CC BY
6JOURNAL OF CARDIORESPIRATORY RESEARCH
ЖУРНАЛ КАРДИОРЕСПИРАТОРНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
ОБЗОРНЫЕ СТАТЬИ/ABIYOTLAR sharhi/review articles
Солеева Ситора Шахобовна
Ассистент кафедры ФПДО общей практики/семейной медицины Самаркандского государственного медицинского университета Самарканд, Узбекистан
СТАТИНЫ И ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЦИТОКИНЫ ПРИ ИБС ПОСЛЕ СТЕНТИРОВАНИЯ КОРОНАРНЫХ
СОСУДОВ
For citation: Soleeva S.Sh. STATINS AND PRO-INFLAMMATORY CYTOKINES IN IHD AFTER CORONARY STENTING. Journal of cardiorespiratory research. 2022, vol 3, issue 2, pp.
http: //dx. doi.org/10.5281/zenodo.6734301
АННОТАЦИЯ
На сегодняшний день проблема ишемической болезни сердца остаётся основной причиной сердечно-сосудистых осложнений и даже смерти. С развитием и внедрением новых технологий чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) проблема выбора между радикальной и консервативной тактикой ведения пациентов становится все более актуальной. Роль ЧКВ в лечении пациентов ИБС имеет две основные задачи: улучшение прогноза и уменьшение выраженности стенокардии, и улучшение качества жизни. Главная причина поражения коронарных сосудов — это атеросклероз, на течение которого влияют медиаторы воспаления, различные протеины, белки, ферменты системы транспорта липидов и маркеры повреждения миокарда. Первичным триггером атеросклеротического процесса является увеличенное содержание цитокинов в периферической крови на фоне колебания исходного уровня холестерина. Атерогенный холестерин являются центральным начальным фактором гиперпродукции цитокинов при атерогенезе. Дисфункция эндотелия является ранней, доклинической фазой развития коронарного атеросклероза и может рассматриваться в качестве «золотого стандарта» при оценке функционального состояния эндотелия. Положительное влияние на эндотелиальную функцию продемонстрировано у ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы - в частности розувастатина, который таким образом снижает риск развития нежелательных событий связанных с ЧКВ. Статины кроме своего основного гиполипидемического эффекта, обладают плейотропными свойствами - противовоспалительными, антитромботическими, ииммуномодулирующими эффектами. Кроме того, первоначальные ретроспективные клинические исследования показали, что статины могут потенциально улучшить клинические исходы у пациентов с СОУГО-19. Если эти преимущества будут доказаны в рандомизированных исследованиях, статины могут стать и как полезный терапевтический препарат при СОУГО-19. Несмотря на проведение десятков многоцентровых исследований, доказавших гиполипидемические свойства статинов, в частности, розувастатина, вопросы их в отношении коррекции ЭФ, процессов СРО липидов, воспалительной реакции в месте атерогенеза остаются недостаточно изученными, а это, в свою очередь, имеет важное прогностическое значение.
Ключевые слова: Чрескожное коронарное вмешательство, ишемическая болезнь сердца, статины, провоспалительные цитокины, фактор некроза опухоли, атеросклероз, стентирование коронарных артерий, Covid-19, SARSCoV-2.
Soleeva Sitora Shaxobovna
Assistant of department, Faculty of Postgraduate General Practice/F amily Medicine Samarkand State Medical University Samarkand, Uzbekistan
STATINS AND PRO-INFLAMMATORY CYTOKINES IN IHD AFTER CORONARY STENTING
ANNOTATION
Today, the problem of ischemic heart disease remains the main cause of cardiovascular complications and death. With the development and implementation of new technologies for percutaneous coronary intervention (PCI), the problem of choosing between radical and conservative management of patients is becoming more and more urgent. The role of PCI in the treatment of patients with coronary artery disease has two main objectives: improving the prognosis and reducing the severity of angina pectoris and improving the quality of life. The main cause of coronary artery disease is atherosclerosis, which is influenced by inflammatory mediators, various proteins, proteins, enzymes of the lipid transport system and markers of myocardial damage. The primary trigger of the atherosclerotic process is the increased content of cytokines in the peripheral blood
against the background of fluctuations in the initial cholesterol level. Atherogenic cholesterol is the central initial factor of cytokine overproduction in atherogenesis. Endothelial dysfunction is an early, preclinical phase of the development of coronary atherosclerosis and can be considered as the "gold standard" in assessing the functional state of the endothelium. A positive effect on endothelial function has been demonstrated in HMG-CoA reductase inhibitors, in particular rosuvastatin, which thus reduces the risk of PCI-related adverse events. Statins, in addition to their main hypolipidemic effect, have pleiotropic properties - anti-inflammatory, antithrombotic, and immunomodulatory effects. In addition, initial retrospective clinical trials have shown that statins have the potential to improve clinical outcomes in COVID-19 patients. If these benefits are proven in randomized trials, statins could also be a useful therapy for COVID-19. Despite the conduct of dozens of multicenter studies that have proven the hypolipidemic properties of statins, in particular, rosuvastatin, their questions regarding the correction of EF, lipid FRO processes, and the inflammatory reaction at the site of atherogenesis remain insufficiently studied, and this, in turn, has an important prognostic value.
Keywords: Percutaneous coronary intervention, Ischemic heart disease, Statins, Pro-inflammatory cytokines, Tumor necrosis factor, Atherosclerosis, Stenting of coronary arteries, Covid-19, SARSCoV-2.
Soleeva Sitora Shaxobovna
Diplomdan keyingi ta'lim fakulteti umumiy amaliyot/oilaviy tibbiyot kafedrasi assistenti Samarqand davlat tibbiyot universiteti Samarqand, O'zbekiston
KORONAR STENTLASHDAN KEYIN YUIK STATINLAR VA YALLIG' LANISHGA QARSHI SITOKINLAR
ANNOTATSIYA
Bugungi kunda yurak-qon tomir kasalliklari muammosi yurak-qon tomir asoratlari va hatto o'limning asosiy sababi bo'lib qolmoqda. Teri orqali koronar aralashuv (TOKA) uchun yangi texnologiyalarni ishlab chiqish va joriy etish bilan bemorlarni radikal va konservativ davolashni tanlash muammosi tobora muhim ahamiyat kasb etmoqda. YulK bilan og'rigan bemorlarni davolashda TOKA ning roli ikkita asosiy maqsadga ega: prognozni yaxshilash va angina pektorisining og'irligini kamaytirish va hayot sifatini yaxshilash. Koronar arteriya kasalligining asosiy sababi ateroskleroz bo'lib, yallig'lanish vositachilari, turli oqsillar, lipidlarni tashish fermentlari va miyokard shikastlanishining belgilari ta'sir qiladi. Aterosklerotik jarayonning asosiy qo'zg'atuvchisi xolesterinning boshlang'ich darajasining o'zgarishi fonida periferik qonda sitokinlarning ko'payishi hisoblanadi. Aterogen xolesterin aterogenez jarayonida sitokinlarning giperproduksiyasining markaziy boshlang'ich omilidir. Endoteliy disfunktsiyasi koronar ateroskleroz rivojlanishining erta, preklinik bosqichi bo'lib, endoteliyning funktsional holatini baholashda "oltin standart" sifatida qaralishi mumkin. Endotelial funktsiyaga ijobiy ta'sir HMG-CoA reduktaza inhibitörleri, xususan, rosuvastatin bilan ko'rsatildi, bu PCI bilan bog'liq noxush hodisalar xavfini kamaytiradi. Statinlar, asosiy lipidlarni kamaytiradigan ta'sirga qo'shimcha ravishda, pleiotropik xususiyatlarga ega - yallig'lanishga qarshi, antitrombotik va immunomodulyatsion ta'sirga ega. Bundan tashqari, dastlabki retrospektiv klinik tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, statinlar COVID-19 bilan kasallangan bemorlarda klinik natijalarni yaxshilashi mumkin. Agar bu imtiyozlar tasodifiy sinovlarda isbotlansa, statinlar ham COVID-19 uchun foydali terapevtik dori bo'lishi mumkin. Statinlarning, xususan, rosuvastatinning lipidlarni pasaytiradigan xususiyatlarini isbotlagan o'nlab ko'p markazli tadqiqotlarga qaramay, ularning EF, lipid FRO jarayonlari va aterogenez joyidagi yallig'lanish reaktsiyalarini tuzatishga oid savollari hali ham etarli darajada o'rganilmagan va bu, o'z navbatida. , muhim prognostik ahamiyatga ega.
Kalit so'zlar: Teri osti koronar aralashuv, yurak ishemik kasalligi, statinlar, yallig'lanishga qarshi sitokinlar, o'sma nekrozi omili, ateroskleroz, koronar arteriyalarni stentlash, Covid-19, SARSCoV-2.
По данным Всемирной организации здравоохранения сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смерти в мире в течение последних 20 лет. Смертность от ишемической болезни сердца выросла в четыре раза с 2000 г. с более 2 млн до почти 9 млн в 2019 г. Это 16% от общего числа смертей [52]. В Узбекистане 53 % смертей среди населения в возрасте от 30 до 70 лет связаны с ССЗ. За последние 5 лет число случаев ССЗ увеличилось на 20% даже среди молодёжи. В целом ССЗ диагностируются у около 4 млн человек, что составляет 12% от общей численности населения [51].
На сегодняшний день по данным Европейского конгресса кардиологов 2021 г. статины входят в обязательный стандарт первичной профилактики и лечения ИБС и инфаркта миокарда -уровень доказательности 1А [49].
В настоящее время в мире ежегодно проводится около 500 тысяч ЧКВ со стентированием коронарных артерий по поводу ишемической болезни сердца (ИБС), у нас в городе Самарканде за 2021 год было выполнено свыше 3000 ЧКВ. Первичная ЧКВ у больных острым коронарным синдромом (ОКС), особенно с элевацией сегмента ST является очень эффективной жизнеспасающей процедурой [8,9]. Менее определена роль ЧКВ в лечении пациентов ИБС, после процедуры, которое преследует две основные задачи: улучшение прогноза и уменьшение выраженности стенокардии, улучшение качества жизни. С развитием и внедрением новых технологий ЧКВ проблема выбора между радикальной и консервативной тактикой ведения пациентов становится все более актуальной.
Большое значение имеет проведение адекватной медикаментозной терапии, позволяющей снижать риск сердечно-
сосудистых осложнений (ССО), в том числе - перипроцедурных инфарктов миокарда (ИМ) у больных с ЧКВ. Во всем мире широко обсуждаются возможности использования статинов перед выполнением ЧКВ [26,28,33,43]. Одним из наиболее изученных препаратов этого класса является розувастатин, которая имеет хорошую доказательную базу.
Роль цитокинов в патогенезе ИБС
На сегодняшний день, известно, что атеросклероз - это системное заболевание, поражающие различные отделы артериальной системы [1]. В последние годы все больший интерес исследователей привлекает роль иммунных факторов, в частности цитокинового каскада, в развитии наиболее грозного осложнения атеросклероза - ИМ [4,13]. Общность воспаления и атеросклероза вполне естественна, поскольку оба синдрома формируют одни и те же клетки рыхлой соединительной ткани: эндотелиальные и ГМК, фибробласты, моноциты и макрофаги, нейтрофилы, тромбоциты и в меньшей степени Т- и В-лимфоциты [3].
Многочисленные исследования показывают, что атеросклероз является многофакторным заболеванием, которое мобилизует метаболические и воспалительные процессы [16,17]. Кроме общеизвестных факторов риска, известны еще и другие факторы с доказанным влиянием на течение атеросклероза, которые труднее выявляются и корректируются. К ним относятся медиаторы воспаления, различные протеины, белки и ферменты системы транспорта липидов, маркеры повреждения миокарда [44].
Цитокины представляют собой составляющимися сложной регуляторной системы, обеспечивающей паракринные, а в большинстве случаев аутокринные связи между клеточными участниками атерогенеза [48]. Воспалительный процесс является
ключевым звеном всех стадий атеросклероза и к тому же воспаление содействует к прогрессированию и развитию осложнений [20,40].
й^а и^ а1. одними из первых в мире начали изучать проблему активации провоспалительных цитокинов при ИБС [42]. Позже, сначала Seino Y.et а1. и Rus H.G. в эксперименте была описана повышенная экпрессия ГЬ-6 в атеросклеротических бляшках, а после Капеко K.et а1. эти же данные подтвердили при иммуногистохимическом изучении атеросклеротических бляшек в коронарных артериях у больных ИМ [14,16,21].
Патофизиологическая теория атерогенеза является то, что первичным триггером атеросклеротического процесса может оказаться скопление и увеличенное содержание цитокинов в периферической крови на фоне колебания исходного уровня холестерина [36]. Известно, что атерогенный холестерин присутствует в форме ЛПНП, и в настоящее время складывается гипотеза о том, что модифицированные (окисленные) ЛПНП являются центральным начальным фактором гиперпродукции цитокинов при атерогенезе [33]. Окисленные ЛПНП вызывают миграцию ГМК и их деление, которое поддерживаются митогенами [32, 35].
Большую роль в процессах регуляции и неоваскуляризации внутри атеросклеротических бляшек играют цитокины. Многие провоспалительные и проатерогенные медиаторы (ГЬ-1, ГЬ-6, ГЬ-8, Т№а, IL-12) активируют неоангиогенез в ишемизированных сегментах атероскреротических бляшек. [50]. Фактор некроза опухоли (Т№а) усиливает экспрессию молекул адгезии, прокоагулянтную активность, индукцию синтеза цитокинов эндотелием (индуцирует синтез ГЬ-1). Секретируется Т№а в основном активированными макрофагами, моноцитами, Т-лимфоцитами, антигенстимулированныи эндотелиальными и ГМК клетками, нейтрофилами [29]. ГЬ-1 и Т№а оказывают провоспалительное действие включающее стимуляцию продукции коллагенов, и увеличение экспрессии молекул адгезии необходимое для экстравазации лейкоцитов [30]. Концентрация Т№а выше в атеросклеротических бляшках, имеющих высокую активность воспаления [25]. Также ГЬ-6 при ИБС стимулирует экспрессию в сосудистой стенке провоспалительных и протромботических факторов - тканевого фактора, ЛПНП. ГЬ-6 обладают тромбогенным действием, вследствие влияния на фибриноген и тромбоциты. Эпидемиологические данные свидетельствует о том, что высокие уровни ГЬ-6 связаны с риском развития ИБС, в такой же степени, как некоторые основные факторы риска [28].
Роль эндотелия в патогенезе атеросклероза и его осложнений
В настоящее время эндотелий определяется как однослойный пласт специализированных клеток, выстилающий всю внутреннюю поверхность сосудов. Площадь выстилаемой поверхности составляет около 900 м, а общий вес эндотелиальной ткани - более 1500 граммов [6].
Эндотелий - не просто барьер или фильтр. Эта крупная железа с эндокринными, аутокринными и паракринными свойствами. Стратегическое расположение эндотелия на границе внутренних сред организма позволяет ему обеспечивать поддержание сосудистого гомеостаза. Эндотелий играет ключевую роль в регуляции сосудистого тонуса и кровотока, процессов коагуляции, тромбоза и фибринолиза, иммунных и воспалительных реакций, неоваскулогенеза.
Общий механизм действия всех повреждающих факторов -повышение адгезивности эндотелия по отношению к тромбоцитам и лейкоцитам, выделение факторов их активации. Также усиливаются прокоагулянтные свойства эндотелиальных клеток, формируются вазоактивные молекулы, цитокины и факторы роста. Если подобный воспалительный ответ не будет нейтрализован или не прекратится воздействие повреждающего фактора, миграция и пролиферация гладкомышечных клеток сосудистой стенки обеспечат формирование начальной стадии атеросклеротического повреждения. Аккумуляция моноцитов в субэндотелиальном пространстве морфологически определяется как первая стадия
жирового пятна. Дальнейшее прогрессирование заключается в увеличении количества макрофагов и лимфоцитов в очаге поражения, увеличении объема бляшки до степени, создающей препятствие кровотоку [38,43]. Дальнейшее увеличение числа макрофагов и лимфоцитов в бляшке, их активное состояние приводит к продукции и высвобождению гидролитических ферментов, цитокинов, хемокинов и факторов роста, которые способствуют расширению зоны поражения, формированию локальных зон некроза [45,47]. Расширение и реструктуризация зоны повреждения сосудистой стенки приводит к формированию массивной атеросклеротической бляшки с фиброзной покрышкой и липидно-некротическим ядром. На данном этапе артерия уже не в состоянии компенсировать рост бляшки дилатацией, что в сочетании с отсутствием адекватного синтеза эндотелиальных факторов регуляции сосудистого тонуса, избытком факторов гиперкоагуляции, приводит к существенному нарушению или прекращению кровотока - клинической манифестации атеросклероза [4,28]. В многочисленных исследованиях, посвященных выявлению самых ранних стадий коронарного атеросклероза, преобладает позиция, в соответствии с которой наличие дисфункции эндотелия рассматривается как маркер начального, доклинического коронарного атеросклероза. R.Ross, A.Lerman, AM.Zeiher, D.Hasdai полагают, что дисфункция эндотелия является ранней фазой развития атеросклероза и может рассматриваться в качестве «золотого стандарта» при оценке функционального состояния эндотелия [14]. Исходя из предположения об обратимости эндотелиальной дисфункции, P.Bonetti et al. считают, что раннее выявление дисфункции имеет терапевтическое и прогностическое значение [3]. Нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации наблюдается уже на ранних стадиях атеросклероза и может им предшествовать.
Восстановление функции эндотелия способствует регрессу структурных атеросклеротических изменений. Исследования продемонстрировали положительную динамику эндотелиальной функции и позитивные изменения сосудистой стенки при отказе от курения, соблюдении рациональной диеты, приеме витаминов С, Е [14,30,34]. Эндотелий является органом-мишенью терапевтических воздействий. В настоящее время практически все группы лекарственных препаратов подвергаются проверке на предмет их взаимодействия с эндотелием. Положительное влияние на эндотелиальную функцию продемонстрировано у ингибиторов АПФ, некоторых бета-блокаторов, ингибиторов ГМГ-KoA редуктазы [26].
Влияние статинов на прогноз пациентов с ИБС
Коррекция нарушений липидного обмена путем контроля Хс ЛПНП имеет решающее значение в снижении рисков развития сердечно-сосудистых событий [16,44]. Прорывом в этом направлении в свое время стало появление статинов -препаратов, снижающих уровень холестерина путем конкурентного ингибирования активности ГМГ-КоА-редуктазы. Впервые эффективность и безопасность статинов у пациентов с ИБС была доказана в 1994 году в рандомизированном клиническом исследовании 4S (The Scandinavian Simvastatin Survival Study) с участием 4444 пациентов. Симвастатин в дозе 20 -40 мг статистически значимо снижал уровень Хс ЛПНП на 35 %, а также риск развития ССС, включая 37% снижение риска коронарной реваскуляризации. По Розувастатину достаточно много было исследований. Опубликованы результаты испытания CORONA. В нем оценивались эффективность и безопасность применения активного статина - розувастатина в дозе 10 мг/сут у пожилых (в возрасте 60 лет и старше) больных ишемической болезнью сердца с признаками сердечной недостаточности. Длительное применение розувастатина сопровождалось выраженными стабильными изменениями уровней ХС ЛПНП и СРБ. Несмотря на это, не отмечено каких либо достоверных отличий группы вмешательства от группы плацебо ни по частоте принятого в испытании первичного исхода, ни по частоте возникновения такого важнейшего его компонента как сердечнососудистая смерть [23,44].
Влияние статина на клинические исходы у пациентов после чрескожного коронарного вмешательства.
Исследование ROMA оценивалось влияние нагрузочной дозы розувастатина перед ЧКВ [33]. Это было одноцентровое, проспективное, рандомизированное исследование, которое включало 160 пациентов со стабильной ИБС без предшествующей терапии статинами, которым проведено ЧКВ. Пациенты были рандомизированы в группу нагрузочной дозы розувастатина (однократно 40 мг за 24 часа до ЧКВ) и контрольную группу. Оценивалась частота развития перипроцедурного инфаркта миокарда (определялся как повышение КФК-МВ более 3 верхней границы нормы (ВГН) после ЧКВ) и больших неблагоприятных кардиальных и церебральных событий МАССЕ (смерть, инфаркт миокарда, повторная реваскуляризация миокарда и инсульт) через 30 дней и 12 месяцев наблюдения. Так, частота повышения КФК-МВ через 12 и 24 часа после ЧКВ более 3 ВГН отмечена у 22,7 % пациентов в контрольной группе и лишь у 7,1 % в группе нагрузки розувастатином, р=0,003. Через 30 дней и 12 месяцев наблюдения частота развития МАССЕ составила 30,0 % в контрольной группе и 8,7 % в группе нагрузки розувастатином, р=0,001 и 35,0 % против 12,5 %, р=0,001, соответственно.
Полученные преимущества нагрузки розувастатином перед ЧКВ обусловлены в основном снижением частоты развития перипроцедурного инфаркта миокарда: встречался в контрольной группе в 26,4 % случаев, в группе нагрузки розувастатином - в 8,7 %, р=0,003. Таким образом, исследование ROMA продемонстрировало явные и доказанные преимущества нагрузочной дозы розувастатина перед ЧКВ. Так, ROMA показало, что для пациентов стабильной ИБС, ранее не получавших статины, даже однократная доза розувастатина, назначенная в течение 24 часов перед ЧКВ, способна оказывать кардиопротективный эффект во время ЧКВ и достоверно снижать частоту развития перипроцедурного инфаркта миокарда, а также уменьшать количество больших кардиальных и церебральных неблагоприятных событий в течение 12 месяцев после ЧКВ.
Целью исследования ROMA II было сравнить эффективность нагрузочной дозы розувастатина и аторвастатина у пациентов со стабильной ИБС с показаниями для ЧКВ, которые уже находятся на предшествующей терапии статинами. В это проспективное рандомизированное клиническое исследование было включено 350 человек: 175 человек было рандомизировано в группу розувастатина и 175 - в группу аторвастатина. Нагрузочная доза была разовой, назначалась за 24 часа до ЧКВ и составила 40 мг розувастатина и 80 мг аторвастатина соответственно. Группу контроля составили 100 пациентов без нагрузки статинами перед ЧКВ [33,37].
Первичной конечной точкой была определена частота перипроцедурного инфаркта миокарда (определялась как повышение уровня КФК-МВ более 3 ВГН) и частота больших неблагоприятных кардиальных и церебральных событий MACCE (смерть, инфаркт миокарда, повторная реваскуляризация и госпитализация, инсульт) через 30 дней наблюдения, через 6 и 12 месяцев наблюдения. По результатам исследования продемонстрированы явные преимущества нагрузочных доз статинов как в профилактике периоперационного инфаркта миокарда, так и в предотвращении МАССЕ. Так, частота повышения КФК-МВ более 3 ВГН былазначимо меньше в группах с нагрузкой статинами до ЧКВ и составила 7,1 % в группе розувастатина против 25 % в контрольной группе, р=0,003 и 6,1 % - в группе аторвастатина против 25 % в контрольной группе, р=0,001 через 12 часов после ЧКВ, 8,9 % - в группе розувастатина против 29,2 % в контрольной группе, р=0,001 и 8,3 % - в группе аторвастатина против 29,2 % в контрольной группе, р=0,0001 через 24 часа после ЧКВ. Значимых различий между группами аторвастатина и розувастатина по уровню повышения КФК-МВ через 12 и 24 часа выявлено не было. Частота развития МАССЕ была значимо ниже в группах нагрузочных доз статинов в сравнении с контрольной группой как через 30 дней, так и через 6 и 12 месяцев наблюдения (составила 8,9 % в группе
розувастатина против 33 % в контрольной группе, р=0,0001 и 8,3 % в группе аторвастатина против 33 % в контрольной группе, р=0,0001 через 30 дней после ЧКВ, 10,2 % в группе розувастатина против 36 % в контрольной группе, р=0,0001 и 8,9 % в группе аторвастатина против 36 % в контрольной группе, р=0,0001 через 6 месяцев и 11,4 % и 12 % против 41 % соответственно, р=0,001). Значимых различий между группами аторвастатина и розувастатина по частоте развития МАССЕ за весь период наблюдения выявлено не было.
Таким образом, результаты исследования ROMA II хотелось бы особенно выделить среди прочих, так как оно было проведено на менее изученной и самой дискутабельной группе пациентов -пациентов стабильной ИБС, получающих предшествующую терапию статинами, а также в связи с тем, что это первое рандомизированное исследование, в котором проведено сравнение эффективности нагрузочных доз двух основных представителей статинов - розувастатина и аторвастатина.
В метаанализ Pan at al. [26] было включено 14 рандомизированных исследований, проводивших изучение нагрузочной дозы розувастатина перед ЧКВ. Всего метаанализ включил 3273 пациента, из них 1671 пациент составил группу высокой нагрузочной дозы розувастатина и 1602 - группу контроля (низкая доза статина либо без него). Пациенты также были разделены на подгруппы в зависимости от клинических характеристик (стабильная ИБС и ОКС), а также в зависимости от наличия или отсутствия предшествующей терапии статинами.
Первичными конечными точками было выбрано развитие больших неблагоприятных кардиальных событий МАСЕ (смерть, инфаркт миокарда, повторная реваскуляризация миокарда) и перипроцедурного инфаркта миокарда (определялся так, как в соотвествующих исследованиях). Среди 14 рассматриваемых рандомизированных исследований 10 были проведены исключительно у пациентов, ранее не принимавших статины, только одно - у пациентов, находящихся на предшествующей терапии статинами, еще три -включали и тех и других. В 13 исследованиях использовалась нагрузка розувастатином в течение 24 часов перед ЧКВ, данная однократно или разделенная на 2 приема; так, минимальная нагрузочная доза розувастатина составила 20 мг в один прием, а максимальная - 60 мг, разделенная на 2 приема до ЧКВ. В одном исследовании использовалась продолжительная нагрузка розувастатином - в течение 5-7 дней перед ЧКВ, по 20 мг/сут. Результаты данного метаанализа свидетельствуют о том, что нагрузка розувастатином до ЧКВ, также, как было показано в предыдущих исследованиях для нагрузки аторвастатином перед ЧКВ, снижает перипроцедурное повреждение миокарда во время ЧКВ и благоприятно влияет на отдаленный прогноз.
Таким образом, крупные рандомизированные исследования по изучению влияния нагрузочных доз статинов у пациентов с ИБС, которым проводится эндоваскулярное лечение, осуществляются и в настоящее время, что лишний раз подчеркивает актуальность данной темы и большой научный и практический интерес к ней в наши дни.
В ряде ранних исследований изучалось влияние статинов на уровни маркеров некроза миокарда непосредственно после ЧКВ, повышение которых, как правило, ассоциируется с увеличением частоты неблагоприятных исходов [7,30]. В одно из таких исследований был включен 451 пациент с планируемым ЧКВ, исходно не получавших статины. Рандомизация проводилась в группу получавших статины до ЧКВ (226 человек) и контрольную группу, не получавшую статины (225 человек). Терапия статинами начиналась в среднем за 17±8 дней, минимум за 3 дня до процедуры ЧКВ. Большинство пациентов (84%) получали статины в течение 2 и более нед. После процедуры ЧКВ всем пациентам назначались статины. До процедуры ЧКВ, а также через 6 и 12 час после выполнения ЧКВ определялись уровни МВ фракции креатинфосфокиназы (КФК-МВ) и тропонина I (TnI). Назначение статинов до ЧКВ в этом исследовании значительно снижало как уровень КФК-МВ и TnI, так и частоту повышения уровней этих показателей выше 5 верхних пределов нормы (ВПН). Так, медиана
значений КФК-МВ после ЧКВ составила 1,70 (1,10-3,70) нг/мл в группе статинов и 2,20 (1,30-5,60) нг/мл в группе контроля (p=0,015). Медиана значений TnI в группе статинов также была ниже в сравнении с контролем: 0,13 (0,05-0,45) нг/мл и 0,21 (0,060,85) нг/мл, соответственно (p=0,033). Повышение уровней КФК-МВ и TnI выше 5 ВПН в группе статинов отмечалось достоверно реже, чем в контрольной группе: 8% и 15,6% (p=0,01); 23,5% и 32% (p=0,043), соответственно. После выполненного ЧКВ диагноз ИМ был выставлен у 5% больных группы статинов и у 18% - группы контроля (р=0,025). На основании полученных данных авторы сделали вывод о возможности статинов снижать риск развития нежелательных событий, связанных с ЧКВ.
Значение статина при лечении COVID-19
Повреждение тканей, опосредованное воспалением, является основным механизмом, участвующим в патогенезе COVID-19, вызванного тяжелым острым респираторным синдромом -коронавирусом-2 (SARS-CoV-2). Статины обладают хорошо зарекомендовавшими себя противовоспалительными, антитромботическими, ииммуномодулирующими эффектами [10,24]. Они могут влиять на проникновение вируса в клетки человека. А также по-разному влияют на содержание холестерина в клеточных мембранах и взаимодействуют с некоторыми ферментами коронавируса, участвующими в связывании рецепторов ACE-2. Оба эти действия могут влиять на проникновение SARSCoV-2 в клетки через этирецепторы на поверхности клеток, которые могут способствовать проникновению вирусов в клетки, но в то же время могут минимизировать повреждение тканей за счет выработки ангиотензина [2,6]. Практические научные исследования предполагают положительный эффект использования статинов на клинические исходы COVID-19.
Статины - один из таких классов препаратов, который может иметь потенциальные преимущества у пациентов с COVID -19 [22]. Поскольку статины недороги, легко доступны и уже широко используются для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, первые положительные результаты вызвали значительный интерес к дальнейшему изучению их роли, эффективность и основные механизмы их преимуществ при COVID-19 [14,24]. Статины также модулируют иммунный ответ, работая на разных уровнях таких как адгезия иммунных клеток, миграция, производство антигенов цитокинов. Эти действия опосредованы статинами [32,34].
Несколько обсервационных исследований оценили потенциально положительную роль статинов при COVID-19 [35]. Zhang et al. провели большое ретроспективное когортное исследование 13.981 пациентов с COVID-19 в провинции Хубэй в Китае, из них 1219 получали статины [29,41]. Они наблюдали значительно более низкую 28-дневную смертность в группе статинов (летальность 5,5%) по сравнению с группой, не принимающей статины (уровень смертности 6,8%, P = 0,046). Исследования Кокса после сопоставления показателей обнаружила, что риск 28-дневная смертность от всех причин составила 5,2% в группе статинов и 9,4% в группе, не принимающая статины, с скорректированным отношением рисков 0,58. У пациентов, принимающих статины, также был обнаружен
References/Список литературы/Iqtiboslar
1.
2.
3.
более низкий уровень С-реактивного белка и ИЛ-6 [39,44]. Daniels et al. недавно опубликовал ретроспективное единое центровое исследование, в котором изучались все пациенты, госпитализированные в их центр в период с 10 февраля 2020 г. по 17 июня 2020 г. [50]. Всего у 170 пациентов был обнаружен SARS-CoV-2, из которых 53% развилось тяжелое заболевание. Было отмечено, что использование статинов до госпитализации была связана со значительно более низким риском развития тяжелой болезни COVID (скорректированное отношение шансов 0,29, 95 доверительный интервал от 0,11 до 0,71, p <0,01). Статины также были связаны с более быстрым временем восстановления у тех, у кого нет тяжелого заболевания после контроля коморбидности. Благотворное влияние использования статинов на снижение риска развития тяжелого заболевания также наблюдалось у пациентов с отрицательным COVID-статусом в стационаре (n = 5281), но эта ассоциация была намного слабее, чем у пациентов с коронавирусом [32].
Kow CS et al. опубликовали метаанализ соответствующих исследований оценка влияния статинов на клинические исходы при COVID-19 [8,11]. Четыре исследования, в которые были включены 8990 пациентов с COVID-19. Два из этих исследований неадекватно описали взаимосвязь между использованием статинов и клиническими результатами. Тем не менее, этот объединенный анализ выявил на 30% меньшую опасность (объединенная опасность соотношение 0,7 95% доверительный интервал 0,530,94) для смертельного или тяжелого заболевания при применении статинов по сравнению с отказом от статинов [2,50].
Таким образом, статины обладают хорошо изученным противовоспалительным, антитромботическим и
иммуномодулирующим действием. Первоначальные
ретроспективные клинические исследования показали, что статины могут потенциально улучшить клинические исходы у пациентов с COVID-19. Если эти преимущества будут доказаны в рандомизированных исследованиях, статины могут стать и как полезный терапевтический препарат при COVID-19, благодаря невысокой стоимости, простоте и доступности, с подтвержденной безопасностью, хорошей переносимостью, обладая огромным клиническим опытом их использования по другим показаниям.
Заключение
Таким образом, несмотря на проведение десятков многоцентровых исследований, доказавших гиполипидемические свойства статинов, в частности, розувастатина, вопросы их в отношении коррекции ЭФ, процессов СРО липидов, воспалительной реакции в месте атерогенеза остаются недостаточно изученными, а это, в свою очередь, имеет важное прогностическое значение.
В настоящее время акцент в исследованиях делается в применении средних и высоких доз препаратов, в то же время, учитывая негативные побочные эффекты статинов (инактивация цитохромной цепи, включая коэнзим Q10, метаболические процессы, миопатия, рабдомиолиз), которые могут проявляться при использовании высоких доз, представляется целесообразным изучение малых доз статинов у больных с нетяжелой дислипидемией, либо повышенным уровнем атерогенных ЛП, значительно не превышающих целевые значения.
Ambrosino P, Lupoli R, Iervolino S, De Felice A, Pappone N, Storino A et al. Clinical assessment of endothelial function in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review with meta-analysis. Internal and Emergency Medicine. 2017;12(6):877-85. DOI: 10.1007/s11739-017-1690-0.
Arutiunov G.P., Tarlovskaya E.I., Koziolova N.A., Boldina M.V., Batiushin M.M., Ametov A.S. etal. The agreed experts' position of the Eurasian Association of Therapists on tactics of management of patients with comorbid pathology infected with SARS-CoV-2. Therapeutic Archive. 2020; 92(9). DOI: 10.26442/00403660.2020.09.000703.
Bonetti P.O. et al. Noninvasive identification of patient with early coronary atherosclerosis by assessment of digital reactive hyperemia. J Am Coll Cardiol.2004
Britov A. N. Endothelial dysfunction and the role of nitrates and beta-blockers in its correction in coronary heart disease. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2016;12(2):234-8. [Russian: Бритов А. Н. Эндотелиальная дисфункция и роль нитратов и бета-
адреноблокаторов в ее коррекции при ишемической болезни сердца. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2016;12(2):234-8]
5. Bulaeva N. A., Golukhova E. Z. Endothelial dysfunction and oxidative stress: role in the development of cardiovascular disease. Creative cardiology. 2013;1:14-22. [Russian: Булаева Н. И., Голухова Е. З. Эндотелиальная дисфункция и оксидативный стресс: роль в развитии кардиоваскулярной патологии. Креативная кардиология. 2013;1:14-22]
6. Cao Y, Wei J, Zou L, Jiang T, Wang G, Chen L et al. Ruxolitinib in treatment of severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): A multicenter, single-blind, randomized controlled trial. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2020;S0091674920307387. [Epub ahead of print]. DOI: 10.1016/j.jaci.2020.05.019.
7. Davenport AP, Hyndman KA, Dhaun N, Southan C, Kohan DE, Pollock JS et al. Endothelin. Pharmacological Reviews. 2016;68(2):357-418. DOI: 10.1124/pr. 115.011833
8. ESC Congress 2021 - The Digital experience. 27-30 august 2021
9. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal; 2018 (39): 119-77. DOI: 10.1093/ eurheartj/ehx393 2. 2012 American Colle.
10. European Society of Cardiology. ESC Guidancefor the Diagnosis and Management of CV Disease during the COVID-19 Pandemic. Lastup dated on April 2020. Av. at: https: //www. escardio.org/Education/COVID-19-and Cardiology/ESC-COVID-19-Guidance.
11. Folegatti PM, Ewer KJ, Aley PK, et al. Safety and immunogenicity of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine against SARS-CoV-2: a preliminary report of a phase 1/2, single-blind, randomised controlled trial.Lancet 2020;396:467-478.
12. Golukhova E. Z., Aliyeva A. M., Kakuchaya T. T., Arakelyan G. G., Bulae va N. I. Endothelin - modern biomarker of cardiovascular diseases. Creative cardiology. 2011;2:97-103. [Russia
13. Gorabi AM, Kiaie N, Hajighasemi S, Banach M, Penson PE, Jamialahmadi T et al. Statin-Induced Nitric Oxide Signaling: Mechanisms and Therapeutic Implications. Journal of Clinical Medicine. 2019; 8(12):2051. DOI: 10.3390 / jcm 8122051.
14. Gungor ZB, Sipahioglu N, Sonmez H, Ekmekci H, Toprak S, Ayaz G et al. Endothelial Dysfunction Markers in Low Cardiovascular Risk Individuals: Comparison of Males and Females. Journal of Medical Biochemistry. 2017;36(1):62-72. DOI: 10.1515/jomb-2016-0030
15. Hasdai D. et al. Frequency, patient characteristics, and outcomes of mild-to-moderate heart failure complicating ST-segment elevation acute myocardial infarction. American Heart Journar 2003 145:73-79].
16. Irina Rubenovna Agababyan, Sitora Shahobovna Soleeva, Muyassar Gafurjanovna Mukhemedovа, Jamol Uzokov. Condition of coronary arteries and change of lipid profile in coronary heart disease. Journal of critical reviews 2020 August.р.4719-4723.
17. Ito T., Ukeda U., Inflammatory cytokines and cardiovascular disease // Curr Drug Targets Inflam Allergy. - 2003. - Vol 2, №3. Р - 257265. (33)
18. Klimushina M. V., Gumanova N. D., Gorshkov A. Yu., Gavrilova N. E., Metelskaya V. A., Boytsov S. A. Endothelium-protective function of statins in men and women with coronary atherosclerosis. Rational pharmacotherapy in cardiology. 2016;12(5):503-8. [Russian: Климу шина М. В., Гуманова Н. Г., Горшков А. Ю., Гаврилова Н. Е., Метельская В. А., Бойцов С. А. Эндотелийпротективная функция статинов у мужчин и женщин с коронарным атеросклерозом. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2016;12(5): 503-8]
19. Ludovico Cantuti-Castelvetri, Ravi Ojha , Liliana d. Pedro, Minou Djannatian, Jonas Franz , Suvi Kuivanen, Franziska Van der Meer, Katri Kalliotugberk Kaya , Mikael Simons. Neuropilin-1 facilitates SARS-CoV-2 cell entry and infectivity. SCIENCES Nov 2020^Vol 370, Issue 6518^pp. 856-860^DQI: 10.1126/science.abd2985.
20. Mannino DM, Sanderson WT. Using Big Data to Reveal Chronic Respiratory Disease Mortality Patterns and Identify Potential Public Health Interventions. JAMA. 2017;318(12):1112-4. DOI: 10.1001/jama.2017.11746
21. Mehta P, McAuley DF, Brown M, Sanchez E, Tattersall RS, Manson JJ. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. The Lancet. 2020;395(10229):1033-4. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30628-0.
22. Mel'nikova Yu. S., Makarova T. P. Endothelial dysfunction as a сent ral link chronic diseases pathogenesis. Kazan medical journal. 2015;96(4):659-65. [Russian: Мельникова Ю. С., Макарова Т. П. Эндотелиальная дисфункция как центральное звено патогенеза хронических болезней. Казанский медицинский журнал. 2015;96(4):659-65]
23. Meo S A, Bukhari I A, Akram J, A S Meo A.S., Klonoff D.S. COVID-19 vaccines: comparison of biological, pharmacological characteristics and adverse effects of Pfizer/BioNTech and Moderna Vaccines. European review for medical and pharmacological sciences 2021 Feb;25(3):1663-1669. doi: 10.26355/eurrev_202102_24877.
24. Ministry of Health of Russian Federation. Temporary methodical recommendations. Prevention, diagnosis and treatment of new coronavirus infection (COVID-2019). Version 7 (03.06.2020). Moscow.
Av.at:https://static0.rosminzdrav.ru/system/attachments/attaches/000/050/584/original/03062020_%D0%9CR_COVID-19_v7.pdf. 2020.
25. Munzel T, Camici GG, Maack C, Bonetti NR, Fuster V, Kovacic JC.Impact of Oxidative Stress on the Heart and Vasculature. Journal of the American College of Cardiology. 2017;70(2):212-29. DOI: 10.1016/j.jacc.2017.05.035
26. Pan Y., Tan Y., Li B., Li X. Efficacy of high-dose rosuvastatin preloading in patients undergoing percutaneous coronary intervention: a meta-analysis of fourteen randomized controlled trials [Electronic resource]// Lipids. Health Dis. - 2015. - Vol. 14. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4549857/.,].
27. Park K-H, Park WJ. Endothelial Dysfunction: Clinical Implications in Cardiovascular Disease and Therapeutic Approaches. Journal of Kore an Medical Science. 2015;30(9):1213-25. DOI: 10.3346/jkms.2015.30.9.1213
28. Patti G., Cannon C.P., Murphy S.A. et al. Clinical benefit of statin pretreatment in patients undergoing percutaneous coronary intervention: a collaborative patient-level meta-analysis of 13 randomized studies // Circulation. -2011. - Vol. 123, N 15. - P. 1622-1632.,
29. Petrishchev N. N., Vasina L. V., Sapegin A. A., Fabrichnikov S. V., Morozova L. Yu. Diagnostic significance of determining the content of endothelial damage factors to assess the severity of endothelial dysfunction in acute coronary syndrome. Clinical hospital. 2015;1(11):41-5. [Russian: Петрищев Н. Н., Васина Л. В., Сапегин А. А., Фабричников С. В., Морозова Л. Ю. Диагностическая значимость определения содержания факторов повреждения эндотелия для оценки выраженности эндотелиальной дисфункции при остром коронарном синдроме. Клиническая больница. 2015;1(11):41-5]
30. Popova M. A., Terentyeva N. N., Dolgopolova D. A., Marenina T. V. Endothelial dysfunction with stable angina and myocardial infarction in combination with chronic obstructive pulmonary disease. Bulletin of Siberian medicine. 2015;14(6):68-74. [Russian: Попова М. А.,
Терентьева Н. Н., Долгополова Д. А., Маренина Т. В. Эндотелиальная дисфункция при стабильной стенокардии и инфаркте миокарда в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких. Бюллетень сибирской медицины. 2015;14(6):68-74]
31. Ren G., Dewald O., Frangogiannis N.G. Inflammatory mechanisms in miokardial infarction // Curr Drug Targets Inflam Allergy. - 2003. -Vol 2, №3. Р - 242-256. (30)
32. Renhong Yan , Yuanyuan Zhang , Yaning Li, Lu Xia , Yingying Guo , Qiang Zhou Structural basis for the recognition of SARS-CoV-2 by full-length human ACE22020 Mar 27; 367(6485): 1444-1448. doi: 10.1126/science.abb2762. Epub 2020 Mar 4.
33. Sardella G., Lucisano L., Mancone M. et al. Comparison of high reloading ROsuvastatin and Atorvastatin pretreatment in patients undergoing elective PCI to reduce the incidence ofMyocArdial periprocedural necrosis. The ROMA II trial // Int. J. Cardiol. - 2013. - Vol. 168, N 4. - P. 3715-3720.,
34. Schett G, Sticherling M, Neurath MF. COVID-19: risk for cytokine targeting in chronic inflammatory diseases? Nature Reviews Immunology. 2020;20(5):271-2. DOI: 10.1038/s41577-020-0312-7.
35. Shlyakho E.V., Konradi A.O., Arutyunov G.P., Arutyunov A.G., Bautin A.E., Boytsov S.A. et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of circulatory diseases in the context of the COVID -19 pandemic. Russian Journal of Cardiology. 2020; 25(3):129-48. DOI: 10.15829/1560-4071-2020-3-3801.
36. Smiljic S. The clinical significance of endocardial endothelial dysfunction. Medicina. 2017;53(5):295-302. DOI: 10.1016/j.medici.2017.08.003
37. Soleeva S.Sh., Djabbarova N.M. Yarasheva Z.X. «dinical and functional condition of patients with stable angina pectoris on the background of long-term use of Atorvastatin» International scientific review of the problems and prospects of modern science and education, Boston. USA. December 25-26, 2019. Р.113-115.
38. Strisciuglio T, De Luca S, Capuano E, Luciano R, Niglio T, Trimarco B et al. Endothelial Dysfunction: Its Clinical Value and Methods of Assessment. Current Atherosclerosis Reports. 2014;16(6). DOI: 10.1007/s11883-014-0417-1
39. Sun X, Wang T, Cai D, Hu Z, Chen J, Liao H et al. Cytokine storm intervention in the early stages of COVID-19 pneumonia. Cytokine & Growth Factor Reviews. 2020;53:38-42. DOI: 10.1016/j.cytogfr.2020.04.0022. World Health Organization. Clinical management of COVID-19. WHO Reference Number: WHO/2019-nCoV/clinical/2020.5. 2020. [Internet] 2020. Available at: https://www.who.int/publications-detail-redirect/clinical-management-of-covid-19.
40. Talavera-Adame D. Endothelium-derived essential signals involved in pancreas organogenesis. World Journal of Experimental Medicine. 2015;5(2):40. DOI: 10.5493/wjem.v5.i2.40
41. Tang N, Li D, Wang X, Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2020;18(4):844-7. DOI: 10.1111/jth.14768.
42. Uichi Ikeda, Michyo Ikeda, Yoshtane Seino, Tadashi Kasahara, Shogo Kano, Kazuyuki Shimada. Expression of intercellular adhesion molecule-1 on rat vascular smooth muscle cells by pro-inflammatory cytokines Research paper. Vol.104, ISSUE 1-2, December 01.1993. p61-68
43. Veselka J., Hajek P., Tomasov P. et al. Effect of rosuvastatin therapy on troponin I release following percutaneous coronary intervention in nonemergency patients (from the TIP 3 study) // Am. J. Cardiol. - 2014. - Vol. 113. - P. 446-451.
44. Агабабян И.Р., Солеева С.Ш. Место статинов в комплексном лечении SARS-CoV-2. Вопросы науки и образования N»14 (139) 2021. с.70-80.
45. Бокерия Л.А. Лекции по сердечно-сосудистой хирургии. М.:НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН, 2013 г. -764 с. (29)
46. Демьянов А.В., Котов А.Ю., Симбирцев А.С. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике // Цитокины и воспаление -2003. - Т3 №2. - С. 20-33. (31)
47. Карпов Ю.А. Эффективность и безопасность терапии статинами// Атмосфера. Новости кардиологии, 2019. № 1. С. 3-12.
48. Круглый Л.Б., Карпов Ю.А. Улучшение прогноза больных с сердечно-сосудистой патологией на фоне повышенного уровня С-реактивного белка: новые данные об эффектах аторвастатина и розувастатина. // Атмосфера. Новости кардиологии, 2016. № 2. 33-40.
49. Конгресс Европейского общества кардиологии 2021 (ESC Congress 2021 - The Digital experience) 27-30 august 2021.
50. Мареев В.Ю., Орлова Я.А., Павликова Е.П., Мацкеплишвили С.Т., Краснова Т.Н., Малахов П.С., Самоходская Л.М., Мершина Е.А.Синицин В.Е., Мареев Ю.В., Калинкин А.Л., Беграмбекова Ю.Л., Камалов А.А. Пульс-терапия стероидными гормонами больных с Коронавирусной пневмонией (COVID-19), системным воспалением и риском венозных тромбозов и тромбоэмболий (исследование ПУТНИК). Кардиология. 2020;60(6). DOI: 10.18087/cardio.2020.6.n1226. р.15-29.
51. Мирзиёев Ш.М. президента Республики Узбекистан. Видеоселекторное совещание 9 ноября 2021 г.
52. Новости ООН «Глобальный взгляд Человеческие судьбы» 9 декабря 2020 г.
53. Акрамова Х. А., Ахмедова Д. И., Хайбуллина З. Р. АУТОАНТИТЕЛА, ПРОФИЛИ ИММУНОРЕАКТИВНОСТИ И ИХ СВЯЗЬ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ //Журнал кардиореспираторных исследований. - 2022. - Т. 3. - №. 1.
54. Гайбуллаев Ж. Ш., Хусаинова Ш. К. ФАКТОРЫ РИСКА И ЧАСТОТА ФОРМИРОВАНИЯ МИОКАРДИТА У ДЕТЕЙ ПОСЛЕ ПЕРЕНЕСЕННОЙ ОСТРОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ ОБСТРУКЦИИ //Журнал кардиореспираторных исследований. - 2022. - Т. 3. -№. 1.
55. Норматов М. Б. EFFICACY OF AMLODIPINE IN ARTERIAL HYPERTENSION COMBINED WITH TYPE 2 DIABETES MELLITUS //Журнал кардиореспираторных исследований. - 2022. - Т. 3. - №. 1.
