CC BY
25
Раздел - лучевая терапия
Стереотаксическая лучевая терапия рецидивов высокозлокачественных глиом
головного мозга: собственный опыт
1 12 1 12 1 'Сарычева М.М, 1 2Важенин А.В., Ъаженин И.А., 1 2Мозерова Е.Я., 'Ложков А.А.,
1Жумабаева А.Т., 1Калыганова Н.В., 1Соснин Е.Н., 1Шимоткин Е.В., 1Сабельникова
ЖЕ.
1ГБУЗ «Челябинский областной клинический центр онкологии и ядерной медицины», Российская Федерация, 454087, г. Челябинск, ул. Блюхера, д. 42 ФГБОУ ВО "Южно-Уральский государственный медицинский университет" Минздрава России, Российская Федерация, 454092, г. Челябинск, ул. Воровского, д. 64 Сведения об авторах
Сарычева Марина Михайловна - к.м.н., врач-радиотерапевт радиотерапевтического отделения общего профиля ГБУЗ "Челябинский областной клинический центр онкологии и ядерной медицины"
Важенин Андрей Владимирович - академик РАН, д.м.н., профессор, зав. кафедрой «Онкологии, лучевой диагностики и лучевой терапии» ФГБОУ ВО "Южно-Уральский государственный медицинский университет", главный врач ГБУЗ "Челябинский областной клинический центр онкологии и ядерной медицины"
Важенин Илья Андреевич - заведующий радиотерапевтическим дневным стационаром ГБУЗ "Челябинский клинический областной центр онкологии и ядерной медицины"
Мозерова Екатерина Яковлевна - к.м.н., заведующая радиотерапевтическим отделением общего профиля ГБУЗ "Челябинский клинический областной центр онкологии и ядерной медицины", ассистент кафедры "Онкологии, лучевой
диагностики и лучевой терапии" ФГБОУ ВО "Южно-Уральский государственный медицинский университет"
Ложков Алексей Александрович - врач-радиотерапевт радиотерапевтического отделения общего профиля ГБУЗ "Челябинский областной клинический центр онкологии и ядерной медицины"
Жумабаева Альмагуль Туяковна - физик ГБУЗ "Челябинский клинический областной центр онкологии и ядерной медицины"
Калыганова Надежда Владимировна - физик ГБУЗ "Челябинский клинический областной центр онкологии и ядерной медицины"
Соснин Евгений Николаевич - физик ГБУЗ "Челябинский клинический областной центр онкологии и ядерной медицины"
Шимоткин Евгений Валерьевич - физик ГБУЗ "Челябинский клинический областной центр онкологии и ядерной медицины"
Сабельникова Жанна Евгеньевна - врач-радиотерапевт радиотерапевтического отделения общего профиля ГБУЗ "Челябинский областной клинический центр онкологии и ядерной медицины" Контактное лицо
Сарычева Марина Михайловна, e-mail: Pimenovamm@mail.ru Резюме
Целью исследования было определение эффективности применения стереотаксической лучевой терапии у пациентов с рецидивами злокачественных глиом головного мозга в зависимости от различных прогностических факторов, а также оценка влияния применения темозоломида на показатели общей выживаемости. В исследуемую группу вошли 46 пациентов с рецидивами злокачественных глиом
головного мозга, получивших лечение с 2011 по 2018 гг. в Челябинском областном клиническом центре онкологии и ядерной медицины. Средний возраст пациентов составил 46,0 ± 12,75 лет; соотношение мужчин и женщин 1:1. У 24 пациентов был диагностирован рецидив глиобластомы, у 22 - анапластической астроцитомы. 15 пациентов после стереотаксической лучевой терапии (СТЛТ) получили от 4 до 6 циклов монохимиотерапии темозоломидом. Медиана общей выживаемости (ОВ) составила 41 мес., 1-летняя ОВ - 97,8%; 3-х летняя - 52,8 %; 5-летняя - 35,0%. Медиана выживаемости после лечения рецидива - 22 месяца. Основными прогностическими факторами, влияющими на результаты лечения, стали возраст пациентов, гистологические характеристики опухоли и проведение реоперации. Медиана ОВ была незначительно выше у пациентов с проведением СТЛТ и химиотерапии темозоломидом - 41 месяц против 39 месяцев при проведении СТЛТ в самостоятельном варианте (р>0,05).
Ключевые слова: стереотаксическая лучевая терапия (СТЛТ), рецидивы злокачественных глиом, темозоломид
Stereotactic radiation therapy for recurrent malignant gliomas of the brain: ûwn experience
1 19 1 19 1
1Sarycheva M.M., 1 2Vazhenin A.V., 'Vazhenin I.A., 1 2Mozerova E.Ya., 'Lozhkov A.A., 1Zhumabaeva A.T., 'Kolyganova N.V., 'Sosnin E.N., 'Shimotkin E.V., 'Sabelnikova Zh.E. 'GBUZ "Chelyabinsk Regional Clinical Center of Oncology and Nuclear Medicine", Russian Federation, 454087, Chelyabinsk, Blucher str., 42
FSBEI HE "South-Ural State Medical University", Department of Oncology, Radiology and Radiotherapy, Russian Federation, 454092, Chelyabinsk, Vorovskogo str., 64
Authors
Sarycheva Marina Mikhailovna - candidate of medical sciences, radiotherapist of the radiotherapy department of the general profile of GBUZ "Chelyabinsk Regional Clinical Center of Oncology and Nuclear Medicine"
Vazhenin Andrey Vladimirovich - Academician of the Russian Academy of Sciences, Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of the Department of "Oncology, Radiation Diagnostics and Radiation Therapy" of FSBEI HE "South-Ural State Medical University, head physician of GBUZ "Chelyabinsk Regional Clinical Center for Oncology and Nuclear Medicine"
Vazhenin Ilya Andreevich - Head of Radiotherapy Day Hospital of GBUZ "Chelyabinsk Regional Clinical Center of Oncology and Nuclear Medicine"
Mozerova Ekaterina Yakovlevna - candidate of medical sciences, head of the general radiotherapy department of GBUZ "Chelyabinsk Regional Clinical Center of Oncology and Nuclear Medicine", assistant of the department of «Oncology, Radiation Diagnostics and Radiation Therapy» of FSBEI HE "South-Ural state medical university" Lozhkov Alexey Alexandrovich - radiotherapist of the radiotherapy department of the general profile of GBUZ "Chelyabinsk Regional Clinical Center of Oncology and Nuclear Medicine"
Zhumabaeva Almagul Tuyakovna - physicist of GBUZ "Chelyabinsk Regional Clinical Center of Oncology and Nuclear Medicine"
Kalyganova Nadezhda Vladimirovna - physicist of GBUZ "Chelyabinsk Regional Clinical Center of Oncology and Nuclear Medicine"
Sosnin Evgeny Nikolaevich- physicist of GBUZ "Chelyabinsk Regional Clinical Center of Oncology and Nuclear Medicine"
Shimotkin Evgeny Valerevich - physicist of GBUZ "Chelyabinsk Regional Clinical Center of Oncology and Nuclear Medicine"
Sabelnikova Zhanna Evgenievna - radiotherapist of the radiotherapy department of the general profile of GBUZ "Chelyabinsk Regional Clinical Center of Oncology and Nuclear Medicine"
Summary
The purpose of the study was to determine the effectiveness of stereotactic radiation therapy in patients with recurrent malignant gliomas of the brain in dependence on various prognostic factors and to evaluate the effect of temozolomide on overall survival. The study included 46 patients with recurrent malignant gliomas of the brain who received treatment from 2011 to 2018 years in GBUZ "Chelyabinsk Regional Clinical Center of Oncology and Nuclear Medicine". The average age of patients was 46,0 ± 12,75 years; the ratio of men and women was 1:1. The relapse of glioblastoma was diagnosed in 24 patients, 22 patients had the relapse of anaplastic astrocytoma. 15 patients received from 4 to 6 cycles of temozolomide monochemotherapy after stereotactic radiation therapy. The median overall survival was 41 months, 1-year overall survival was 97,8%; 3-year overall survival - 52,8%; 5-year overall survival - 35,0%. The median survival after treatment for relapse was 22 months. Main prognostic factors influencing the results of treatment were patients' age, histological characteristics and reoperation. Median overall survival was non-significantly higher in patients with stereotactic radiation therapy and chemotherapy with temozolomide than in patients with stereotactic radiation therapy in a separate version (41 months versus 39 months, p>0,05).
Key words: stereotactic radiation therapy, recurrence of malignant gliomas, temozolomide
Введение
Несмотря на улучшение результатов лечения опухолей головного мозга, достигнутых за последнее десятилетие, у большинства больных спустя 1-2 года после проведённого лечения возникают рецидивы заболевания [4]. Проведённые многочисленные клинические исследования позволили получить стандартные протоколы лечения первичных высокозлокачественных глиом головного мозга, включающие в себя проведение стандартного курса конформной лучевой терапии на линейном ускорителе «Elekta Synergy» с включением визуализируемой по МРТ-исследованию остаточной опухоли и зоны клинического распространения (2,0 см) с подведением суммарной очаговой дозы 60 Гр, в традиционном режиме фракционирования, 5 раз в неделю. В группе пациентов с глиобластомами дополнительно проводится терапия препаратом Темозоломид в дозе 75мг/м2 перед каждым сеансом облучения, с последующим проведением 6 циклов адьювантно [7], однако протоколы лечения рецидивных опухолей до сих пор не разработаны. Выбором метода обычно является проведение операции, системной химиотерапии, а также повторного облучения по отдельности или в комбинации друг с другом [11].
Повторное облучение при рецидивах опухолей головного мозга вызывало споры в прошлом, но в настоящее время стало использоваться чаще, благодаря продвижению и совершенствованию радиотерапевтических технологий и методик визуализации, которые позволили снизить риск неврологической токсичности [1, 2, 3, 13, 14]. Ведущую роль в лечении рецидивов злокачественных глиом в настоящее время отводят стереотаксической лучевой терапии (СТЛТ), являющейся оптимальным вариантом за счет градиента концентрации дозы, благодаря которому биологически эффективные дозы могут быть доставлены в ограниченные объемы с минимальным повреждением окружающих тканей [12]. Для более подробного изучения влияния
стереотаксической лучевой терапии на результаты лечения был проведен мета-анализ и систематический обзор 26 исследований, включавших оценку результатов лечения 861 пациента. Согласно его заключению, медиана общей выживаемости при проведении СТЛТ у пациентов с рецидивами злокачественных глиом головного мозга варьировала от 8,6 до 18 месяцев [8]. Улучшение клинической эффективности и общей выживаемости пациентов было отмечено при сочетании стереотаксической лучевой терапии и темозоломида. Добавление его в схему лечения после завершения СТЛТ позволяет достичь медианы ОВ в 12,4 месяца, а показателей однолетней и двухлетней выживаемости в 53% и 16%, соответственно [6, 9, 10].
Целью данного ретроспективного исследования было определение эффективности и токсичности применения СТЛТ у пациентов, повторно получавших лечение по поводу рецидива ЗГ, при или без добавления химиотерапевтического компонента. Материалы и методы
В исследуемую группу вошли 46 пациентов с рецидивами злокачественных глиом головного мозга, получивших лечение за период с 2011 по 2018 гг. в Челябинском областном клиническом центре онкологии и ядерной медицины. Всем пациентам лечение первичной опухоли было проведено в соответствии с общепринятыми стандартами и рекомендациями. Показанием для проведения повторного лечения было наличие подтвержденного (по данным МРТ головного мозга с перфузией, ПЭТ-КТ с метионином, а также при верификации после хирургического вмешательства) диагноза - рецидив опухолевого процесса у сохранных больных с индексом Карновского не менее 70% и ECOG - 1. Противопоказаниями к специальному лечению являлись: индекс Карновского менее 70%, декомпенсация хронических заболеваний.
При оценке результатов лечения мы руководствовались наиболее значимыми показателями, определяющими эффективность проведенной терапии, - медианы общей выживаемости, а также показателями общей выживаемости (ОВ) после проведенного повторного лечения. Анализ результатов лечения проведен при помощи программы IMB SPSS Statistics 20.0. Категориальные данные оценивались точным двусторонним критерием Фишера, количественные показатели сравнивались с применением t-критерия Стьюдента или U-критерия Манна-Уитни (для переменных с ненормальным распределением). Результаты
Средний возраст пациентов составил 46,0 ± 12,75 лет, соотношение мужчин и женщин приблизительно 1:1. Повторно прооперировано 10 пациентов. Распределение по гистологической структуре было следующим: у 24 пациентов - рецидив глиобластомы (ГБ), у 22 - анапластической астроцитомы (АА). У 15 пациентов в схему лечения после проведения СТЛТ было добавлено от 4 до 6 циклов монохимиотерапии темозоломидом. Более подробно характеристика пациентов представлена в таблице 1. Средний интервал времени от первоначального диагноза до рецидива составил 22 месяца (диапазон от 10 до 96 месяцев).
Таблица 1. Характеристика пациентов
Показатель Количество пациентов
% Абс.
Пол жен 54,3 % 25
муж 45,7 % 21
Возраст > 50 лет 52,2% 24
< 50 лет 47,8 % 22
Хирургическое без хирургического лечения 78,2 % 36
лечение
реоперация 21,8 % 10
Гистология ГБ 52,2 % 24
АА 47,8 % 22
Терапия СТЛТ 67,4 % 31
СТЛТ + темозоломид 32,6% 15
ГБ, глиобластома; АА, анапластическая астроцитома
Стереотаксическая радиотерапия на аппарате CyberKnife (Кибернож) назначалась пациентам с небольшими, от 2 до 4 см рецидивными опухолями с четкими, ровными границами, определяемыми при МР-перфузии или по данным ПЭТ-КТ с метионином. Планирование осуществлялось по 75 - 80% изодозе с подведением от 25 до 42 Гр за 3 - 7 фракций. В 85% случаев (п=39) рецидив возникал в пределах 90 - 98% изодозной кривой первичного курса лучевой терапии, и лишь в 15% (п=7) отмечено возникновение продолженного роста в пределах 10 - 30% изодозной кривой; в этих случаях мы увеличивали отступ на СТУ до 2 - 3 мм при проведении повторного лечения на Киберноже (Рис. 1).
О
___4Д. « ДА.
9 1 '
Рисунок 1. Планирование стереотаксической лучевой терапии у пациентов с
рецидивами высокозлокачественных глиом головного мозга с учетом ранее проведеного лечения.
Медиана общей выживаемости (ОВ) для всех пациентов с рецидивами опухолей мозга составила 41 мес., показатели 1-летней ОВ - 97,8%; 2х-летней - 69,6%; 3х-летней - 52,8%; 5-летней - 35,0%, соответственно (Рис. 2). Медиана выживаемости после лечения рецидива - 22 месяца.
Общая выживаемость
1 ,о-0,8-
Ф
s 0,6-
I—
5
К
о
d
S
0,4— 0,20,00 20 40 60 80 100 120 140
время
Рис. 2. Показатели общей выживаемости (мес.).
С учетом объема проведенного лечения пациенты ретроспективно были разделены на 2 исследуемые подгруппы: в первую группу вошел 31 пациент, получавший только СТЛТ. Вторую группу составили 15 больных с добавлением к СТЛТ от 3 до 6 циклов монохимиотерапии темозоломидом (в дозе 200мг/м2 с 1 по 5 день, каждые 28 дней с обязательным МРТ контролем через каждые 3 цикла для оценки динамики и исключения дальнейшей опухолевой прогрессии).
Медиана ОВ была незначительно выше у пациентов с СТЛТ и химиотерапии темозоломидом и составила 41 месяц против 39 месяцев при проведении СТЛТ в самостоятельном варианте (р>0,05). Показатели однолетней и трехлетней
выживаемости были практически идентичны и составили 93,3% против 93,5% и 53,5% против 51,3%; пятилетняя выживаемость была несколько лучше у пациентов 2-ой группы, составив 34% против 29% в первой группе, однако различия также незначимы (р>0,05) (Рис. 3). Медиана выживаемости после лечения рецидива была практически одинаковой и составила 22 и 23 месяца, соответственно.
Обшая выживаемость
-1-1-1-I-1-1-1-Г"
0 20 40 00 00 100 120 140
время
Рис. 3. Показатели общей выживаемости пациентов в зависимости от вида лечения (мес.).
Исходя из целей нашего исследования, мы предприняли попытку оценить влияние таких значимых для первичных опухолей головного мозга параметров как возраст, морфологическое заключение, хирургическое лечение на показатели выживаемости при рецидивных опухолях.
Одним из основных и независимых прогностических факторов является возраст. Медиана общей выживаемости была достоверно выше в возрастной группе до 50 лет в сравнении с более старшей возрастной группой: 61 и 24 месяца, соответственно (р=0,01) (Таблица 2).
Таблица 2. Показатель выживаемости у пациентов с рецидивами злокачественных опухолей мозга в зависимости от возраста
Возраст 1-летняя ОВ 3-х летняя ОВ 5- летняя ОВ Медиана ОВ Выживаемость после повторного лечения
<50 лет 96% 69,1% 50,2% 61 мес. 29 мес.
>50 лет 86,4% 35,1% 16,7% 24 мес. 11 мес.
Гистологические характеристики опухоли также связаны с показателями выживаемости. У пациентов с ГБ результаты были хуже по сравнению пациентами с АА: 32 и 58 месяцев, соответственно (р = 0,06) (Таблица 3).
Таблица 3. Показатель выживаемости у пациентов с рецидивами злокачественных глиомам в зависимости от гистологических особенностей опухоли
Гистологическое заключение 1-летняя ОВ 3 х-летняя ОВ 5-летняя ОВ Медиана ОВ Выживаемость после повторного лечения
ГБ 91,8% 36,7% 25,3% 32 месяцев 13 месяцев
АА 95,5% 71,1% 39,5% 58 месяцев 29 месяцев
ГБ, глиобластома; АА, анапластическая астроцитома
Оценивая роль реоперации, мы отметили незначимое увеличение показателей ОВ у повторно прооперированных больных: 58 месяцев в сравнении с 36 месяцами у больных без хирургического вмешательства (р=0,83). Не зарегистрировано различий в
выживаемости в зависимости от пола в обеих исследуемых группах: у женщин медиана выживаемости составила 46 месяцев, а у мужчин - 48 месяцев (р=0,61).
Нами не отмечено ни одного случая постлучевого некроза после проведения СТЛТ, что свидетельствует об отсутствии токсических эффектов. Неврологический статус пациентов также оставался стабильным как до начала лечения, так и спустя 6 -12 месяцев после его завершения. Обсуждение
Данное исследование показало, что применение СТЛТ может рассматриваться как безопасный и эффективный вариант лечения при рецидивах злокачественных глиом головного мозга, позволяющий преодолеть радиорезистентность ранее облучённых опухолей и получить обнадеживающие результаты лечения без увеличения токсичности. Добавление темозоломида в схему лечения не приносит значимого улучшения результатов лечения и, вероятнее всего, его назначение должно рассматриваться только в самостоятельном варианте. Согласно литературным данным, применение монохимиотерапии бевоцезумабом позволяет увеличить показатели обшей выживаемости после проведения СТЛТ пациентам с рецидивами глиальных опухолей головного мозга высокой степени злокачественности [3], что, вероятнее всего, связано с нивелированием токсичности после поведенного лечения, и, в частности, со снижением частоты развития постлучевого некроза.
Список литературы
1. Гаврищенко И.Е., Плотникова М.Н. О рецидивах опухолей головного мозга. Известия Российской Военно-медицинской академии. 2018. Т. 37. № 1. Б1. С. 143147.
2. Грибанова Т.Г., Фокин В.А., Мартынов Б.В. и др. Сопоставление различных методов нейровизуализации в дифференциальной диагностике рецидива злокачественных опухолей головного мозга и лучевого некроза. Вестник Санкт-Петербургского университета. Медицина. 2016. № 3. С. 56-63.
3. Сивов Е.В., Молоков А.А., Витько А.В. и др. Клинический опыт стереотаксической радиохирургии в лечении ранних рецидивов глиальных опухолей головного мозга высокой степени злокачественности с использованием в диагностике и планировании ПЭТ-КТ с «С-Метионином». Дальневосточный журнал. 2017. № 2. С. 49-52.
4. Bobek-Billewicz B., Stasik-Pres G., Majchrzak H, Zarudzki L. Differentiation between brain tumour recurrence and radiation injury using perfusion, diffusion-weighted imaging and MR spectroscopy. Folia Neuropathol. 2016. V. 48. No. 2. P. 81-92.
5. Clarke J., Neil E., Terziev R., et al. Multicenter, Phase 1, Dose Escalation Study of Hypofractionated Stereotactic Radiation Therapy With Bevacizumab for Recurrent Glioblastoma and Anaplastic Astrocytoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2017. V. 15. No. 4. P.797-804. doi: 10.1016/j.ijrobp.2017.06.2466.
6. Combs S.E., Bischof M., Welzel T., at al. Radiochemotherapy with temozolomide as reirradiation using high precision fractionated stereotactic radiotherapy (FSRT) in patients with recurrent gliomas. J Neurooncol. 2008. V. 89. No. 2. P. 205-210. doi: 10.1007/s11060-008-9607-4.
7. Drown P.D., Jensen A.W., Felten S.J., et al. Detrimental effects of tumor progression on cognitive function of patients with high-grade glioma. J Clin Oncol. 2016. V. 24. No. 34. P. 27-33.
8. HuY.J., Chen D., ZhangL.F., Chen J. Efficacy and Safety of Hypofractionated Stereotactic Radiotherapy for Reccurent Malignant Gliomas: A Systematic Review and
Meta-analysis. World Neurosurg. 2019. V. 127. P. 176-185. doi: 10.1016/j.wneu.2019.03.297.
9. Minniti G., Scaringi C., De Sanctis V., et al. Hypofractionated stereotactic radiotherapy and continuous low-dose temozolomide in patients with recurrent or progressive malignant gliomas. J Neurooncol. 2013. V. 111. No. 2. P. 187-194. doi: 10.1007/s11060-012-0999-9.
10. Minniti G., Armosini V., Salvati M., et al. Fractionated stereotactic reirradiation and concurrent temozolomide in patients with recurrent glioblastoma. J Neurooncol. 2011. V. 103. No. 3. P. 683-691. doi: 10.1007/s11060-010-0446-8.
11. Nahed B.V., Redjal N., Brat D.J., et al. Management of patients with recurrence of diffuse low grade glioma: A systematic review and evidence-based clinical practice guideline. J Neurooncol. 2015. V. 125. No. 3. P. 609-613. doi: 10.1007/s11060-015-1910-2.
12. Navarria P., Ascolese A.M., Tomatis S., et al. Hypofractionated stereotactic radiation therapy in recurrent high-grade glioma: a new challenge. Cancer Res Treat. 2016. V. 48. No. 1. P.37-44.
13. Thust S.C., van den Bent M.J., Smits M. Pseudoprogression of brain tumors. J Magn Reson Imaging. 2018. V. 48. No. 3. P. 571-589. doi: 10.1002/jmri.26171.
14. Voss M., Franz K., Steinbach J.P., et al. Contrast enhancing spots as a new pattern of late onset pseudoprogression in glioma patients. J Neurooncol. 2019. V. 142. No. 1. P.161-169. doi: 10.1007/s11060-018-03076-w.
