CC BY
38
© Р. О. Зограб'ян
УДК 616. 61-002. 2-089-033. 3 Р. О. Зограб'ян
СТАН ПЕРЕКИСНОГО ОКИСНЕННЯ ЛiПiДiB ТА АНТИОКСИДАНТНО1" СИСТЕ-ми У РЕЦИтеНЛВ З XРОНiЧНОЮ ДИСФУНКЦiCЮ НИРКОВОГО АЛОТРАН-
СПЛАНТАТА
ДУ «Нацюнальний iнститутxipypni'та трансплантологГГ iMeHi О. О. Шалiмова»
НАМН УкраГни (м. КиГв)
Дана робота е фрагментом НДР «Розробити ме-тоди попередження та л^вання патологiчних про-цесiв, що призводять до втрати ниркових алотран-сплантатiв», № держ. реестрацiI 0105U000526; iнв. № 14. 01. 03. 01. 05.
Вступ. Найбiльш частими причинами втрати ниркового алотрансплантата (НАТ) у вщцаленому пюлятрансплантацмному перiодi е розвиток хроыч-но! його дисфункци та смерть реципiента з функцю-нуючим трансплантатом, головним чином внаслщок кардiо-васкулярних ускладнень. Морфологiчною основою хроычно! дисфункцiI ниркового алотрансплантата (ХДНА) е iнтерстицiальний фiброз та ка-нальцева атрофiя, яки розвиваються внаслщок дм iмунних (хронiчне вiдторгнення, оборотнiй i de novo гломерулонефрити) та не iмунних (токсичнiсть Ып-бiторiв кальциневрину та iн.) механiзмiв. Однак проблема полягае в тому, що iснуючi методи л^вання цих варiантiв патологiI трансплантовано! нирки не е достатньо ефективними i далеко не завжди здатнi загальмувати прогресування ХДНА. Тому з'ясування патогенетичних механiзмiв цього ускладнення та вдосконалення методiв його лiкування е актуальним завданням.
На сьогодн в лiтературi активно обговорюеться питання ролi активацiI процеЫв перекiсного окис-нення лiпiдiв (ПОЛ) в виникненн кардiо-васкулярних ускладнень та патологи нирок, в тому чиогм i НАТ [1,2,5,6,11]. Було показано, що розвиток хроычно! нефропати алотрансплантата (ХНА) асоцiювався з ростом втьно-радикального окиснення (ВРО), що дозволило припустити значення оксидативного стресу в розвитку та прогресуванн цього патоло-гiчного стану [2,4,6,12]. Показано, що посилення процеЫв ПОЛ сприяе потовщенню iнтими та медй' артерiальних судин, тобто розвитку артерюпати у рецитен^в НАТ [3]. Експериментальнi роботи свщ-чать на користь перспективностi застосування анти-оксидантно! терапiI в кардю- та ренопротекторному аспектi [10]. Однак, переконливих ктычних даних щодо !х ефективностi при лiкуваннi ХДНА в лггерату-рi немае [8].
Мета досл1дження. Вивчити стан процесiв вть-но-радикального окиснення та системи антиокси-дантного захисту (АОЗ) у рецитен^в з хронiчною дисфункцiею ниркового алотрансплантата, визна-чити !х роль у патогенезi ХДНА.
Об'ект i методи дослщження. З метою ви-вчення значення процеЫв ПОЛ та АОЗ в мехаызмах розвитку та прогресування ХДНА, ми проаналiзува-ли напруженють цих процесiв у 15 пащен^в з ХДНА, яка розвинулася через 12-48 мю пiсля АТН. Групою порiвняння були 10 реципiентiв з стабтьно нормальною функцiею НАТ у строки пюля транспланта-цп, спiвставнi з такими у груп дослiдження. Склад груп реципiентiв також практично не вiдрiзнявся за вком i статтю. Контрольну групу склали 22 здорових донора.
УЫ хворi проходили клЫко-лабораторне обсте-ження: оцiнювали скарги хворих, загальний аналiз кровi та сеч^ концентрацiю креатинiну та сечовини сироватки кров^ швидкiсть клубочково! фтьтрацп, рiвень артерiального тиску, добовий дiурез.
Активнiсть процесiв ПОЛ оцiнювали за концен-трацiею кiнцевого продукту - малонового дiаль-дегiда (МДА) в сироватц кровi i еритроцитах. Про стан системи антиоксидантного захисту судили за активнютю основних фермен^в антирадикального та антиперекисного захисту: супероксиддисмутази (СОД), каталази (КТ), загально! пероксидазно! активности (ЗПА) еритроци^в.
Функцiю НАТ оцшювали за рiвнем креатинiну кровi та клубочково! фiльтрацi!.
Результати дослщжень та Vx обговорення. Дослiдження стану пероксидацп в органiзмi реци-тен^в з ХДНА показало (табл. 1), що у рецитен-тiв з ХДНА спостер^алося пiдвищення рiвня МДА в сироватц кровi майже в 2,7 рази, а в еритроцитах у 1,47 рази порiвняно з нормою. У пащен^в без ХДНА показники пероксидацп статистично достовiрно вщ норми не вiдрiзнялися, однак були значно нижчими вщ таких у па^ен^в з ХДНА. Отриманi дан свiдчать, що ХДНА розвиваеться на фон пiдвищено! напруже-ностi процеЫв ПОЛ.
таблиця 1
Концентращя МДА в KpoBi реципieнтiв HAT у вiддаленому пiслятрансплантацiйному перiодi залежно вiд розвитку ХДНА (M ± m)
Група обстеження Концентрац1я МДА
Сироватка кров1 (мкмоль/л) Еритроцити (мкмоль/л)
Контрольна група (n = 22) 128 ± 5 549±30
Рецитенти НАТ з ХДНА (n = 15) 351 ± 31 Р1 < 0,05 811 ± 44 Р1 < 0,05
Рецип1енти НАТ без ХДНА (n = 10) 172±32 р2 < 0,05 618±32 р2 < 0,05
Примiтка: р1 - статистична досто^рнють |^знищ у поршняны з нормою; р2 - статистична досто^рнють рiзницi у порiвняннi з рециглентами з ХДНА.
Активн1сть фермеьтв антирадикального та анти-перекисного захисту в кров1 рецип1ент1в НАТ залежно вщ розвитку ХДНА подана у табл. 2.
Таблиця 2
Активнють ферментiв антирадикального та антиперекисного захисту в кровi реципieнтiв HAT (М ± m)
Показники Сироватка кров1 Еритроцити
СОД ум. од. /хв х 1мг бтка КТ мкат/л ЗПА мкмоль/ хв х 1мг Нв
Контрольна група (n = 22) 0,173 ± 0,009 16,8 ± 6,2 485 ± 24
Рецип1енти НАТ з ХДНА ( n = 15) 0,111 ± 0,015 р1 < 0,05 26,3±8,6 р1 > 0,05 348 ± 18 р1 < 0,05
Рецитенти НАТ без ХДНА (n = 10) 0,156 ± 0,007 р2 < 0,05 24,3 ± 7,2 р2 > 0,05 465 ± 12 р2 < 0,05
Примiтка: р1 - статистична достовiрнiсть рiзницi у пс^вняны з нормою; р2 - статистична досто^рнють рiзницi у порiвняннi з реципiентами з ХДНА.
У рецип1ент1в з ХДНА активн1сть СОД в пор1внянн1 з нормою знижувалася на 55 %, а ЗПА - на 39 %. Активнють каталази суттево не вщр1знялась у дослщ-н1й та пор1вняльн1й групах i мала лише тенденцю до зб1льшення у пор1внянн1 з контрольною групою. У ре-цип1ент1в без ХДНА показники активност1 основних фермент1в антирадикального та антиперекисного захисту (СОД, ЗПА) статистично не вщр1знялися вщ контрольних значень, однак, ютотно в1др1знялися в1д таких у пац1ент1в з ХДНА. Так активн1сть СОД та ЗПА еритроцит1в у рецип1ент1в з стаб1льною функц1-ею ниркового трансплантата були в1рогщно бтьши-ми в пор1внянн1 з рецип1ентами з ХДНА.
Отриман результати показали, що виникнення i прогресування ХДНА у рецип1ент1в НАТ супроводжу-еться актив1зац1ею процес1в ПОЛ, про що свщчить
виявлене нами п1двищення р1вню МДА. Це призво-дить до накопичення токсичних вторинних продукт1в ПОЛ в сироватц1 кров1 та кл1тинах i може призводи-ти до !х пошкодження. Ц1 дан1 сп1впадають з даними ¡нших досл1дник1в [1-3] i св1дчать про суттеву роль активаци процес1в ВРО в патогенез! хрон1чно1 дис-функцИ НАТ.
В1дм1тимо, що активац1я прооксидантних проце-с1в у рецип1ент1в з ХДНА в1дбувалася на фон1 знижен-ня активност1 системи АОЗ, зокрема, порушення катал1тичних властивостей СОД. Цьому ферменту належить ключова роль у ф1зюлопчн1й регуляцИ ВРО у внутршньому метабол1зм1 кл1тини [11]. В норм1 СОД гальмуе процеси ПОЛ у нативних мембранах мггохондрм, м1кросом та л1зосом, забезпечуе контроль за ВРО, який спрямований на стаб1л1зац1ю мембранних структур цих органел. Тому II низька активнють у хворих з хроычною дисфункц1ею НАТ може призводити до гальмування процес1в утил1-зацп та знешкодження в1льних кисневих радикал1в, сприяти актив1зацИ ланцюгових реакц1й ВРО. Зазна-чимо також, що у рецип1ент1в з стабтьною функц1-ею ниркового трансплантата (тобто за вщсутност ХДНА) процеси ПОЛ та стан системи АОЗ практично компенсован та суттево не вщр1зняються вщ норми.
Таким чином, результати проведеного досл1-дження свщчать про те, що активац1я процес1в в1льно-радикального окиснення може в1д1гравати суттеву роль в розвитку ХДНА. В л1тератур1 е ряд експериментальних та кл1н1чних роб1т, як1 св1дчать на користь перспективност1 застосування антиоксидантно! терапп в кард1о- та ренопротекторному аспект!. Однак, переконливих ктмычних даних щодо !х ефективност! при лкуваны ХДНА в л!тератур! немае [9,10]. Все це дозволяе припустити доцтьнють застосування препарат!в антиоксидантно! дИ для упо-втьнення темтв прогресування цього ускладнення.
Висновки.
1. У рецип!ент!в з хроычною дисфункц!ею ниркового алотрансплантата спостер!гаеться пщвищення напруженост! перекюного окиснення л1п1д1в на фон! зниження активной системи антиоксидантного за-хисту.
2. Пщвищення активной процеЫв втьно-ради-кального окиснення може вщгравати суттеву роль в мехаызм! розвитку i прогресування хроычно'! дис-функци ниркового алотрансплантата.
3. Доведений попередыми доотдженнями по-зитивний вплив антиоксидант!в на переб!г захво-рювань нирок, хроычно'! нирково! недостатност! дозволяе припустити доцтьнють застосування препарат!в антиоксидантно! дм для уповтьнення темтв прогресування хроычно'! дисфункци ниркового алотрансплантата.
Перспективи подальших досл1джень. Пла-нуеться вивчити вплив р!зних препарат!в антиоксидантно! дм на стан ПОЛ та АОС у рецип!ент!в НАТ с ХДНА та оцЫити кл^чну ефективнють тако! терапИ.
Лiтература
1. Король Л. В. Оксидативные процессы в поражении клеточных мембран при гломерулонефрите и их коррекция с помощью липосомального препарата «Липин» / Л. В. Король, Г. Г. Никулина // Укра'шський журнал нефрологи та дiалiзу. - 2005. - № 3. - С. 31 - 33.
2. Campise M. Oxidative stress in kidney transplant patients / M. Campise, F. Bamonti, C. Novembrino // Transplantation. -
2003. - Vol. 76, № 10. - P. 1474 - 1478.
3. Cottone S. In renal transplanted patients inflammation and oxidative stress are interrelated / S. Cottone, A. Palermo, F. Vac-caro [et al.] // Transplant. Proc. - 2006. - Vol. 38, № 4. - P. 1026 - 1030.
4. Cottone S. Oxidative stress and inflammation in long-term renal transplanted hypertensives / S. Cottone, A. Palermo, F. Vac-caro [et al.] // Clin. Nephrol. - 2006. - Vol. 66, № 1. - P. 32 - 38.
5. Fumeron C. Effects of oral vitamin C supplementation on oxidative stress and inflammation status in haemodialysis patients / C. Fumeron, T. Nguyen-Khoa, C. Saltiel [et al.] // Nephrol. Dial. Transplant. - 2005. - Vol. 20, № 9. - P. 1874 - 1879.
6. Ha H. Oxidative Stress and chronic allograft nephropathy / H. Ha, J. Park, Y S. Kim, H. Endou // Yonsei Medical Journal. -
2004. - Vol. 45, № 6. - P. 1049 - 1052.
7. Ichikawa I. Renal antioxidant enzymes: Their regulation and function / I. Ichikawa, S. Kiyama, T. Yoshioka // J. Kidney Int. -1994. - Vol. 45, № 1. - P. 1 - 10.
8. Joo D. J. Change in serum lipid peroxide as an oxidative stress marker and its effects on kidney function after successful kidney transplantation / D. J. Joo, K. H. Huh, Y Cho // Transplant. Proc. - 2010. - Vol. 42, № 3. - P. 729 - 732.
9. Loong C. C. Antioxidant supplementation may improve renal transplant function: a preliminary report / C. C. Loong, Y H. Chang, T. H. Wu // Transplant. Proc. - 2004. - Vol. 36, № 8. - P. 2438 - 2439.
10. Osorio J. M. Prediabetic states, subclinical atheromatosis, and oxidative stress in renal transplant patients / J. M. Osorio, C. Ferreyra, A. Perez [et al.] // Transplant Proc. - 2009. - Vol. 41, № 6. - P. 2148 - 2150.
11. Raj D. S. C. Advanced glycation end products and oxidative stress are increased in chronic allograft nephropathy / D. S. C. Raj, C. Lim, M. Levi [et al.] // Am. J. Kidney Dis. - 2004. - Vol. 43. - P. 154 - 160.
12. Ramos L. F. Oxidative stress and inflammation are associated with adiposity in moderate to severe CKD / L. F. Ramos, A. Shin-tani, T. A. Ikizler // J. Am. Soc. Nephrol. - 2008. - Vol. 19. - P. 593 - 599.
УДК 616. 61-002. 2-089-033. 3
СТАН ПЕРЕКИСНОГО ОКИСНЕННЯ ЛiПiДiB ТА АНТИОКСИДАНТНОТ СИСТЕМИ У РЕЦИ^бНЛВ З
хротчною ДИСФУНК^ею ниркового алотрансплантата
Зограб'ян Р. О.
Резюме. Хроычна дисфунк^я е провщною причиною втрати ниркового алотрансплантата, i е серйоз-ною проблемою сучасно! трансплантологи. З'ясування патогенетичних механiзмiв розвитку i прогресу цього ускладнення викликае великий Ытерес учених, i може сприяти удосконаленню методiв його л^вання. Проведений порiвняльний аналiз стану процеЫв втьнорадикального окиснення в 15 рецитен^в з хроычною дисфунк^ею i 10 рецитен^в iз стабтьною функ^ею ниркового алотрансплантата. У па^ен^в з хроычною дисфунк^ею ниркового алотрансплантата (ХДНА) виявлена актива^я перекисного окиснення лтщв (ПОЛ) на тгм зниження активной системи антиоксидантного захисту, що супроводжуеться накопиченням токсич-них вторинних продукпв ПОЛ в сироватц кровi i кттинах, i може призводити до !х пошкодження. В той же час у па^ен^в iз стабтьною функ^ею трансплантата ц показники ютотно не вiдрiзнялися вщ норми. Отрима-н дан дають пщставу вважати, що пщвищення активной процеЫв втьнорадикального окиснення вщграе важливу роль в механiзмi розвитку ХДНА, i дозволяють передбачити доцтьнють вживання препара^в анти-оксидантно! дм для уповтьнення темтв !! прогресу.
Ключовi слова: хроычна дисфунк^я ниркового алотрансплантата, перекюне окиснення лтщв, анти-оксидантна система.
УДК 616. 61-002. 2-089-033. 3
СОСТОЯНИЕ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ И АНТИОКСИДАНТНОЙ СИСТЕМЫ У РЕЦИПИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ ДИСФУНКЦИЕЙ ПОЧЕЧНОГО АЛЛОТРАНСПЛАНТАТА
Зограбьян Р. О.
Резюме. Хроническая дисфункция является ведущей причиной потери почечного аллотрансплантата, и представляет собой серьезную проблему современной трансплантологии. Выяснение патогенетических механизмов развития и прогрессирования этого осложнения вызывает большой интерес ученых и может способствовать усовершенствованию методов его лечения. Проведен сравнительный анализ состояния процессов свободнорадикального окисления у 15 реципиентов с хронической дисфункцией и 10 реципиентов со стабильной функцией почечного аллотрансплантата. У пациентов с хронической дисфункцией почечного аллотрансплантата (ХДПА) выявлена активация перекисного окисления липидов (ПОЛ) на фоне снижения активности системы антиоксидантной защиты, что сопровождается накоплением токсических вторичных продуктов ПОЛ в сыворотке крови и клетках, и может приводить к их повреждению. В то же время у пациентов со стабильной функцией трансплантата эти показатели существенно не отличались от нормы. Полученные данные дают основание полагать, что повышение активности процессов свободнорадикального
окисления играет важную роль в механизме развития ХДПА и позволяют предположить целесообразность применения препаратов антиоксидантного действия для замедления темпов ее прогрессирования.
Ключевые слова: хроническая дисфункция почечного аллотрансплантата, перекисное окисление ли-пидов, антиоксидантная система.
UDC 616. 61-002. 2-089-033. 3
Lipid Peroxidation Activity and Antioxidant System of Renal Transplant Recipients with Chronic Allograft Dysfunction
Zograbian R. O.
Abstract. Chronic dysfunction is the leading cause of renal allograft loss and still presents a serious challenge for modern transplantology. To elucidate the role of peroxidation in the pathogenesis of this complication a comparative analysis of peroxidation indicators in 15 recipients with chronic renal allograft dysfunction (CRAD) and 10 recipients with stable allograft function was done. In patients with established CRAD activation of lipid peroxidation and decreased activity of antioxidant system were identified. These changes can lead to the accumulation of toxic secondary products of lipid peroxidation and cell damage. In patients without CRAD the state of these biochemical systems did not differ from the norm. These findings suggest the increased activity of peroxidation process to play an important role in the mechanism of CRAD development, and justifies application of antioxidants for slowing its progression.
Purpose of the research. To study the state of free- radical oxidation processes and antioxidant (AO) system in recipients with Chronic Renal Allograft Dysfunction (CRAD), and to determine their role in CRAD pathogenesis.
Object and methods of research. With the purpose of study the significance of lipid peroxidation (LPO) and AO processes in the mechanisms of CRAD development and progression, the intensity of these processes has been analyzed in 15 patients with CRAD, developed in 12-48 months after allotransplantation. The comparison group was constituted from 10 recipients with stably normal function of renal allograft during the follow-up period after transplantation as compared to similar one in the experimental group. 22 healthy donors have been involved into the control group.
All patients underwent clinic-laboratory examination: evaluation of patients' complaints, clinical common blood analysis and clinical common urine analysis, concentration of creatinine and urea in blood serum, glomerular filtration rate, arterial pressure level, diurnal dieresis.
The activity of LPO processes has been estimated on the concentration of end product - malonic dialdehyde (MDA) in blood serum and erythrocytes. The state of AO system has been judged by the activity of the main enzymes of antiradical and antioxidant protection: superoxide dismutase (SOD), catalase (CT), general peroxidase activity (GPA) of erythrocytes. The RAG function has been estimated at the blood creatinine and glomerular filtration rate.
The findings show that activation of free- radical oxidation processes may be crucial in the CRAD development. Reported experimental and clinical studied indicate in favor of prospective implementation of antioxidant therapy in cardio- and renoprotector aspect. However, there is no the reported conclusive clinical evidence as for their effectiveness in CRAD therapy. All this allow assuming the appropriateness of prescription antioxidant drugs to slow down the rates of progression of this complication.
Conclusions. Increase of intensity of lipid peroxidation against the background of decrease of activity of free-radical oxidation processes is observed in the recipients with Chronic Renal Allograft Dysfunction. The increase of free- radical oxidation processes may be crucial in the mechanism of the development and progression of Chronic Renal Allograft Dysfunction. Positive effect of antioxidants on the clinical course of kidney disease, chronic renal failure, proved by the previous investigations, allows supposing the appropriateness of prescription antioxidant drugs to slow down the rates of progression of Chronic Renal Allograft Dysfunction.
Key words: chronic renal allograft dysfunction, lipid peroxidation, antioxidant system, antioxidants.
Рецензент - проф. Саричев Л. П.
Стаття надшшла 16. 01. 2014 р.
