4. Zatonskaya E.V., Matyushin G.V., Gogolashvili N.G., Novgorodtseva N.N. Epidemiology of arrhythmias (review of literature data). Siberian medical review. 2016; 3 (99): 5-16.
5. Korennova O.Yu., Maltsev S.N., Petrenko A.V., Bulakhova E.Yu. Atrial fibrillation in real clinical practice: lessons from one regional register. Difficult patient. 2015; 13: 8-11.
6. Protasov K.V., Bochanova E.N., Bort A.A. and others. Direct oral anticoagulants in real clinical practice: perspectives and significance for regional medicine. Materials of the Council of Experts of the Siberian Federal District. Therapist. 2015; 12: 68-73.
7. Ushkalova E.A., Zyryanov S.K., Dumchenko E.V. Approaches to antithrombotic therapy in elderly patients with atrial fibrillation. Rational pharmaco-therapy in cardiology. 2017; 13 (2): 275-283.
8. Shevelev V.l., Canarsky S.G. Comparative efficacy and safety of new oral anticoagulants and warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation, depending on age. Clinical medicine. 2015; 7: 30-36.
9. Kakkar A.K., Mueller I., Bassand J.P. International longitudinal registry of patients with atrial fibrillation at risk of stroke: Global Anticoagulant Registry in the FIELD (GARFIELD). Am. Heart J. 2012; 163 (1): 13-19.
10. Kirchhof P., Ammentorp B., Darius H. et al. Management of atrial fibrillation in seven European countries after the publication of the 2010 Guidelines on atrial fibrillation. Primary results of the prevention of the thromboembolic events - European Registry in Atrial Fibrillation (PREFER in AF). Eu-ropace 2014; 16 (1): 6-14.
11. Manesh R.P., Kenneth W.M., Jyotsna G. Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation. New England Journal of Medicine 2011; 365 (10): 883-891.
Сведения об авторах:
Тучков Александр Александрович - аспирант Научно-исследовательского института медицинских проблем Севера - обособленного подразделения ФИЦ КНЦ СО РАН, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 3г. Тел. 8-903-924-44-25. E-mail: [email protected]
Гоголашвили Николай Гамлетович - д. м. н., главный научный сотрудник Научно-исследовательского института медицинских проблем Севера - обособленного подразделения ФИЦ КНЦ СО РАН, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 3г., профессор кафедры кардиологии и функциональной диагностики ИПО ГБОУ ВПО «КрасГМУ им. проф. Ф.В. Войно-Ясенецкого» МЗ РФ, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1а. Тел. 8-902-941-29-93. E-mail: [email protected]
Яскевич Роман Анатольевич - к. м. н., доцент, ведущий научный сотрудник Научно-исследовательского института медицинских проблем Севера - обособленного подразделения ФИЦ КНЦ СО РАН, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 3г. Тел., доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней и терапии ГБОУ ВПО «КрасГМУ им. проф. Ф.В. Войно-Ясенецкого» МЗ РФ, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1а. Тел. 8-903-924-44-25. E-mail: [email protected]
About the authors:
Tuchkov Alexander Aleksandrovich - graduate student of the Research Institute of medical problems of the North - a separate division of FITZ KSC SB RAS, Krasnoyarsk, P. Zheleznyaka St., 3g, Phone. 8-903-924-44-25. E-mail: [email protected]
Gogolashvili Nikolai Gamletovich - M.D., chief researcher of the Research Institute of medical problems of the North - a separate division of FITZ KSC SB RAS, Krasnoyarsk, P. Zheleznyaka St., 3g, professor of the department of cardiology and functional diagnostics of IPO State budget institution of higher professional education «Krasnoyarsk State Medical University named after Professor V.F. Voino-Yasenetzkiy» Ministry of Health of the Russian Federation, Krasnoyarsk, P. Zheleznyaka St., 1a., Phone. 8-902-941-29-93. E-mail: [email protected]
Yaskevich Roman Anatolyevich - candidate of medical sciences, associate professor, leading researcher of the Research Institute of medical problems of the North - a separate division of FITZ KSC SB RAS, Krasnoyarsk, P. Zheleznyaka St., 3g, associate professor at department of propedeutics of internal diseases and therapy State budget institution of higher professional education «Krasnoyarsk State Medical University named after Professor V.F. Voino-Yasenetzkiy» Ministry of Health of the Russian Federation, Krasnoyarsk, P. Zheleznyaka St., 1a., Phone. 8-903-924-44-25. E-mail: [email protected]
СТАРЕНИЕ КАК СИСТЕМНЫЙ ПРОЦЕСС, ПРЕВРАЩАЮЩИЙ МОЛОДОГО ИНДИВИДА В ПОЖИЛОГО БОЛЬНОГО
А.В. Халявкин
Институт биохимической физики им. Н.М. Эмануэля РАН, Москва, Россия; Институт системного анализа Федерального исследовательского центра «Информатика и управление» Российской академии наук,
Москва, Россия
Рассмотрена идея, заключавшаяся в том, что старение и старость являются широко распространенной и своеобразной «нормальной (дизрегуляторной) патологией», частично или полностью предотвратимой и обратимой. Мы пришли к выводу, что основными причинами снижения активности стволовых клеток у пожилых пациентов являются зависящие от влияний окружающей среды дезадаптационные механизмы систем управления старого организма. Поэтому предполагается, что старение взрослых стволовых клеток является вторичным последствием старения организма как целого и может быть отменено. Мы также напоминаем, что старение - это системный процесс, который превращает почти каждого молодого человека в пожилого пациента из-за связанного с возрастом снижения устойчивости к болезням. И в подавляющем большинстве случаев успешный контроль над старением означает успех в борьбе с возрастными заболеваниями.
Ключевые слова: старение, «нормальная патология», системный подход, стволовые клетки взрослого, статистика смертности, пожилой пациент
Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
AGING AS A SYSTEMIC PROCESS THAT TURNS A YOUNG INDIVIDUAL INTO AN ELDERLY PATIENT
A.V. Khalyavkin
N.M. Emanuel Institute of Biochemical Physics of RAS, Moscow, Russia;
Institute for Systems Analysis of Federal Research Center «Computer Science and Control», Russian Academy of Sciences, Moscow, Russia
It was considered here that the aging and old age are wide distributed as a peculiar, «normal (deregulatory) pathology», which is partially or totally preventable and reversible. We argued that the main causes of decrease of the activity of stem cells in elderly patients are the environmentally dependent deregulatory management of the control systems in old organism. Therefore expected that the aging of adult stem cells is secondary consequence of the whole body's aging and can be reversed. We also remind that aging is a systemic process that transforms almost each young person into an elderly patient due to age-related reducing of diseases resistance. And in the vast majority cases a successful aging control mean a success in control of age-related diseases.
Key words: aging, «normal pathology», systems approach, adult stem cells, mortality statistics, elderly patient
Authors declare lack of the possible conflicts of interests.
Введение. Изучение причин и механизмов старения представляет собой не только сугубо академический интерес, но и имеет огромное практическое значение, поскольку в этиологии и патогенезе значительного количества заболеваний наличествует возрастной
XXIII МЕЖДУНАРОДНАЯ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ
компонент. И зачастую возраст, при прочих равных условиях, является неблагоприятным фактором, отягощающим прогноз и снижающим вероятность полноценной реконвалесценции. Клинические геронтологи и гериатры, лечащие пожилых пациентов, в лучшем случае «возвращают» их на исходную траекторию возрастного угасания неспецифической резистентности взрослого организма. А, в основном, занимаются симптоматическим лечением. Делают доброе дело, облегчая жизнь пожилым пациентам и понимая, что «старость не лечится», и что «старение неизбежно», как утверждает наука [1-4].
«Нормальная патология» старости и возможность ее обратимости. Оказалось, что возможность не стареть никак не противоречит законам природы. С позапрошлого века известно, что такое многоклеточное существо, как пресноводная гидра, не стареет. И дело не в том, что она не стареет, будучи слишком примитивной (всего десять типов клеток, а у нас -220). Потому что при изменении условий существования организм гидры выходит из устойчивого состояния, и она начинает испытывать старение с ростом риска смерти по экспоненте (закон Гомперца), как у людей.
С другой стороны на рубеже веков, уже в наше время, стали активно изучать нестареющего млекопитающего - мелкого африканского грызуна голого землекопа. Так что, если нестарение является принципиально возможным, то старение можно было бы назвать (пользуясь терминологией известного патофизиолога академика Г. Крыжановского) «дизрегуляционной патологией». Или, иначе, «нормальной патологией», потому что дизрегуляция неизбежно возникает в определенных конкретных условиях существования, приводящих к ответным режимам жизнедеятельности, осуществляемых вне зоны устойчивости. Дискуссия о том является ли старение патологией или нормой активно идет не только за рубежом, но и среди наших геронтологов [5-10]. В это же время, после выхода статьи о том, что старение не является неизбежным [11], среди геронтологов мнения снова разделились. В следующем номере этого же издания [12] были приведены аргументы против неизбежности старения.
Причины снижения активности стволовых клеток пожилых пациентов. Известно, что внутритканевые стволовые клетки в течение всей жизни взрослого способны обновлять его органы и ткани. Однако с возрастом их активность снижается, приводя к цитопе-нии, относительной полиорганной недостаточности (уменьшению функциональных резервов всех органов и тканей), снижению неспецифической резистентности и росту полиморбидности.
К настоящему времени стало ясно, что падение пролиферативной активности стволовых клеток происходит не из-за первичных событий на клеточном и субклеточных уровнях. Клетки, в том числе и стволовые не автономны. Они подчиняются управляющим сигналам организма. А управляющие системы имеют свои границы устойчивости. В зоне неустойчивости неизбежно понижение активности, что и происходит даже при нормальном (не патологическом старении). Впрочем, эти состояния обратимы [13]. А злокачественные клетки, большинство из которых представляют собой стволовые клетки [14] или их ближайших потомков, компетентных к пролиферации, являются «бессмертными» (не стареющими), так как «глухи» к управляющим сигналам организма.
Заключение. Ряд успехов фундаментальной геронтологии позволяет нам надеяться на возможность контроля над старением. Если не на полный контроль, то хотя бы на частичный.
Системный подход, применяемый нами [12,15-19], рассматривает сложный организм как единое целое - систему. Эта система, в зависимости от условий существования и диктуемым ими поведением, может находиться как в устойчивом (не стареющем) состоянии, так и в неустойчивом (стареющем состоянии). Причем темп старения (относительная скорость увеличения риска смерти в когорте ровесников) будет тем больше, чем дальше от границ зоны устойчивости функционирует организм. В режимах, приводящих к старению, возникают особые закономерности статистики смертности потенциально нестареющих организмов, наблюдаемые и у человека и, видимо, у гидры. Эти закономерности наглядно показывают, как и почему должны стареть организмы, имеющие стволовые клетки, пул которых способен к неограниченно долгому самоподдержанию [12].
Таким образом, старение - это системный процесс, который превращает почти каждого молодого человека в пожилого пациента из-за связанного с возрастом снижения устойчивости к болезням. И в подавляющем большинстве случаев успешный контроль над старением означает успех в борьбе с возрастными заболеваниями.
ЛИТЕРАТУРА
1. Wallace D.C. The inevitability of growing old. J. Chronic Dis. 1967; 20 (7): 475-486.
2. Crosby P. The inevitability of mortality: pathologic physiology of aging. Q. Med. Rev. 1977; 28-29 (4-1): 4-9.
3. Golubev A.G., Hanson A.D., Gladyshev V.N. Non-enzymatic molecular damage as a prototypic driver of aging. J. Biol. Chem. 2017; 292 (15): 6029-6038. doi: 10.1074/jbc.R116.751164.
4. Nelson P., Masel J. Intercellular competition and the inevitability of multicellular aging. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2017; 114 (49): 12982-12987. doi: 10.1073/pnas.1618854114.
5. Новоселов В.М. Является ли старение болезнью? Усп. геронтол. 2017; 30 (6): 836-840.
6. Гаврилов Л.А., Гаврилова Н.С. Является ли старение болезнью? Точка зрения зрения биодемографов. Усп. геронтол. 2017; 30 (6): 841-842.
7. Москалев А.А. Является ли старение болезнью? Точка зрения генетика. Усп. геронтол. 2017; 30 (6): 843-844.
8. Голубев А.Г. Является ли старение болезнью? Точка зрения биогеронтолога: старость ^ болезнь. Усп. геронтол. 2017; 30 (6): 845-847.
9. Мякотных В.С. Является ли старение болезнью? Точка зрения врача-гериатра. Усп. геронтол. 2017; 30 (6): 848-850.
10. Krut'ko V.N., Dontsov V.I., Khalyavkin A.V., Markova A.M. Natural aging as a sequential poly-systemic syndrome. Front. Biosci. (Landmark Ed.). 2018; 23: 909-920. doi: 10.2741/4624.
11. Jones O.R., Vaupel J.W. Senescence is not inevitable. Biogerontology. 2017; 18 (6): 965-971. doi: 10.1007/s10522-017-9727-3.
12. Khalyavkin A.V., Krut'ko V.N. How regularities of mortality statistics explain why we age despite having potentially ageless somatic stem cells. Biogerontology. 2018; 19 (1): 101-108. doi: 10.1007/s10522-017-9728-2.
13. Rando T.A., Chang H.Y. Aging, rejuvenation, and epigenetic reprogramming: resetting the aging clock. Cell. 2012; 148 (1-2): 46-57. doi: 10.1016/ j.cell.2012.01.003.
14. Kim W.T., Ryu C.J. Cancer stem cell surface markers on normal stem cells. BMB Rep. 2017; 50 (6): 285-298. doi: 10.5483/BMBRep.2017.50.6.039.
15. Khaliavkin A.V. Influence of environment on the mortality pattern of potentially non-senescent organisms. General approach and comparison with real populations. Adv. Gerontol. 2001; 2: 46-49.
16. Khalyavkin A.V., Yashin A.I. Nonpathological senescence arises from unsuitable external influences. Ann. New York Acad Sci. 2007; 1119: 306-309.
17. Khalyavkin A.V. From macro- to nano-systems and back in search of the primary cause and control of aging. Proceedings of International Conference «Instabilities and control of Excitable Networks: From Macro- to Nano-Systems», 2012; 69-76 (Dolgoprudny). DOI: 10.13140/2.1.4408.0326.
18. Khalyavkin A.V. Phenoptosis as genetically determined aging influenced by signals from the environment. Biochemistry (Moscow). 2013; 78 (9): 1001-1005. DOI: 10.1134/S0006297913090058.
19. Khalyavkin A.V., Krutko V.N. Aging is a simple deprivation syndrome driven by a quasi-programmed preventable and reversible drift of control system set points due to inappropriate organism-environment interaction. Biochemistry (Moscow). 2014; 79 (10): 1133-1135. doi: 10.1134/S0006297914100150.
REFERENCES
1. Wallace D.C. The inevitability of growing old. J. Chronic Dis. 1967; 20 (7): 475-486.
2. Crosby P. The inevitability of mortality: pathologic physiology of aging. Q. Med. Rev. 1977; 28-29 (4-1): 4-9.
3. Golubev A.G., Hanson A.D., Gladyshev V.N. Non-enzymatic molecular damage as a prototypic driver of aging. J. Biol. Chem. 2017; 292 (15): 6029-6038. doi: 10.1074/jbc.R116.751164.
4. Nelson P., Masel J. Intercellular competition and the inevitability of multicellular aging. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2017; 114 (49): 12982-12987. doi: 10.1073/pnas.1618854114.
5. Novoselov V.M. Is aging a disease? Adv. Gerontol. 2017; 30 (6): 836-840. (In Russ.).
6. Gavrilov L.A., Gavrilova N.S. Is aging a disease? Biodemographer's point of view. Adv. Gerontol. 2017; 30 (6): 841-842. (In Russ.).
7. Moskalev A.A. Is aging a disease? Geneticist's point of view. Adv. Gerontol. 2017; 30 (6): 843-844. (In Russ.).
8. Golubev A.G. Is aging a disease? Geneticist's point of view: the old age ф disease. Adv. Gerontol. 2017; 30 (6): 845-847. (In Russ.).
9. Myakotnykh V.S. Is aging a disease? Geriatrician's point of view. Adv. Gerontol. 2017; 30 (6): 848-850. (In Russ.).
10. Krut'ko V.N., Dontsov V.I., Khalyavkin A.V., Markova A.M. Natural aging as a sequential poly-systemic syndrome. Front. Biosci. (Landmark Ed.). 2018; 23: 909-920. doi: 10.2741/4624.
11. Jones O.R., Vaupel J.W. Senescence is not inevitable. Biogerontology. 2017; 18 (6): 965-971. doi: 10.1007/s10522-017-9727-3.
12. Khalyavkin A.V., Krut'ko V.N. How regularities of mortality statistics explain why we age despite having potentially ageless somatic stem cells. Biogerontology. 2018; 19 (1): 101-108. doi: 10.1007/s10522-017-9728-2.
13. Rando T.A., Chang H.Y. Aging, rejuvenation, and epigenetic reprogramming: resetting the aging clock. Cell. 2012; 148 (1-2): 46-57. doi: 10.1016/ j.cell.2012.01.003.
14. Kim W.T., Ryu C.J. Cancer stem cell surface markers on normal stem cells. BMB Rep. 2017; 50 (6): 285-298. doi: 10.5483/BMBRep.2017.50.6.039.
15. Khaliavkin A.V. Influence of environment on the mortality pattern of potentially non-senescent organisms. General approach and comparison with real populations. Adv. Gerontol. 2001; 2: 46-49.
16. Khalyavkin A.V., Yashin A.I. Nonpathological senescence arises from unsuitable external influences. Ann. New York Acad Sci. 2007; 1119: 306-309.
17. Khalyavkin A.V. From macro- to nano-systems and back in search of the primary cause and control of aging. Proceedings of International Conference «Instabilities and control of Excitable Networks: From Macro- to Nano-Systems», 2012; 69-76 (Dolgoprudny). DOI: 10.13140/2.1.4408.0326.
18. Khalyavkin A.V. Phenoptosis as genetically determined aging influenced by signals from the environment. Biochemistry (Moscow). 2013; 78 (9): 1001-1005. DOI: 10.1134/S0006297913090058.
19. Khalyavkin A.V., Krutko V.N. Aging is a simple deprivation syndrome driven by a quasi-programmed preventable and reversible drift of control system set points due to inappropriate organism-environment interaction. Biochemistry (Moscow). 2014; 79 (10): 1133-1135. doi: 10.1134/S0006297914100150.
Сведения об авторе:
Халявкин Александр Викторович - канд. биол. наук, старший научный сотрудник Института биохимической физики им. Н.М. Эмануэля РАН и Института системного анализа ФИЦ ИУ РАН. Москва 119334, ул. Косыгина 4. E-mail: [email protected]
About the author:
Khalyavkin Alexander V. - candidate of biology science, Senior Research Scientist Emanuel Institute of Biochemical Physics of RAS and Institute for Systems Analysis FRC CSC RAS. Moscow 119334, Kosygin St., 4. E-mail: [email protected]
К ВОПРОСУ ОБ ИСПОЛЬЗОВАНИИ ДАННЫХ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-ГЕРОНТОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ
ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ВОЗРАСТНЫХ БОЛЕЗНЕЙ
А.Н. Хохлов, А.А. Клебанов, Г.В. Моргунова
Сектор эволюционной цитогеронтологии биологического факультета Московского государственного университета имени М.В.
Ломоносова, Москва, Россия
Широкий спектр появившихся в последнее время эффективных геропротекторных соединений способствовал определенным успехам как отечественного, так и зарубежного здравоохранения в борьбе за увеличение продолжительности жизни человека (правда, пока чаще - продолжительности жизни экспериментальных животных). Среди таких препаратов - короткие пептиды, митохондриальные антиоксиданты, антидиабетические бигуаниды, миметики ограничения питания, модуляторы аутофагии и др. Полученные к настоящему времени данные позволяют полагать, что все эти соединения действительно должны положительно влиять на состояние организма человека и способствовать его долголетию (по-видимому, в основном за счет увеличения средней продолжительности жизни). Однако складывается впечатление, что такие положительные эффекты связаны не столько с влиянием указанных геропротекторов на процесс старения, сколько с их воздействием на различные возрастные (и не только) болезни, которые в настоящее время в основном и определяют смертность в большинстве развитых стран мира. Во многом это связано с получившим в последнее время широкое распространение выбором в качестве контрольных объектов геронтологи-ческих исследований либо животных или людей с определенными патологиями, либо «больных» клеточных культур. Таким образом, все популярные геропротекторы, по-видимому, помогают нам бороться лишь с последствиями старения, не затрагивая его фундаментальные механизмы. В то же время именно их расшифровка могла бы обеспечить как определенный прорыв в борьбе против возрастных болезней, так и значительное увеличение продолжительности активной жизни людей. В связи с этим предлагаются некоторые альтернативные подходы к такого рода исследованиям.
Ключевые слова: старение, геропротекторы, продолжительность жизни, клеточная пролиферация, экспериментальные животные, контрольные группы, ограничение питания, клеточные культуры
ON THE USING OF DATA OF EXPERIMENTAL GERONTOLOGICAL RESEARCH FOR PROPHYLAXIS OF AGE-RELATED DISEASES
A.N. Khokhlov, A.A. Klebanov, G.V. Morgunova
Evolutionary Cytogerontology Sector, School of Biology, Lomonosov Moscow State University, Moscow, Russia
A wide range of effective geroprotective compounds that have appeared recently has contributed to certain successes of both domestic and foreign healthcare in the struggle to increase the life span of humans (although, more often, the life span of experimental animals). Among such drugs are short peptides, mitochondrial antioxidants, antidiabetic biguanides, mimetics of dietary restriction, modulators of autophagy, etc. The data obtained so far allow us to believe that all these compounds really should positively influence the state of the human body and contribute to its longevity (apparently, mainly due to an increase in the average life span). However, it seems that such positive effects are associated not so much with the influence of these geroprotectors on the aging process, but rather with their effect on various age-related (and not only) diseases, which currently mainly determine mortality in most developed countries of the world. In many respects this is due to the choosing, that has recently became widely adopted, as control objects for gerontological research, either animals or people with certain pathologies, or «sick» cell cultures. Thus, all the popular geroprotectors seem to help us fight only the consequences of aging without affecting its fundamental mechanisms. At the same time, it was their decoding that could provide both a definite breakthrough in the fight against age-related diseases, and a significant increase in the duration of active life for people. In this regard, some alternative approaches to this kind of research are proposed.
Key words: aging, geroprotectors, life span, cell proliferation, experimental animals, control groups, diet restriction, cell cultures
Ссылаясь на работы Клайва Маккея, впервые обнаружившего увеличение продолжительности жизни (ПЖ) экспериментальных животных под влиянием ограничения питания [1], ученые часто игнорируют три важных обстоятельства: 1) использованные Маккеем крысы Фишер-344 являются короткоживущими; 2) у этих животных высока частота развития спонтанных опухолей; 3) контрольные животные питались ad libitum, что, по-видимому, не является для них нормой.