, Kozyrev KM, Kabisov OT, inventors; Sposob modelirovaniya eksperimental'noy amiloidnoy kardiopatii [Method for modeling experimental amyloid cardiopathy]. Russian Federation patent RU № 2556571. Moscow; 2015. Russian. Urusova ZI, Kozyrev KM. Patomorfologicheskaya ot-senka regionarnykh osobennostey amiloidnykh vist-seropatiy v Respublike Severnaya Osetiya-Alaniya za 2012-2014 gg. [Pathomorphological assessment of regional features of amyloid visceropathies in the Republic of North Ossetia-Alania for 2012-2014.]. Vestnik novykh meditsinskikh tekhnologiy. 2016;23(2):157-64. Russian.
Buerger L, Braunstein H. Senile Cardiac Amyloidosis.
Amer. J. Med. 1960;28(3):357-67.
Cooper G, Willis JS, Clark AC, Turner A, Sim RC,
Reid RB. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1987;1014:8628-
32.
Glenner GG, Wong CW. Alzheimer's disease: initial report of the purification and of a novel cerebrovas-
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2017 - V. 24, № 1 - P. 229-236
brovascular amyloid // Biochem. Biophys. Res. Commun, 1984.
20. Koudinov A.R., Koudinova N.V., Kezlia E.V., Kozi-rev K.M., Medvedev A. E., Berezov T.T. Compensatory Mechanisms to Heal Neuroplasticity Impairment under Alzheimer's Disease Neurodegeneration. I: The Role of Amyloid Beta and its' Precursor Protein // J. Biomedical Chemistry. 2012. Vol. 6, № 1. P. 1-10.
21. Schwartz Ph. Amyloidose, аusdruck und ursache praesenilen und senilen geistigen und Korperlichen regression. Eine neubewertung des amyloid problems. // Zbl. Allg. Path. Anat. 1975. Bd. 119, №6. S. 535549.
22. Amyloidosis / Schwartz Ph., Wolfek G., Bath J.S. [et. al.] // Eds. O. Wegelius, A. Pasternak. London., 1976. P. 71-102.
23. Sturkel S., Bohl J., Schneider H.M. Senile Amyloidosis: principles of localization in a heterogeneous from of amyloidosis // Virch. Arch. Abt. B. 1983. Bd.44, N2. Р.145-161.
24. Amyloidose cardiaque sеnile. Amiloide et processus atеromateux. Une sеrie de 923 verifications / Vincent J.P., Choinet Ch., Durand M. [et al.] // Ann. mtd. Interne. 1982. Vol. 133, N 3. P. 160-163.
25. Westermark P., Wernstedt C., Wilander E. // Bio-cem. Biophys. Res. Commun. 1986. Vol. 140. P. 827831.
cular amyloid. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1984.
Koudinov AR, Koudinova NV, Kezlia EV, Kozirev KM, Medvedev AE, Berezov TT. Compensatory Mechanisms to Heal Neuroplasticity Impairment under Alzheimer's Disease Neurodegeneration. I: The Role of Amyloid Beta and its' Precursor Protein. J. Biomedical Chemistry. 2012;6(1):1-10.
Schwartz Ph. Amyloidose, аusdruck und ursache praesenilen und senilen geistigen und Korperlichen regression. Eine neubewertung des amyloid problems. Zbl. Allg. Path. Anat. 1975;119(6):535-49.
Schwartz Ph, Wolfek G, Bath JS, et. al. Amyloidosis / Eds. O. Wegelius, A. Pasternak. London; 1976.
Sturkel S, Bohl J, Schneider HM. Senile Amyloidosis: principles of localization in a heterogeneous from of amyloidosis. Virch. Arch. Abt. B. 1983;44(2):145-61.
Vincent JP, Choinet Ch, Durand M, et al. Amyloidose cardiaque sеnile. Amiloide et processus atеromateux. Une sеrie de 923 verifications. Ann. mtd. Interne, 1982;133(3):160-3.
Westermark P, Wernstedt C, Wilander E, et. al. Bio-cem. Biophys. Res. Commun. 1986;140:827-31.
