CC BY
86
УДК 612.46+572.7:616-003.821.001.6
U
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ МОДЕЛИ СИСТЕМНОГО АМИЛОИДОЗА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ И СОБСТВЕННЫЕ ДАННЫЕ)
Соколовский Н.В., Брин В.Б., Козырев К.М.
Северо-Осетинская государственная медицинская академия Россия, 362019, Владикавказ, ул. Пушкинская, 40 n.v.sokolovsky@mail.ru
Реферат
В статье анализируются сведения, касающиеся морфофункциональных особенностей экспериментальных моделей системного и полиорганного амилоидоза. Приводятся данные, что системный кардиопатиче-ский амилоидоз коррелирует с возрастом и является ключевым патогенетическим фактором, оказывающим влияние на качество и продолжительность жизни человека.
Данные экспериментальных исследований по моделированию системного амилоидоза показали формирование амилоидных отложений во всех внутренних органах старых крыс, наиболее выраженные в сердце. Предполагается, что преимущественное поражение сердца при старческом амилоидозе связано с сенильной иммунодепрессией и брадитрофией на фоне хронической гипоксии.
Ключевые слова: системный амилоидоз, экспериментальное моделирование.
EXPERIMENTAL MODEL OF SYSTEMIC AMYLOIDOSIS (REVIEW OF THE LITERATURE AND OWN DATA)
Sokolovskiy N.V., Brin V.B., Kozyrev K.M.
North-Ossetian state medical Academy 40 Pushkinskaya str., Vladikavkaz, 362019, Russia n.v.sokolovsky@mail.ru
Abstract
The review describes current data related to morphological and functional features of experimental models of systemic amyloidosis and multiple organ amyloidosis. It is known that the system cardiopatici amyloidosis correlates with age and is basic pathogenetic factor affecting the quality and duration of human life.
In systemic amyloidosis the heart is the main target organ, but in some forms of the disease found its separate defeat. There are three main types of amyloidosis with a primary lesion of the heart: light chain amyloidosis, senile systemic amyloidosis and familial amyloidosis.
In disadvantaged regions is more common is secondary amyloidosis, which is a consequence of chronic infections. In individuals older than 50 years found isolated atrial amyloidosis.
In the study of amyloidosis has a experimental modeling in animals to determine effective measures for the prevention and treatment.
There are many ways of modeling of amyloidosis in animals, the bulk of which is carried out by repeated administration to animals chemical or biological substances either separately or in combinations in order to launch the immuno-pathobiochemistry of the mechanisms of formation of amyloid fibrils. Researchers have developed a technique to obtain models of experimental amyloidosis by repeated introduction of amyloidogenic subcutaneously in the form of native egg albumin white mice, native swine plasma golden syrian hamsters, bovine plasma golden syrian hamsters, as well as by a single injection of a mixture of native human plasma and Freund's adjuvant to syrian hamsters.
The obtained results of experimental studies on the modeling of systemic amyloidosis showed the presence of amyloid deposits in all the internal organs of old rats, with changes more marked in the heart. Most likely, the predominant affection of the heart in senile amyloidosis associated with senile immunosuppression and bradytrophic on the background of chronic hypoxia.
Keywords: systemic amyloidosis, experimental modeling.
Первое описание амилоидоза, как своеобразного изменения внутренних органов, было сделано в XVII веке Th. Bonet [1]. В 1844 году C. Rokitansky дал этому заболеванию название «сальная болезнь», которую наблюдал у больных туберкулезом, сифилисом, риккетсиозами (цит. по [2]). В дальнейшем R. Virchow, обратив внимание, что вещество, откладывающееся в органах при «сальной болезни», под действием йода окрашивается, подобно крахмалу, в синий цвет, назвал его амилоидом (от греч. amylon — крахмал), а саму болезнь — амилоидозом [3]. И хотя в результате последующих исследований была установлена белковая природа амилоида, термины «амилоид» и «амилоидоз» прочно укрепились в медицинской науке.
В настоящее время термином «амилоидоз» принято обозначать группу наследственно обусловленных или приобретенных заболеваний, возникающих в связи с внеклеточным отложением фибрилл нерастворимых белков, вызывающих структурные изменения тканей и дисфункцию органов [4]. В литературе описано около 20 белковых предшественников, формирующих амилоид [5]. Основную массу (90%) амилоида составляет фибрилллярный специфический белок, еще 10% — неспецифические белки и гликопротеины (амилоидный Р-компонент). Характер амилоидного поражения классифицируют согласно фибриллярному белку (типу амилоида) и клиническим проявлениям болезни [6].
Имеются сведения о выявлении в желудочке сердца при сенильном кардиопатическом амило-идозе специфического белка ASC1, обладающего тропностью только к амилоидному поражению сердца. Сыворотка к этому белку не давала реакций ни с амилоидом аорты, ни головного мозга, ни поджелудочной железы, ни предстательной железы, но она даже в большем разведении вступала в соединение с отложениями амилоида в миокарде людей старческого возраста [7].
В результате соматических мутаций при AL-ами-лоидозе формируется аномальный клон плазматических клеток костного мозга, которые вырабатывают амилоидогенные легкие цепи иммуноглобулинов (чаще "К-, реже к-типов), откладывающиеся в виде нерастворимых амилоидных фибрилл в тканях органов-мишеней. При этом чаще других поражаются сердце (60-90%), почки (74%), печень (27%), периферическая (22%) и автономная нервная система (18%) [8].
При системном амилоидозе сердце является основным органом-мишенью, однако при некоторых формах заболевания встречается его обособленное поражение. Существует три основных типа амилоидоза с преимущественным поражением сердца: амилоидоз легких цепей (AL), сенильный системный амилоидоз (SSA) и семейный амилоидоз (FAP). Среди населения социально неблагополучных регионов более распространен вторичный амилоидоз (АА), являющийся следствием хронических инфекций. В возрасте старше 50 лет встречается изолированный амилоидоз предсердий (IAA) [9].
Около 25% пациентов жалуются на боли в области сердца, возникающие в результате ишемии миокарда, вызванной отложением амилоида в стенке мелких коронарных артерий с формированием
микроциркуляторной стенокардии (синдром X) и отсутствием изменений в ангиограмме [10].
В связи с тем, что в последние годы по данным прозекторской практики участились случаи смерти больных амилоидозом, проблеме экспериментального изучения этой болезни вновь стало уделяться пристальное внимание [11, 12].
Обладая иммунологической толерантностью и химической инертностью, амилоид не распознается клетками иммунной системы и не элиминируется, что приводит к необратимым изменениям в органах [13]. В структуре заболеваемости пациентов пожилого и старческого возраста амилоидоз занимает одно из ведущих мест, в особенности его кардио-патический тип [14].
Наиболее частой причиной смерти больных с AL-амилоидозом являются нарушения ритма сердца (48%), уремия (15%), сепсис и инфекции (8%) [15]. AL-амилоидоз считается фатальным заболеванием — продолжительность жизни у этих больных после постановки диагноза не превышает в среднем 4,9 месяцев. Разработанные современные методы его лечения глюкокортикостероидами в сочетании с химиотерапией и трансплантацией аутогомологичных стволовых клеток крови увеличили продолжительность жизни больных лишь до 2 лет, и то в случаях более ранней диагностики заболевания [16].
С клинической точки зрения выделяют локальные и системные формы амилоидоза. Наиболее распространенными на территории Российской Федерации системными формами амилоидоза являются первичный AL-амилоидоз, вторичный AA-амилоидоз, наследственный ATTR-амилоидоз и Aß2M (диализный) амилоидоз. AL-амилоидоз (ALA) — наиболее тяжелая форма системного амилоидоза, заболеваемость которым составляет 5,112,8 случаев на 1 млн населения в год, но по данным аутопсий этот показатель может быть выше. Считается, что ALA чаще встречается у мужчин, преимущественно во второй половине жизни с медианой возраста 60 лет [17, 18]. Однако установить достоверную эпидемиологию амилоидоза вообще и амилоидоза сердца, в частности, затруднительно из-за большого количества недиагностированных случаев заболевания.
Buerger и Braunstein по результатам вскрытий 2311 лиц старческого возраста описали 42 случая амилоидной кардиомегалии [19]. Последовавшая в дальнейшем серия углубленных исследований по проблеме сенильного кардиопатического амилои-доза, позволила выявить, что у больных среднего возраста чаще поражается одно из предсердий (как правило, левое) при узелковом типе амилоидных отложений и массе сердца, равной в среднем 315320 г. С увеличением возраста, в патологический процесс вовлекаются уже оба предсердия и меж-предсердная перегородка при перицеллюлярном гистологическом типе отложений фибриллярных белков амилоида и массе сердца в среднем 380-385 г. Этот факт послужил доказательством прогрес-сирования болезни с возрастом, в связи с чем ами-лоидоз предсердий считается ранней, а амилоидоз всех отделов сердца — поздней стадией развития заболевания. На основании этого была сформулирована концепция о старческой амилоидной карди-
и
опатии как самостоятельного варианта старческого амилоидоза [7].
Каждый амилоидогенный белок может откладываться в ткани сердца, но «амилоидное предпочтение» миокарда различно. Некоторые типы амилоида редко поражают сердце, тогда как другие типы практически постоянно откладываются в сердце, вызывая формирование соответствующей симптоматики и определяя прогноз заболевания [15, 20, 21].
Несмотря на то, что сердце при старческом амилоидозе является доминирующим органом-мишенью, патологический процесс на самом деле затрагивает и все другие органы. Установлено, в частности, что полная тетрада Шварца — сочетан-ное поражение сердца, аорты, головного мозга и поджелудочной железы, характерное для старческого амилоидоза, в настоящее время встречается чаще, чем это имело место быть ранее. Так, по результатам аутопсии 190 лиц пожилого и старческого возраста полная тетрада Шварца была выявлена в 1,2% случаев, в неполном составе — в 6,7% случаев [8]. Эти обстоятельства повысили интерес к изучению разных форм амилоидоза, в том числе нефропатического системного амилоидоза [22-24].
Используемые в настоящее время методы прижизненной диагностики амилоидоза малоэффективны и, невзирая на некоторые успехи в изучении его отдельных форм, диагноз зачастую удается поставить только на основании данных аутопсии [19].
Одним из точных методов диагностики кардио-патического амилоидоза считается эндомиокарди-альная биопсия, однако ввиду технической сложности исполнения и высокого риска осложнений, данная методика не получила широкого клинического распространения [25]. Для обнаружения амилоида гистологические препараты окрашивают конго-красным (краснокирпичное окрашивание) с последующим изучением в поляризованном свете с целью выявления специфического для амилоида эффекта двойного лучепреломления (яблочно-зеленое свечение) [26]. В настоящее время наиболее точным методом диагностики амилоида считается иммуногистохимический анализ с использованием моноклональных антител к белкам-предшественникам амилоида [27].
В клинической практике диагностировать ами-лоидоз зачастую приходится на основе косвенных признаков. Так, например, при низком вольтаже зубцов ОЯБ ЭКГ и толщине межжелудочковой перегородки более 1,98 см диагноз «амилоидоз сердца» по данным эхокардиографического исследования может быть поставлен с чувствительностью 72% и специфичностью 91% [27, 28].
Существующая противоречивость взглядов на этиологию, патогенез и морфогенез амилоидоза, сложность диагностики, низкая эффективность терапии сенильной амилоидной кардиопатии и полиорганной амилоидной висцеропатии обусловили актуальность проблемы в целом и повышенный научный интерес к экспериментальному моделированию амилоидоза у животных для поиска наиболее эффективных способов его профилактики и лечения [29]. Это обстоятельство определило цель и наших исследований.
Существует множество способов моделирования системного амилоидоза у животных, что чаще всего производится посредством многократного введения животным химических или биологических веществ как изолировано, так и в сочетании друг с другом для запуска иммунопатобиохимиче-ских процессов образования амилоидных фибрилл. Так, разработаны методы получения моделей экспериментального амилоидоза путем многократного введения амилоидогена подкожно в виде нативного яичного альбумина белым мышам [30], нативной свиной плазмы золотистым сирийским хомякам [22], бычьей плазмы золотистым сирийским хомякам [14], нативного яичного альбумина с добавлением цельного коровьего молока мышам [31], а также путем однократного введения смеси нативной человеческой плазмы и адъюванта Фрейнда сирийским хомякам [23].
Считается, что амилоидоз развивается вследствие нарушения белково-синтетической функции рети-кулоэндотелиальной системы, ведущего к накоплению в плазме аномальных антигенных белков, вызывающих образование аутоантител. В результате взаимодействия антигена с антителом происходит осаждение грубодисперсных белков, участвующих в образовании фибрилл амилоида. В связи с этим, для упрощения моделирования амилоидоза в эксперименте, целесообразно вместе с амилоидогеном вводить вещества, неспецифически стимулирующие интенсивность антителообразования и тем самым усиливающие иммунный ответ — адъюванты [32].
С учетом этого обстоятельства, нами была предпринята попытка создания технически иного способа экспериментальной модели генерализованного амилоидоза у старых крыс, при котором в качестве амилоидогена был использован нативный яичный альбумин, а к нему добавлялся полный адъювант Фрейнда. Предложенный нами новый способ существенно упростил моделирование патологического процесса, а также позволил значительно снизить финансовые затраты за счет снижения числа инъекций амилоидогена до его однократного введения, спустя 60 дней после которого у экспериментальных животных морфологически был подтвержден генерализованный амилоидоз [32-34].
Принимая во внимание аутоиммунный механизм развития амилоидоза, нами была осуществлена попытка создания экспериментальной модели амило-идоза кардиопатического типа с более выраженной тропностью к тканям сердца. С этой целью, воспроизводя модель, к сочетанию амилоидогена — нативного яичного альбумина и потенцирующего его действие адъюванта Фрейнда был добавлен гомогенизированный миокард крыс [32].
В результате проведенных исследований было выявлено, что патоморфологические и иммунопатологические изменения у крыс в головном мозге, печени, десне, селезенке, почках и толстой кишке характеризовались формированием амилоида в их стромально-сосудистых структурах. Однако эти изменения не соответствовали в своем структурно-функциональном выражении тяжести повреждения сердца, в котором гистологические проявления амилоидоза были намного ярче. Отмеченное несоответствие тяжести повреждения органов
может быть объяснено усилением патогенного влияния гомогенизированного миокарда крыс, который выступал в роли пускового антигенного механизма одного из иммунопатобиохимических факторов развития системного амилоидоза по кардиопатиче-скому типу.
Исследование системной гемодинамики у животных через 60 дней после введения амилоидогена показало наличие у них по сравнению с контролем статистически значимого снижения сердечного индекса и повышения удельного периферического сопротивления сосудов. Но при этом снижение сердечного индекса было более выраженным в группе животных, получавших для моделирования амилоидоза яичный альбумин в сочетании с адъювантом Фрейнда и гомогенатом миокарда, тогда как увеличение сопротивления сосудов у животных обеих экспериментальных групп было практически одинаковым. Величины среднего артериального давления и частоты сокращений сердца практически не изменялись.
При лечении амилоидоза в клинической практике используются преимущественно препараты цитотоксического действия, которым свойственны тяжелые побочные эффекты. В связи с этим еще одним актуальным аспектом проблемы амилоидоза является создание эффективных способов его профилактики и лечения. В настоящее время существуют методы экспериментальной профилактики и лечения разных форм амилоидоза, которые в основном созданы учеными Северо-Осетинской государственной медицинской академии. В их числе методы профилактики и лечения амилоидоза милдронатом [35, 36], ацизолом [37], янтарной кислотой [38], га-лавитом [39], среднеминерализованной минеральной водой «Редант 4» [40].
К этой же группе методов относится созданный нами новый способ профилактики экспериментальной кардиопатии [41], основанный на использовании янтарной кислоты, обладающей антигипоксическим, метаболическим и антиоксидантным действием. При этом способе профилактики введение янтарной кислоты старым крысам-самцам осуществлялось интрагастрально через зонд в дозе 1,5 ммоль/кг в течение 60 дней на фоне предварительного моделирования кардиопатии путем однократного введения в первый день равнодолевой смеси нативного яичного альбумина и полного адъюванта Фрейнда из расчета по 0,2 мл в 5 точек инъекций (внутри-брюшинно, в паховые и подмышечные области слева и справа подкожно). Результатом разработанного способа профилактического применения янтарной кислоты у животных явилось восстановление структуры кардиомиоцитов, реваскуляризация стромы, а также нормализация гемодинамики и циркуляции тканевой жидкости.
При разработке способа лечения экспериментальной кардиопатии нами были приняты во внимание несколько известных важных обстоятельств: амилоидная частица является химически инертной и не распознается имуннокомпетентными клетками; в органах-мишенях амилоид откладывается в стромально-сосудистых структурах, блокируя в них дренажные пространства и этим препятствуя нормальной циркуляции биологических жидкостей, что, в свою очередь, приводит к закислению
среды, развитию гипоксии, нарушению клеточного метаболизма и в итоге к гибели клеток. Поэтому, выбирая препарат для лечения амилоидоза у экспериментальных животных, было решено использовать ацизол (бис-(1-винилимидазол) цинкдиацетат), обладающий антиоксидантным и антигипоксантным эффектами, снижающий потребность клеток в кислороде, способствующий улучшению циркуляции межклеточной жидкости.
Проведенные нами эксперименты с применением ацизола у животных с системным кардиопатическим амилоидозом показали его положительный терапевтический эффект, проявившийся повышением продолжительности и качества жизни крыс. Так, в контрольной группе крыс с амилоидозом, не получавших ацизол, у животных наблюдалась адинамия, вялость, выпадение шерсти, резкое снижение аппетита, а к концу эксперимента (к 120 дню) летальность достигла 70%. В основной же группе крыс с амилоидозом, которым проводили лечение ацизо-лом, животные отличались повышением активности, аппетита, шерсть у них была густая и блестящая, а летальность составила 20%.
Терапевтический эффект ацизола при экспериментальном амилоидозе подтвердился и по данным оценки гемодинамики: у крыс с амилоидозом, получавших ацизол, показатели сердечного и ударного индексов, хотя и были статистически значимо ниже, чем у интактных животных, тем не менее превышали значения у крыс с амилоидозом контрольной группы. Удельное периферическое сопротивление сосудов у крыс с амилоидозом на фоне лечения аци-золом было повышено по сравнению с интактными животными, но снижено в сравнении с крысами с амилоидной кардиопатией, не получавших ацизол. При этом не было отмечено различий между группами экспериментальных животных по показателям частоты сердечных сокращений и среднего артериального давления.
Сравнительный анализ данных гистологического исследования миокарда у животных с экспериментальной амилоидной кардиопатией показал, что на фоне лечения ацизолом в сердце отмечались группы кардиомиоцитов с выраженной поперечной исчер-ченностью и снижением конгофилии, характерной для нелеченных амилоидных крыс, а также отдельные периваскулярные лимфогистиоцитарные клеточные скопления, состоящие преимущественно из лимфоцитов, плазмоцитов, эпителиоидных клеток и гистиоцитов. Так же на фоне ацизола в миокарде были признаки очаговой реваскуляризации через почкование и новообразования мелких сосудов, способствующие частичному восстановлению гемодинамики и циркуляции тканевой жидкости; наличие единичных амилоидокластов с конгофильной цитоплазмой и светлым перицеллюлярным венчиком, отражающие активацию процесса амилоидоклазии.
Следовательно, результаты проведенных нами исследований позволили установить положительный терапевтический эффект ацизола в отношении модели экспериментального системного кардиопа-тического амилоидоза у крыс, что служит основанием для клинической апробации данного препарата при лечении амилоидной кардиопатии у людей.
Обобщая литературные сведения и собственные данные, можно сделать несколько обобщений, ха-
U
рактеризующих кардиопатический амилоидоз как основной прогредиентный патогенетический фактор из разряда общепатологических процессов в сердце, происходящих в нем в связи с возрастом.
Старческий кардиопатический амилоидоз относится к категории изолированных страданий, не имеющих четкой связи с возрастными висцеральными амилоидозами, несмотря на некоторые различия количественно-качественных соотношений органных отложений.
Амилоидоз сердца у большинства людей пожилого возраста существует в субклинической, латентной, форме, а также в форме неуклонно нарастающей манифестной клинической патологии, что в кардиологическом ракурсе соответствует случаям как физиологического, так и патологического старения.
Патоморфологически старческий кардиопатиче-ский амилоидоз проявляется в разной степени выраженности атрофических процессов в миокарде и старческой кардиомегалии.
Амилоидоз сердца характеризуется оранжево-красным свечением вторичной люминесценции амилоида после флюорохромирования тиазиновым красным и зеленым дихроизмом в поляризованном свете после окраски щелочным раствором конго красного. Хотя метод импрегнации солями азотнокислого серебра для этой цели традиционный, он не обеспечивает полноты выявления разных форм отложения амилоида в мозгу. Иммуноморфологические методы эффективны только в сочетании с иммунохимическим исследованием.
По характеру патогистологических проявлений, старческий амилоидоз существенно отличается от вторичного и иных форм амилоидозов. Основное отличие состоит в том, что при старческом амило-идозе, даже генерализованном, поражающем мозг, сердце, легкие, аденогипофиз, поджелудочную железу, семенные пузырьки отсутствуют изменения в селезенке, почках и печени — органах, поражающихся при других формах амилоидоза. Еще одно отличие состоит в редкости формирования макроскопически видимых поражений (кардиомегалии, поражения эпендимы). Отличаются также генез и течение, что выражается в отсутствии соматического заболевания, осложнением которого можно было бы объяснить развитие старческого амилоидоза. Прогрессирование сенильного амилоидоза коррелирует с возрастом: чем старше возраст, тем у большего числа умерших выявляется амилоидная поливисцеропатия.
Сенильный кардиопатический амилоидоз может протекать как изолировано, так и в сочетании с ами-лоидозом других органов. Согласно данным наших исследований, амилоидоз сердца по степени выраженности не связан с висцеральным амилоидозом, что чаще всего выявляется при кардиомегалии и микроциркуляторной стенокардии (синдром Х) [42].
Генез синдрома Х связан с качественным и количественным этапом, когда наступает ликворостаз на почве препятствий ликворотоку вследствие амилоидных отложений. В этих случаях возникает тканевая гипоксия, сопровождающаяся развитием ацидоза межклеточной жидкости, что влечет спазм терминальных отделов коронарных артерий, провоцируя тем самым приступ стенокардии [43].
Нам представляется, что патогенез сенильного кардиопатического амилоидоза связан с мутагенным диспротеинозом. Как известно, соматическая мутация чаще всего возникает в постмитотических клетках, поэтому, исследуя причины развития амилоидоза сердца, авторы все больше склоняются к вирусной природе заболевания, что не противоречит мутационной теории. Инфекционное начало само по себе может вызывать мутацию, где вирус является частью генома, порождающего мутантный белок, каким, вероятнее всего, является амилоид. Не следует сбрасывать со счетов и концепцию о роли накопления тяжелых металлов в сердце в старости, что может выступать в качестве одного из ключевых патогенетических факторов развития соматической мутации.
Учитывая, что важнейшим патогенетическим звеном развития амилоидоза является нарушение состояния стенки капилляра, представляется необходимым создание способов нормализации микроциркуляции в тканях сердца, основанных не только на медикаментозной терапии, но и путем оптимизации функциональной нагрузки на миокард [44, 45].
Проблеме амилоидоза в литературе отведено довольно скромное место, а старческому кардиопа-тическому амилоидозу уделено незаслуженно мало внимания. Однако расширение распространенности амилоидоза среди престарелых людей подчеркивает исключительную важность этой проблемы, остроту которой придают сведения о возможной ключевой роли амилоидоза в возникновении болезни Альцгей-мера [46, 47].
Современное состояние проблемы не позволяет считать возможным полное излечение от амило-идоза, поскольку его вещество слишком химически инертно и иммунологически толерантно. Однако созданы предпосылки к этому в виде разработки способов профилактики и лечения экспериментальных моделей системного и генерализованного амилоидоза [37-41].
Представленные выше сведения в отношении моделирования, а также профилактики и лечения системного кардиопатического амилоидоза в эксперименте у животных служат основой для разработки и апробации в клинической практике эффективных методов профилактики и лечения амилоидоза у человека, а с учетом использования в эксперименте старых крыс открывается перспектива применения результатов этих исследований в области геронтологии и гериатрии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Захарова Е. В. Системный амилоидоз. Лечащий врач. 2004; 3.
2. Kyle RA. Amyloidosis: A convoluted story. Br J Haematol. 2001; 114: 529-538.
3. Tanskanen M. Amyloid diseases at old age: A pathological, epidemiological, and genetic study: Academic Dissertation. Helsinki, 2008.
4. Дворецкий Л.И., Карпова О.Ю., Александрова Е.Н., Петрова С.Ю. Амилоидоз сердца у пожилых. Архивъ внутренней медицины. 2015; 6(26): 28-36.
5. Rapezzi C, Quarta CC, Riva L. Transthyretin-related amyloidoses and the heart: A clinical overview. Nat Rev Cardiol. 2010; 7: 398-408.
6. Westermark P, Benson MD, Buxbaum JN. Amyloid: Toward terminology clarification. Report from the Nomenclature Committee of the International Society of Amyloidosis. Amyloid. 2005; 12: 1-4.
7. Козырев К.М., Цуцаев А.К., Козырева С.М., Контаев Р.В., Панагов З.Г., Лалиева З.Э. Структурно-функциональная характеристика сенильной амилоидной кардиопатии и полиорганного амилоидоза. Обзор литературы. Вестник новых медицинских технологий. 2017; 24(1): 229-236.
8. Sanchorawala V. Light-Chain (AL) Amyloidosis: diagnosis and treatment. Clinical Journal ofthe American Society ofNephrology. 2006; 1: 1331-1341.
9. Лутай М.И., Голикова И.П., Цыж А.В., Бугаенко В.В. Амилоидоз сердца: определение, диагностика, лечение. Клинический случай. Украинский кардиологический журнал. 2013; 1: 124138.
10. Сторожаков Г.И. Поражение сердца при амилоидозе. Сердечная недостаточность. 2008; 9(5): 250-256.
11. Козырев К.М., Тутаева З.Р. Патогенез и клинико-морфоло-гические особенности нейродегенеративных заболеваний у долгожителей различных климатических районов Северного Кавказа. Вестник новых медицинских технологий. 2005; 12(3-4): 120-124.
12. Урусова З.И., Козырев К.М. Патоморфологическая оценка регионарных особенностей амилоидных висцеропатий в Республике Северная Осетия-Алания за 2012-2014 годы. Вестник новых медицинских технологий. 2016; 23(2): 157-164.
13. Соколовский Н.В., Брин В.Б., Козырев К.М., Закс Т.В., Ка-бисов О.Т., Пантелеева Н.В. Патофизиологическая и гисто-структурная оценка модели системного экспериментального амилоидоза. Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание. 2012; 1: 78.
14. Гиоева З.В., Заалишвили Т.В., Козырев К.М., Брин В.Б. Способ моделирования экспериментального амилоидоза у животных. Патент РФ № 2306617, 20.09.2007.
15. Falk RH, Dubrey SW. Amyloid heart disease. Prog Cardiovasc Dis. 2010; 52: 347-361.
16. Васильев В.И., Городецкий В.Р., Раденска-Лоповок С.Г., Про-батова Н.А., Павловская А.И., Варламова Е.Ю. и др. Новые подходы к определению органных поражений при AL-амилоидозе. Научно-практическая ревматология. 2012; 1: 83-90.
17. Смирнова Е.А., Абдурахманова Э.К., Филоненко С.П. Системный AL-амилоидоз: трудности диагноза обзор литературы и собственные данные. Российский медико-биологический вестник им. акад. И.П. Павлова. 2016; 24(3): 141-153.
18. Ng B, Connors LH, Davidoff R. Senile systemic amyloidosis presenting with heart failure: a comparison with light chain-associated (AL) amyloidosis. Arch Intern Med. 2005; 165: 14251429.
19. Buerger L, Braunstein H. Senile Cardiac Amyloidosis. Amer J Med. 1960; 28(3): 357-367.
20. Buxbaum J, Alexander A, Koziol J. Significance of the amyloidogenic transthyretin Val 122 Ile allele in African-Americans in the Arteriosclerosis Risk in Communities (ARIC) and Cardiovascular Health (CHS) Studies. Am Heart J. 2010; 159: 864-870.
21. Jacobson D, Tagoe C, Schwartzbard A. Relation of clinical, echocardiographic and electrocardiographic features of cardiac amyloidosis to the presence of the transthyretin V122I allele in older African-American men. Am J Cardiol. 2011; 108: 440-444.
22. Пухова И.У, Козырев К.М., Брин В.Б. Способ моделирования экспериментального амилоидоза у животных. Патент РФ № 2347279, 20.02.2009.
23. Брин В.Б., Беликова А.Т., Козырев К.М. Способ моделирования экспериментального амилоидоза у животных. Патент РФ № 2446482, 27.03.2012.
24. Габуева А.А., Брин В.Б., Козырев К.М. Способ моделирования экспериментального амилоидоза у крыс. Патент РФ № 2410761, 27.01.2011.
25. Martynova MO., Sokolovsky NV. Histological and structural evaluation of the new model of experimental systemic amyloidosis. LIMSC. Leiden international Medical Student Conference Key to the Future. Abstract Book. 13th-17th March 2013: 282.
26. Ardehali H, Qasim A, Cappola T. Endomyocardial biopsy plays a role in diagnosing patients with unexplained cardiomyopathy. Amer Heart J. 2004; 147: 919-923.
27. Rahman JE, Helou EF, Gelzer-Bell R, Thompson RE, Kuo C, Rodriguez ER, et al. Noninvasive diagnosis of biopsy proven cardiac amyloidosis. Journal of the American College of Cardiology. 2004; 43: 410-415.
28. Dubrey SW, Hawkins PN, Falk RH. Amyloid diseases of the heart: assessment, diagnosis, and referral. Heart. 2011; 97: 75-74.
29. Митрофанова Л.Б., Кудайбергенова А.Г., Антонова И.В. Фибрилляция предсердий, амилоидоз, миокардит и вирусная инфекция. Артериальная гипертензия. 2009; 2: 203-208.
30. Заалишвили Т.В., Козырев К.М. Способ моделирования экспериментального амилоидоза у животных. Патент РФ № 2269825, 10.02.2006.
31. Козлов В.А., Сапожников С.П., Шептухина А.И., Карышев П.Б. Способ моделирования экспериментального амилоидо-за у животных. Патент РФ № 2572721, 20.01.2016.
32. Соколовский Н.В., Брин В.Б., Козырев К.М., Кабисов О.Т. Способ моделирования экспериментальной амилоидной кардиопатии у крыс. Патент РФ № 2556571, 10.07.2015.
33. Соколовский Н.В., Брин В.Б., Козырев К.М. Способ моделирования экспериментальной кардиопатии. Патент РФ № 2530758, 10.10.2014.
34. Соколовский Н.В., Козырев К.М., Закс Т.В. Морфологическая характеристика модели экспериментального генерализованного амилоидоза у крыс. Владикавказский медико-биологический вестник. 2012; 23(15): 104-108.
35. Заалишвили Т.В., Козырев К.М. Способ профилактики и лечения системного амилоидоза и его нефропатической формы у экспериментальных животных. Патент РФ №2270672, 27.02.2006.
36. Кисиева З.А. Экспериментальная терапия модели амилоидоза у сирийских хомяков. Академическая наука - проблемы и достижения. 2014; 1: 33-37.
37. Пухова И.У, Брин В.Б., Козырев К.М., Бабаниязов Х.Х., Пронина Н.В. Способ профилактики системного амилоидоза и его нефропатической формы у экспериментальных животных. Патент РФ № 2386415, 20.04.2010.
38. Пухова И.У., Брин В.Б., Козырев К.М. Способ профилактики системного амилоидоза и его нефропатической формы у экспериментальных животных. Патент РФ № 2381797, 20.02.2010.
39. Беликова А.Т, Брин В.Б., Козырев К.М. Способ профилактики системного амилоидоза и его нефропатической формы у экспериментальных животных. Патент РФ № 2473134, 10.10.2012.
40. Габуева А.А., Брин В.Б., Козырев К.М. Способ профилактики системного амилоидоза и его нефропатической формы у экспериментальных животных. Патент РФ № 2410764, 27.01.2011.
41. Соколовский Н.В., Брин В.Б., Козырев К.М., Закс Т.В. Способ профилактики экспериментальной кардиопатии. Патент РФ № 2531139, 20.10.2014.
42. Leone O, Boriani G, Marinelli G. Local amyloidosis as a possible component of the atrial remodeling accompanying trial. J Amer Coll Cardiology. 2008; 51: 2444-2445.
43. Соколовский Н.В., Козырев К.М., Брин В.Б., Закс Т.В., Чехоева Е.Т. Морфологическая характеристика состояния микро-циркуляторного русла при экспериментальном системном кардиопатическом амилоидозе. Альманах мировой науки. 2016; 10-1(13): 41-46.
44. Obici L, Perfetti V, Palladini G. Clinical aspects of systemic amyloid diseases. Biochim Biophys Acta. 2005; 1753(1): 11-12.
45. Dubrey SW., Hawkins PN., Falk RH. Amyloid diseases of the heart: assessment, diagnosis, and referral. Heart. 2011; 97: 75-84.
46. Irvine GB, El-Agnaf OM, Shankar GM, Walsh DM. Protein aggregation in the brain: the molecular basis for Alzheimer's and Parkinson's diseases. Mol Med. 2008; 14: 451-464.
47. Chekhoeva ET., Kozyrev KM., Sokolovsky NV., Sheriyeva AU. The morphological characteristic of the condition of substance of the brain in the conditions of experimental model of generalized amiloidoz at old rats. Norwegian journal of development of the international science. 2017; 1(8): 54-56.
