CC BY
19
Раздел - Онкология
Трансформация глиом низкой степени злокачественности в высоко злокачественные глиомы головного мозга
19 19 19 1 19
''Харычева М.М., 1,2Важенин А.В., ''2Мозерова Е.Я., 'Ложков А.А., ''2Максимовская А.Ю., 1Карабут Р.Ю., 'Тимохина Д.М., 'Сабельникова Ж.Е.
ГБУЗ «Челябинский Областной Клинический Центр Онкологии и Ядерной Медицины», Российская Федерация, Челябинск 454087, ул. Блюхера, 42
ФГБОУ ВО "Южно-Уральский государственный медицинский университет" Минздрава России, Челябинск 454092, ул. Воровского, 64 Сведения об авторах
Сарычева Марина Михайловна - к.м.н., врач-радиотерапевт радиотерапевтического отделения общего профиля ГБУЗ «Челябинский областной клинический центр онкологии и ядерной медицины»; ассистент кафедры «Онкологии, лучевой диагностики и лучевой терапии» ФГБОУ ВО "Южно-Уральский государственный медицинский университет" Важенин Андрей Владимирович - академик РАН, д.м.н., профессор, зав. кафедрой «Онкологии, лучевой диагностики и лучевой терапии» ФГБОУ ВО "Южно-Уральский государственный медицинский университет"; главный врач ГБУЗ «Челябинский областной клинический центр онкологии и ядерной медицины»
Мозерова Екатерина Яковлевна - к.м.н., заведующая радиотерапевтическим отделением общего профиля ГБУЗ "Челябинский клинический областной центр онкологии и ядерной медицины", ассистент кафедры «Онкологии, лучевой диагностики и лучевой терапии» ФГБОУ ВО "Южно-Уральский государственный медицинский университет" Ложков Алексей Александрович - врач-радиотерапевт радиотерапевтического отделения общего профиля ГБУЗ «Челябинский областной клинический центр онкологии и ядерной медицины»
Максимовская Алена Юрьевна - врач-радиотерапевт радиотерапевтического отделения общего профиля ГБУЗ «Челябинский областной клинический центр онкологии и ядерной медицины»
Карабут Радмила Юрьевна - врач-радиотерапевт радиотерапевтического отделения общего профиля ГБУЗ «Челябинский областной клинический центр онкологии и ядерной медицины»
Тимохина Дарья Михайловна - врач-радиотерапевт радиотерапевтического отделения общего профиля ГБУЗ «Челябинский областной клинический центр онкологии и ядерной медицины»
Сабельникова Жанна Евгеньевна - врач-радиотерапевт радиотерапевтического отделения общего профиля ГБУЗ «Челябинский областной клинический центр онкологии и ядерной медицины» Контактное лицо
Сарычева Марина Михайловна, e-mail: Pimenovamm@mail.ru Резюме
Основной целью данной работы было определение наиболее значимых факторов, влияющих на результаты лечения у пациентов с трансформацией рецидивов глиом низкой степени злокачественности в высокозлокачественные глиомы. В данное исследование вошло 20 пациентов с морфологически подтверждённым диагнозом трансформации рецидива глиом низкой степени злокачественности в высокозлокачественную, получившие лечение с 2000 по 2019 годы в Челябинском областном клиническом центре онкологии и ядерной медицины. Озлокачествление отмечено в срок от 10 до 50 месяцев. Средний возраст пациентов составил 40 ± 9,21 лет, соотношение мужчин и женщин 2:1. Преобладали больные с первичным морфологическим заключением астроциома Grade I (n =13), в 7 случаях диагностирована астроциома Grade II, у 1 больного был рецидив
олигодендроглиомы. У 11 пациентов диагностирован рецидив с трансформацией в глиобластому, у 9 - в анапластическую астроцитому. Медиана общей выживаемости (ОВ) для всех пациентов составила 75 мес., показатели 1-летней ОВ - 100 %; Зх-летней - 94,7 %; 5-летней - 71,7%. Медиана общей выживаемости после лечения рецидива - 24 месяца. Основными факторами, влияющими на неблагоприятный прогноз, согласно нашему исследованию, были трансформация в глиобластому и возраст более 50 лет. Ключевые слова: злокачественная трасформация, рецидивы злокачественных глиом, темозоломид
Transformation of lowgrade glioma into highly malignant gliomas of the brain
19 19 19 1 9
Sarycheva M.M., 1,2Vazhenin A.V., 1,2Mozerova E.Ya., Tozhkov A.A., '2Maksimovskaya A.Yu., 1KarabutR.Yu., 1Timokhina D.M., 1Sabelnikova J.E.
GBUZ "Chelyabinsk Regional Clinical Center of Oncology and Nuclear Medicine", Russian Federation, 454000 Chelyabinsk, Blucher str., 42
Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "South Ural State Medical
University» Russian Federation, 454000 Chelyabinsk, Vorovskogo str., 64
Authors
Sarycheva M.M. - MD, radiotherapist of the Radiotherapy Department of the General Profile of the GBUZ "Chelyabinsk Regional Clinical Center for Oncology and Nuclear Medicine"; assistant of the Department of «Oncology, Radiation Diagnostics and Radiation Therapy» of the Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "South Ural State Medical University» Vazhenin A.V. - Academician of the Russian Academy of Sciences, MD, professor, Head physician of the GBUZ "Chelyabinsk Regional Clinical Center for Oncology and Nuclear Medicine", Head of the Department of Oncology, Radiology and Radiotherapy of the of the Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "South Ural State Medical University»
Mozerova E.Y. - MD, Head of the General Radiotherapy Department of the GBUZ "Chelyabinsk Regional Clinical Center for Oncology and Nuclear Medicine", assistant of the Department of Oncology, Radiology and Radiotherapy of the of the Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "South Ural State Medical University»
Lozhkov A.A. - radiotherapist, general practitioner of the Radiotherapy Department of the GBUZ
"Chelyabinsk Regional Clinical Center for Oncology and Nuclear Medicine"
Maksimovskaya A.Y. - radiotherapist, general practitioner of the Radiotherapy Department of the
GBUZ "Chelyabinsk Regional Clinical Center for Oncology and Nuclear Medicine"
Karabut R.Y. - radiotherapist, general practitioner of the Radiotherapy Department of the GBUZ
"Chelyabinsk Regional Clinical Center for Oncology and Nuclear Medicine"
Timohina D.M. - radiotherapist, general practitioner of the Radiotherapy Department of the GBUZ
"Chelyabinsk Regional Clinical Center for Oncology and Nuclear Medicine"
Sabelnikova Z.E. - radiotherapist of Radiotherapy Department of the GBUZ "Chelyabinsk
Regional Clinical Center for Oncology and Nuclear Medicine"
Summary
The main goal of this work was to determine the most significant factors affecting the results of treatment in patients with the transformation of relapses of lowgrade glioma into highly malignant gliomas. This study included 20 patients with a morphologically confirmed diagnosis of the transformation of the recurrence of lowgrade glioma into highly malignant glioma, who received treatment in 2000 - 2019 years in Chelyabinsk Regional Clinical Center for Oncology and Nuclear Medicine. Malignization was registered in the period from 10 to 50 months (an average of 44 months). The average age of patients was 40 ± 9.21 years; the ratio of men and women was 2:1. Patients with a primary morphological conclusion of astrocytoma Grade I (n = 13) prevailed, astrocytoma Grade II was diagnosed in seven cases, a relapse of oligodendroglioma was noted in one patient. Eleven patients were diagnosed with relapse with transformation into glioblastoma,
nine patients - anaplastic astrocytoma. The median overall survival (OS) for all patients after treatment was 75 months, 1-year OS was 100%, 3-year - 94.7%, 5-year - 71.7%. The median OS after relapse treatment was 24 months. According to the results of our study, the main factors affecting poor prognosis included transformation into glioblastoma and age over 50 years. Key words: malignant transformation, recurrence of malignant gliomas, temozolomide
Введение
Согласно классификации глиом Всемирной организации здравоохранения, выделяют 4 класса глиальных опухолей центральной нервной системы по степени злокачественности (Grade I-IV). Глиомы низкой степени злокачественности (Grade I-II), включают астроцитому, олигодендроглиому, олигоастроцитому, а также редкие типы опухолей - плеоморфную ксантоастроцитому. Субэпендимарную гигантоклеточную астроцитому, пилоидную астроцитому также относят к опухолям низкой степени злокачественности, так как они обладают менее агрессивным течением, длительным латентным периодом развития опухолевого процесса. Показатели общей 5-летней бессобытийной выживаемости в рандомизированных исследованиях варьируют для этих типов опухолей от 58% до 72% и от 37% до 55%, соответственно [1].
В настоящее время стандартом лечения пациентов с глиомами низкой степени злокачественности является выполнение хирургического лечения, с последующим проведением курса послеоперационной лучевой терапии с РОД 1,8 - 2 Гр до СОД 45 - 54 Гр [2]. Роль химиотерапии в лечении глиом низкой степени злокачественности до сих пор является спорной [3, 4] и является альтернативой в качестве начального метода лечения лишь у пациентов с большими остаточными опухолями после операции или неоперабельными опухолями, особенно при наличии коделеции 1p/19q [5]. Но, несмотря на улучшение результатов лечения больных с глиомами низкой степени злокачественности, отмеченное за последнее десятилетие, сохраняется высокая вероятность возникновения
рецидива опухолевого процесса, нередко с перерождением в более злокачественную форму заболевания - глиомы WHO Grade III-IV [6 - 11]. Среднее время озлокачествления составляет 56,4 мес. Показатели 5-и 10-летней общей выживаемости колеблются от 87% до 78% [12]. Значимыми предикторами возникновения трансформации, согласно литературным данным, являются пожилой возраст, мужской пол, наличие остаточной опухоли после проведённого лечения [13, 14], однако на сегодняшний день до конца не ясно, влияют ли данные факторы на прогноз и исход лечения.
Следует отметить, что связь между возникновением трансформации и предшествующей лучевой терапии до конца не установлена [15].
Изучая вопрос о роли гистологического заключения в трансформации глиом Jung с соавторами [16] выявили, что первичное морфологическое заключение
«олигодендроглиома» является одним из факторов, ассоциированных с возникновением перерождения. Согласно их исследованию, злокачественная трансформация из олигоденроглиомы была диагностирована у 13 из 86 пациентов (15%), при этом из 42 больных с диагнозом олигодендроглиома в 6 случаях зафиксировано перерождение в анапластическую олигодендроглиому, в 3 -х - анапластическую астроцитому и в одном случае - в глиобластому. Вместе с тем трансформация у пациентов с изначальным гистологическим заключением астроцитома (n=32) отмечена лишь у 2-х пациентов. Также отмечена связь молекулярного генетического подтипа опухоли с процессами трансформации. Leu с совторами [17, 18], рассмотрев результаты лечения 210 больных с глиомами низкой степени злокачественности, установили, что у пациентов с мутациями генов IDH1/2 (IDHmut) имеется более высокий риск трансформации по сравнению с классом опухолей «дикого типа», без наличия IDH1/2 мутации. В молекулярной модели с комбинациями маркеров комбинированный статус IDHmut/MGMTmet (метилирование промотора гена MGMT) оказывал благоприятное влияние на общую выживаемость по сравнению с IDHwt (wt, wild type - дикий тип) (отношение рисков [HR] = 0,33, P<0,01),
тройная комбинация ШИшШ;/МйМТте1;/коделеция1р/19д была ассоциирована с еще лучшими показателями (ИЯ = 0,18, Р<0,001). Кроме того, тройная комбинация ШИшШ;/МйМТте1;/ТР53ро8 (ТР53 иммунопозитивность) была значительным фактором риска злокачественной трансформации (ИЯ = 2,75, Р< 0,05). Таким образом, генотип опухоли, по сравнению с результатами гистологического заключения, был в большей степени ассоциирован с прогнозом для пациента, следовательно, определение молекулярно-генетических характеристк опухоли предоставляет собой более надежный инструмент для стандартизации и оптимизации стратегии лечения данной категории больных.
Результаты исследования, проведенного Яойа с соавторами [19], продемонстрировали роль темозоломида в развитии трансформации. Так, согласно их заключению, практически у половины больных с рецидивами низко злокачественных глиом головного мозга была зафиксирована трасформация в более злокачественные формы, при этом у практически 60% больных была проведена адьюватная монохимиотерапии темозоломидом. Эта тема получила развитие в следующей работе автора, основанной на результатах лечения 486 пациентов, в которой применение адъювантой монотерапии темозоломидом явилось единственным модифицируемым фактором риска для злокачественной трасформации [20].
Целью нашего ретроспективного исследования была оценка влияния вышеперечисленных прогностических факторов на результаты лечения больных с трансформацией низко злокачественных глиом головного мозга в высокозлокачественные глиомы и также определение наиболее эффективных схемы лечения данной категории пациентов.
Материалы и методы
В результате ретроспективного исследования 60 пациентов с рецидивами глиом низкой степени злокачественности, находившихся на лечении в ГБУЗ «Челябинский областной центр онкологии и ядерной медицины», у 20 пациентов по данным гистологического заключения после реоперации выявлена злокачественная трансформация.
Среди всех больных с трансформацией соотношение мужчин и женщин было 2:1. Средний возраст данной когорты пациентов составил 40 ± 9,21 лет (от 22 до 55 лет). Преобладали больные с первичным морфологическим заключением астроциома Grade I (n = 13), в 7 случаях была диагностирована астроциома Grade II, у 1 больного был рецидив олигодендроглиомы. После рецидива у 55% (n = 11) пациентов зафиксирована трасформация в глиобластому и в 45 % случаев (n = 9) - в анапластическую астроцитому.
Лечение первичных опухолей было проведено согласно общепринятым стандартам лечения данной категории больных. При установке диагноза «рецидив» 7 пациентам была проведена монохимотерапия темозоломидом (в дозе 200 мг/м2 с 1 по 5 день, каждые 28 дней), 13 больным был выполнен повторный курс дистанционной лучевой терапии на визуализируемые по данным МРТ рецидивные опухолевые очаги в традиционном режиме фракционирования с подведением суммарной дозы в 40 - 50 Гр (с учетом остаточной дозы от предыдущего курса лучевой терапии с расчетом по модели ВДФ) до суммарной кумулятивной дозы, не превышающей 100 Гр. Из них 3-м пациентам после завершения курса ДЛТ в адьювантном режиме проведено 6 циклов монохимиотерапии темозоломидом. Более подробно характеристика пациентов представлена в Табл. 1.
Таблица 1. Характеристика 20 пациентов, включенных в исследование
Признак Показатель, n (%)
Медиана возраста, лет 40 лет
мужчины 13 (65%)
женщины 7 (35%)
Первичный морфологический вариант
астроцитома G1 8 (45%)
астроцитома G2 11 (50%)
олигодендроглиома 1 (5%)
Морфологический вариант рецидива
анапластическая астроцитома 9 (45%)
глиобластома 11 (55%)
Вид проведённого лечения рецидива
ДЛТ 10 (50 %)
ДЛТ+ХТ 3 (15%)
ХТ 7 (35%)
В данной работе мы оценили показатели общей выживаемости, определили срок возникновения трансформации и предприняли попытку оценить влияние таких значимых для первичных опухолей головного мозга параметров, как возраст, пол, морфологическое заключение с позиции их влияния на показатели выживаемости при возникновении рецидива с перерождением в злокачественную трансформацию. Анализ результатов лечения выполнен при помощи программы 1MB SPSS Statistics 20.0. Результаты
Медиана общей выживаемости (ОВ) составила 75 мес., показатели 1-летней ОВ -100 %; Зх-летней ОВ - 94,7 %; 5-летней ОВ - 71,7% (Рис. 1). Медиана общей выживаемости после лечения рецидива для всех пациентов - 24 месяца.
Рис. 1. Общая выживаемость пациентов.
Медиана возникновения злокачественной трансформации составила 44 месяца, что
практически сопоставимо с результатами зарубежных авторов [21, 22].
Опираясь на данные современной литературы об известных факторах, приводящих к
трансформации, а также на результаты, полученные в ходе обобщения и анализа нашего
опыта, мы выделили следующие основные аспекты нашего исследования: определение
влияния гистологического заключения, пола и возраста на показатели ОВ. Как и ожидалось,
трансформация в более злокачественную форму - глиобластому (ГБ) имела более
неблагоприятный прогноз и наименьшие показатели ОВ по сравнению с пациентами, у
которых наблюдалось перерождение в анапластическую астроцитому (АА): 67 и 84
месяцев соответственно (тенденция, Р=0,08) (Табл. 2).
Таблица 2. Показатель выживаемости у пациентов с рецидивами низко злокачественных глиом в высоко злокачественные в зависимости от гистологического заключения
Повторное 1-летняя 3х- 5- Медиана Выживаемость
гистологическое ОВ летняя летняя ОВ после повторного
заключение ОВ ОВ лечения
ГБ 100% 83,0% 60,1% 67 мес. 13 мес.
АА 100% 87,0% 70,0% 84 мес. 24 мес.
Медиана общей выживаемости у женщин была значительно выше в сравнении с мужчинами, и составила 92 против 72 месяцев, но данные недостоверны (Р=0,96), и, вероятнее всего, это связано с изначальным преобладанием в нашем исследовании мужчин (Рис. 2).
Рис. 2. Показатели общей выживаемости пациентов в зависимости от пола.
Еще одним из основных и независимых прогностических факторов является возраст. Так, медиана общей выживаемости была выше в возрастной группе до 50 лет в сравнении с более старшей возрастной группой: 84 и 72 месяца, хотя результаты также недостоверны (Р=0,9) (Рис. 3).
Рис.3. Показатели общей выживаемости пациентов в зависимости от возраста.
Не менее значимым вопросом, на наш взгляд, стало определение дальнейшей тактики лечения данной категории пациентов: необходимо ли проводить рекомендованные для больных рецидивами глиом низкой степени злокачественности курсы химиотерапии темозоломидом, или все таки лечение должно быть более агрессивным и предусматривать проведение повторного курса ДЛТ наряду с химиотерапевтическим компонентом, как при первичных высокозлокачественных глиомах? Мы не получили однозначного ответа ввиду малого количества больных, вошедших в исследование, но отметили некоторое увеличение метод-специфической ОВ у пациентов, которым была проведена повторная лучевая терапия с последующим добавлением в схему лечения темозоломида в сравнении с пациентами, кому проведена только повторная лучевая терапия - 38 месяцев и 24 месяцев, соответственно (Р=0,7) (Табл. 3).
Таблица 3. Показатели выживаемости у пациентов с рецидивами низкозлокачественных глиом в высокозлокачественные глиомы в зависимости от варианта лечения
Вариант 1-летняя 3-летняя 5-летняя Медиана Выживаемость
лечения ОВ ОВ ОВ ОВ после повторного
лечения
ХТ 100% 83,3% 62,5% 67 мес. 12 мес.
ДЛТ 100% 87,5% 56,3% 75 мес. 24 мес.
ДЛТ+ ХТ 100% 90,0% 72,0 % 88 мес. 38 мес.
Для более глубокого анализа выбора нужной стратегии лечения больных со злокачественной трансформацией необходимо проведения дальнейших исследований в данной области. Заключение
Результаты проведённого нами исследования позволяют сделать некоторые частные выводы. Наиболее неблагоприятными факторами, влияющими на дальнейший прогноз у
пациентов с трансформацией, являются трансформация в глиобластому и возраст более 50 лет. Лечение данной категории больных, на наш взгляд, должно проводится как при первичных глиомах высокой степени злокачественности, а именно, с проведением комплексной химиолучевой терапии. Список литературы
1. Aghi M.K., Nahed B.V., Sloan A.E., et al. The role of surgery in the management of patients with diffuse low grade glioma: A systematic review and evidence-based clinical practice guideline. J Neurooncol. 2015. V. 125. No. 3. Article ID 503. doi: 10.1007/s11060-015-1867-1.
2. Ryken T.C., Parney I., Buatti J., et al. The role of radiotherapy in the management of patients with diffuse low grade glioma: A systematic review and evidence-based clinical practice guideline. J Neurooncol. 2015. V. 125. No. 3. P. 551-583. doi: 10.1007/s11060-015-1948-1.
3. Ziu M., Kalkanis S.N., Gilbert M., et al. The role of initial chemotherapy for the treatment of adults with diffuse low grade glioma: A systematic review and evidence-based clinical practice guideline. J Neurooncol. 2015. V. 125. No. 3. P. 585-607. doi: 10.1007/s11060-015-1931-x.
4. Jhaveri J., Liu Y., Chowdhary M., et al. Is less more? Comparing chemotherapy alone with chemotherapy and radiation for high-risk grade 2 glioma: An analysis of the National Cancer Data Base. Cancer. 2018. V. 15. P. 1169-1178. doi: 10.1002/cncr.31158.
5. Soffietti R., Baumert B.G., Bello L., et al. Guidelines on the Management of Low-Grade Gliomas: EANO Task Force Report. Eur J Neurol. 2010. V. 17. No. 9. P. 1124-1133.
6. Древаль О.Н., Белохвостов А.С., Фениксов В.М. Клинические и цитогенетические факторы прогноза при глиальных опухолях головного мозга. Вопросы нейрохирургии им. академика Н.Н. Бурденко. 2009. № 4. С. 7-12.
7. Мацко М.В., Исаев А.А., Асеева А.С. Злокачественная трансформация GI-II глиом головного мозга и зависящие факторы. Сборник тезисов «Мечниковские чтения». СПб. 2018. С. 303.
8. Мацко М.В. Прогностические и предиктивные маркеры в нейроонкологии значение различных методов исследования. Современные подходы в клинико-морфологической диагностике и лечении заболеваний человека. Сборник научных трудов всероссийской конференции с международным участием. 3-е научные чтения, посвященные памяти член-корр. РАМН, проф. О.К. Хмельницкого. СПб. 2013. С. 219-221.
9. Jung T.Y., Jung S., Moon J.H., et al. Early prognostic factors related to progression and malignant transformation of low-grade gliomas. Clin Neurol Neurosurg. 2011. V. 113. No. 9. P. 752-757.
10. Majchrzak K., Kaspera W., Bobek-Billewicz B., et al. The assessment of prognostic factors in surgical treatment of low-grade gliomas: a prospective study. Clin Neurol Neurosurg. 2012. V. 114. No. 8. P. 1135-1144.
11. Prabhu V.C., Khaldi A., Barton K.P., et al. Management of diffuse low-grade cerebral gliomas. Neurol Clin. 2010. V. 28. No. 4. P. 1037-1059.
12. Tom M.C., Park D.Y., Yang K., et al. Malignant Transformation of Molecularly Classified Adult Low-Grade Glioma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2019.V.105. No. 5. P.1106-1112. doi: 10.1016/j.ijrobp.2019.08.025.
13. Murphy E.S., Leyrer C.M., Parsons M., et al. Risk Factors for Malignant Transformation of Low-Grade Glioma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2018. V. 100. No. 4. P.965-971. doi: 10.1016/j.ijrobp.2017.12.258.
14. Rees J., Watt H., Jäger H.R., et al. Volumes and growth rates of untreated adult low-grade gliomas indicate risk of early malignant transformation. Eur J Radiol. 2009. V. 72. No. 1. P. 54-64. http://doi.org/10.1016/j.ejrad.2008.06.013.
15. Vertosick F.T., Selker R.G., Arena V.C. Survival of patients with well differentiated astrocytomas diagnosed in the era of computed tomography. Neurosurgery. 1991. V. 28. No. 4. P.496-501.
16. Jung T.Y., Jung S., Moon J.H., et al. Early prognostic factors related to progression and malignant transformation of low-grade gliomas. Clin Neurol Neurosurg. 2011. V. 113. No. 9. P. 752-757.
17. Leu S., von Felten S., Frank S., et al. IDH mutation is associated with higher risk of malignant transformation in low-grade glioma. J Neurooncol. 2016. V. 127. No. 2. P. 363-372. doi: 10.1007/s 11060-015-2048-y.
18. Leu S., Felten S., Frank S., et al. IDH/MGMT-driven molecular classification of low-grade glioma is a strong predictor for long-term survival. Neuro Oncol. 2013. V. 15. No. 4. P. 469-479. doi: 10.1093/neuonc/nos317.
19. Rotta J.M., Oliveira M.F., Reis R.C. Malignant transformation of low-grade gliomas in patients undergoing adjuvant therapy. Acta Neurol Belg. 2017. V. 117. No. 1. P. 235-239. doi: 10.1007/s13760-016-0657-7.
20. Pham T.H.A. Risk Estimation toward a Natural History Model for Low Grade Glioma Patients. Theses and Dissertations. 2016. 1562 p. http://scholarworks.uark.edu/etd/1562.
21. Chaichana K.L., McGirt M.J., Laterra J., et al. Recurrence and malignant degeneration after resection of adult hemispheric low-grade gliomas. J Neurosurg. 2010. V. 112. No. 1. P. 10-17.
22. Rotariu D., Gaivas S., Faiyad Z., et al. Malignant transformation of low grade gliomas into glioblastoma: a series of 10 cases and review of the literature. Romanian Neurosurgery. 2010. V. 17. No. 4. P. 403-412.
