CC BY
67
© Зограб'ян Р. О.
УДК 616. 6-085-089. 843
Зограб'ян Р. О.
ЗАСТОСУВАННЯ Л1П1НУ ТА КОРВ1ТИНУ ДЛЯ Л1КУВАННЯ ХРОН1ЧНОТ ДИСФУНКЦ1Т НИРКОВОГО АЛОТРАНСПЛАНТАТА
ДУ «Нацюнальний iнститутxipyprfi' та трансплантологГГ iMeHi О. О. Шалiмова»
НАМН УкраГни (м. КиГв)
Дана робота е фрагментом НДР «Розробити ме-тоди попередження та лiкування патолопчних про-цесiв, що призводять до втрати ниркових алотран-сплантатiв», № держ. реестрацп 0105U000526.
Вступ. Обмеженють термiну функцiонування ниркового алотрансплантата (НАТ) та розробка шля-xiB його збтышення е актуальною проблемою сучас-но! трансплантологiI. Серед причин передчасно! втрати пересадженого органу у в^аленому пюля-трансплантацiйному перiодi важливе мюто посiдае хронiчна дисфункцiя ниркового алотрансплантата (ХДНА). Основними причинами цыого ускладнення е хронiчне вiдторгнення, токсичнiсты iнгiбiторiв калы-циневрину, оборотнiй i de novo гломерулонефрити. Можливим е також розвиток так звано! хроычно! не-фропатiI трансплантата (ХНА), яка характеризуемся наявнiстю iнтерстицiалыного фiброзу та канальцево! атрофiI при вiдсутностi iнших специфiчних уражень нирки [3].
Результати дектькох дослiджены, в тому числ1 i наших, свiдчаты про можливу участь активацп процесiв перекiсного окислення лт^в (ПОЛ) в виникненнi патологiI нирок, в тому чи^ i НАТ [1,2]. Було показано, що розвиток ХНА асо^ювався з ростом втьно-радикального окислення, що дозволило припустити значення оксидативного стресу в розвитку та прогресуванн цього патолопчного стану [7,8]. Показано, що посилення процеЫв ПОЛ сприяе потовщенню штими та медiI артерiалыних судин, тобто розвитку артерюпати у реципiентiв НАТ [4]. Отриман нами данi показали, що виник-нення та прогресування ХДНА у рецитен^в НАТ супроводжуеться активiзацiею процесiв ПОЛ, що призводить до накопичення його токсичних вторин-них продуктiв в сироватцi кровi та клiтинах. На фон1 активаци процесiв ВРО зареестровано зниження активност системи АОЗ, що у свою чергу призводить до гальмування процесiв утилiзацiI та знеш-кодження продуктiв ВРО. В той же час у рецитен^в без ХДНА процеси ПОЛ та стан системи АОЗ суттево не вiдрiзнялися вщ норми [1]. Все це, а також дан1 про позитивний вплив антиоксидан^в на перебiг хронiчних захворювань нирок [2,5,6] стало теоре-тичним пщфунтям для застосування препаратiв антиоксидантно! дм в комплекснiй терапiI ХДНА.
Ряд дослщжень свiдчиты про перспективнють застосування антиоксидантiв з метою кардю- та ре-нопротекцiI. Однак, переконливих кл^чних даних щодо !х ефективностi при лiкуваннi ХДНА в лггерату-рi немае.
Мета дослщження - вивчити ефективнiсть пре-паратiв антиоксидантно! дiI лiпiну i корвiтину в комп-лекснiй терапiI ХДНА, а також оцшити !х вплив на показники ВРО та стан системи антиоксидантного захисту (АОЗ) у цих хворих.
Об'ект i методи дослiдження. Для оцiнки ефек-тивност застосування антиоксидантiв в комплекснiй терапп ХДНА порiвняли перебiг цього ускладнення в 3 групах рецитен^в: у груп 1 (15 пацieнтiв) викорис-товували лiпiн, у групi 2 (15 па^етчв) використову-вали корвiтин. Групою порiвняння були 30 пащен^в з ХДНА, яким лiкування антиоксидантами не прово-дилося (група 3).
Склад груп рецитен^в НАТ практично не вщ-рiзнявся за структурою причин виникнення ХДНА, вком, статтю, рiвнем креатинiнемiI та iмуносупре-сивною тератею. Термiн дiагностики ХДНА, частота i вираженiсть АГ в основнм i порiвняльнiй групах також вiрогiдно не вiдрiзнялись.
Лiпiн призначали в дозi 30 мг/кг, корвiтин в доз1 15-20 мг/кг Препарати вводили довенно, крапель-но 1 раз на добу. Тривалють л^вання становила 10-14 днiв, при попршены показникiв функцiI НАТ курс л^вання повторювали. Перiод спостереження склав 12 мю.
Усi хворi отримували трикомпонентну iмуносу-пресiю: мiкроемульсiйна форма циклоспорину А (м^мальна концентрацiя препарату в кровi пщтри-мувалася на рiвнi 70-130 нг/мл), метилпреднiзолон (4 мг/доб), мофетта мiкофенолат (1-2 г/доб). Осно-вним дiагностичним критерiем ХДНА була стмка тенденцiя до пiдвищення рiвня креатинiну сироват-ки кровi, обструктивн причини дисфункцiI виклю-чалися. У 24 па^етчв спостерiгалася артерiальна гiпертензiя рiзного ступеня важкостi, з приводу яко! застосовували антигiпертензивнi препарати. Про-теIнурiя бiльше 0,3 г/доб спостеркалася у бiльшостi пацiентiв.
Усi хворi проходили клiнiко-лабораторне обсте-ження: оцЫювали скарги хворих, загальний аналiз кровi та сечi, концентрацiю креатинiну та сечовини сироватки кров^ швидкiсть клубочково! фiльтрацii, (ШКФ), рiвень артерiального тиску (АТ), добовий дiурез.
Лiкування ХДНА антиоксидантами проводили пюля морфолопчно! верифiкацiI патологiчного процесу (за даними пункцмно! бiопсii), який став причиною дисфункци НАТ, та вiдповiдноI корекцп iмуносупресивноI терапii.
Таблиця 1
Динамка креатиншу, сечовини KpoBi та ШКФ у пацieнтiв з ХДНА при л^вант лiпiном та корв^ином
Показники Група 1 Група 2
до лкування тсля л1кування до л1кування п1сля л1кування
Сечовина 14,60 ± 0,26 11,80 ± 0,35* 15,20 ± 0,13 12,20 ± 0,41*
Креатишн 0,261 ± 0,031 0,168 ± 0,019* 0,242 + 0,021 0,171 ± 0,019*
ШКФ 37,40 ± 1,11 45,60 ± 1,82* 41,40 ± 1,03 48,60 ± 1,22*
Примiтка: * - pi3HMU^ миж показниками до- та пiсля л^вання достовiрна, p < 0,05.
Ефект антиоксиданпв оц1нювали за динам1кою креатиншу кров1, ШКФ, впливом на АТ та динамкою показниюв ПОЛ та антиоксидантно! системи (АОС). Про швидюсть прогресування ХДНА судили за терм1ном подвоення креатин1ну в плазм1 кров1 (к1нцева точка досл1дження) з моменту його пер-шого незворотного пщвищення (початкова точка досл1дження).
Активн1сть процес1в пероксидацИ оц1нювали за концентрац1ею кшцевого продукту - малонового д1-альдегщу (МДА) в сироватц1 кров1 i еритроцитах. Про стан АОС судили за активнютю основних фермент1в антирадикального та антиперекисного захисту: су-пероксиддисмутази (СОД), каталази (КТ) та загаль-но! пероксидазно! активност1 (ЗПА) еритроцит1в.
Результати досл1джень та 'Гх обговорення. Динамку показниюв сечовини, креатин1ну та ШКФ у процес1 л1кування антиоксидантами лтшом та корв1тином подано у табл. 1. Отриман дан1 свщчать, що застосування цих препарат1в у пац1ент1в з ХДНА сприяло покращенню функцп трансплантата: в груп1 1 зниження р1вн1в сечовини i креатин1ну п1сля л1кування склало 19,2 i 35,6 % в1дпов1дно, а ШКФ зросла на 22,0 %. В груп1 2 ц1 показники склали в1дпов1дно 19,7; 29,3 i 17,4 % .
Нами була визначена динамка ШКФ щомюяця через 1-12 мю п1сля встановлення д1агнозу ХДНА. Отриман1 нами дан1 показали, що досягнутий внаслщок застосування л1п1ну та корв1тину позитив-ний вплив на ШКФ зберкаеться т1льки в межах 2-6 мю: поступово ШКФ знижуеться i через 2-6 мю i"i р1вн1 досягають вих1дного р1вня, в той час як у груп1 пор1вняння ШКФ за 6 мю знижуеться на 4 мл/хв. Отриман нами дан1 стали пщфунтям для призна-чення повторних курс1в антиоксидант1в через 2-6 м1с.
Подвоення р1вня креатин1ну за 12 м1с спосте-реження було констатовано у трьох хворих групи 1 (20,0 %) та чотирьох хворих групи 2 (25,0 %) i у 12 ре-цип1ент1в НАТ пор1вняльно! групи (40,0 %, р < 0,05).
Таким чином, можна констатувати виражений ренопротекторний ефект корв1тину та л1п1ну у комплексна терапп ХДНА.
Вивчення динамки АТ у пац1ент1в трьох груп (табл. 2) показало, що лкування корв1тином супро-воджуеться тенденц1ею до зниження АТ, в той час як ппотензивно! дм л1п1ну констатовано не було.
Таким чином, отриман дан1 показали, що застосування л1п1ну та корвггину в комплексн1й терапи
ХДНА дае можливють загальмувати !! прогресування, стаб1л1зувати ШКФ та АТ.
Ми також оцшили вплив корв1тину та л1п1ну на активн1сть процес1в ПОЛ та стан АОС (табл. 3).
Отриман дан1 показали, що проведене л1кування л1п1дом i корв1тином позитивно впливае на напруженють процес1в ПОЛ. Змши, як1 в1дбуваються, е статистично
Таблиця 2
Динамка середнього АТ у пащен^в з ХДНА при застосуваннi лiпiну та корв^ину
Групи рецитент1в АТ середн1й, мм рт. ст.
До лкування П1сля л1кування р
Група 1 (n = 15) 112,3 ± 1,3 111,7 ± 2,2 > 0,05
Група 2 (n = 15) 112,1 ± 2,8 104,2 ± 2,3 > 0,05
Група 3 (пор1вняння) (n = 30) 111,4 ± 3,7 112,8 ± 3,5 > 0,05
Таблиця 3
Концентрацiя МДА в кровi реципiентiв НАТ до— та шсля лiкування лiпiдом i корвiтином (М ± m)
Група обстеження Концентрац1я МДА
Сироватка кров1, мкмоль/л Еритроцити, мкмоль/л
Рецитенти НАТ з ХДНА до л1кування (n = 18) 351 ± 31 811 ± 44
Рецитенти НАТ з ХДНА тсля л1кування л1тном (n = 8) 180 ± 42 р < 0,05 600±30 р < 0,05
Рецитенти НАТ з ХДНА тсля л1кування корв1-тином (n = 10) 160± 17 р < 0,05 580 ± 42 р < 0,05
Примiтка: р - статистична достс^рнють рiзницi у поршняны з рiв-нем до л^вання.
в1рог1дними. Показники ПОЛ наближаються до норми та в1рогщно не вщр1зняються в1д не!.
Активн1сть фермент1в антирадикального та антиперекисного захисту в кров1 рецип1ент1в НАТ з ХДНА до- та пюля л1кування антиоксидантами подана у табл. 4.
Наин дан1 свщчать про 1стотне покращення ус1х показник1в активност1 фермент1в антирадикального та антиперекисного захисту в кров1 пюля проведе-ного курсу лкування лтшом та корв1тином.
Таким чином, результати проведеного дослг дження свщчать про те, що застосування препарат1в антиоксидантно! дм л1п1ну i корвггину в комплексна терапи ХДНА зменшуе напружен1сть процес1в ПОЛ, зб1льшуе потенц1ал системи АОЗ, покращуе показники функци НАТ: ШКФ зростала на 17,4-22,0 %, знижувалися р1вн1 сечовини (на 19,2-19,7 %) та креатиншу (на 29,3-35,6 %).
Таблиця 4
Активнють ферментiв антирадикального та антиперекисного захисту в KpoBi реципieнтiв НАТ в динамщ1 лiкування антиоксидантами (М ± m)
Показники Сироватка кровi Еритроцити
СОД ум. од. /хв х 1мг бтка КТ мкат/л ЗПА мкмолы/хв х 1мг Нв
Рецитенти НАТ з ХДНА до л^вання (n = 18) 0,111 ± 0,015 26,33 ± 8,60 348 ± 18
Рецитенти НАТ з ХДНА пюля л^вання лоном (n = 8) 0,165 ± 0,017 р < 0,05 20,5 ± 8,4 р > 0,05 420± 17 р < 0,05
Рецитенти НАТ з ХДНА пюля л^вання корвiтином (n = 10) 0,150 ± 0,011 р < 0,05 29,3 ± 9,6 р > 0,05 443± 14 р < 0,05
Примiтка: р - статистична достов1рн1сты р1зниц1 у поршнянт з показниками до лiкування.
Висновки.
1. Застосування препарат1в антиоксидантно! дИ л i п i ну i корв1тину в комплексна терапи хрон1чно! дисфункцИ нирково-го алотрансплантата зменшуе у пац1ент1в напруженюты процес1в перек1сного окислення л1п1д1в та збтышуе потенц1ал системи анти-оксидантного захисту.
2. Довенн1 крапелын1 Ыфузп л1п1ну i корв1тину покращуюты показники функцИ ниркового алотрансплантата: ШКФ зро-стала на 17,4-22,0 %, р1вены сечо-вини знижувався на 19,2-19,7 %, а креатин1ну - на 29,3-35,6 %.
3. Позитивний ефект лону i корв1тину носит тим-часовий характер i збер1гаетыся протягом 2 - 6 мю, тому доцтыно призначати повторн1 курси л1кування не р1дше н1ж один раз у 6 мюяц1в.
4. Застосування л1п1ну i корв1тину в комплексна терапИ хрон1чно! дисфункцИ ниркового алотрансплантата дозволяе уповтынити темпи втрати функцп пересадженого органа.
Перспективи подальших досл1джень. В по-далышому плануетыся проведення клочно! оц1нки ефективност1 шших препарат1в антиоксидантно! дм у пац1ент1в з ХДНА.
Корв1тин також сприяе нормал1зацп артерг алыного тиску. Нажалы, позитивний ефект анти-оксидант1в носиты лише тимчасовий характер i збер1гаетыся т1лыки в межах 6 мю: поступово ШКФ знижуетыся i через 2-6 мю досягае р1вня до л1кування. Тобто доц1лыно призначати повторы курси антиоксидант1в не р1дше н1ж один раз у 6 мюяц1в. Отриман1 нами резулытати показали також здатнюты л1п1ну та корв1тину уповтынювати темпи прогресування ХДНА. Таким чином, можна констату-вати виражений ренопротекторний ефект корв1тину та л1п1ну у комплексна терап1! ХДНА.
Л1тература
1. Зограб'ян Р. О. Стан перекисного окислення л1п1д1в та антиоксидантно! системи у рецитент1в з хрошчною дисфункц1ею ниркового алотрансплантата / Р. О. Зограб'ян // Вюник проблем бюлогп i медицини. - 2014. - № 1. - С. 107-110.
2. Королы Л. В. Оксидативные процессы в поражении клеточных мембран при гломерулонефрите и их коррекция с по-мощыю липосомалыного препарата «Липин» / Л. В. Королы, Г. Г. Никулина // Укра!нсыкий журнал нефрологи та дiалiзу. - 2005. - № 3. - С. 31-33.
3. Fadili W. Chronic renal allograft dysfunction: risk factors, immunology and prevention / W. Fadili, A. M. Habib, I. Laouad // Arab Journal of Nephrology and Transplantation. - 2013. - Vol. 6, № 1. - Р. 45-50.
4. Joo D. J. Change in serum lipid peroxide as an oxidative stress marker and its effects on kidney function after successful kidney transplantation / D. J. Joo, K. H. Huh, Y Cho // Transplant. Proc. - 2010. - Vol. 42, № 3. - P. 729-732.
5. Loong C. C. Antioxidant supplementation may improve renal transplant function: a preliminary report / C. C. Loong, Y H. Chang, T. H. Wu // Transplant. Proc. - 2004. - Vol. 36, № 8. - P. 2438-2439.
6. Mitochondria-targeted antioxidant peptide SS31 prevents hypoxia/reoxygenation-induced apoptosis by down-regulating p66Shc in renal tubular epithelial cells / W. Y Zhao, S. Han, L. Zhang [et al] / Cell. Physiol. Biochem. - 2013. - Vol. 32, № 3. -P. 591-600.
7. Oxidative Stress and chronic allograft nephropathy / H. Ha, J. Park, Y S. Kim, H. Endou // Yonsei Medical Journal. - 2004. -Vol. 45, № 6. - P. 1049-1052.
8. Prediabetic states, subclinical atheromatosis, and oxidative stress in renal transplant patients / J. M. Osorio, C. Ferreyra, A. Perez [et al.] // Transplant Proc. - 2009. - Vol. 41, № 6. - P. 2148-2150.
УДК 616. 6-085-089. 843
ЗАСТОСУВАННЯ Л1П1НУ ТА КОРВ1ТИНУ ДЛЯ Л1КУВАННЯ ХРОН1ЧНО1 ДИСФУНКЦП НИРКОВОГО АЛОТРАНСПЛАНТАТА
Зограб'ян Р. О.
Резюме. Хронична дисфунк^я ниркового алотрансплантата (ХДНА) е одною з головних причин втрати пересадженого органа у вщдаленому посттрансплантацмному перюд^ тому уточнення механизмiв розвитку та вдосконалення методiв лкування цыого ускладнення е актуалыним. Наши попередн до^дження виявили участы активацп процеЫв перекисного окислення лтщв (ПОЛ) на фоы пригычення системы антиоксидантно-го захисту (АОЗ) в механизмi розвитку и прогресування цыого ускладнення. Проведено аналiз ефективност1 застосування антиоксидан^в лтша и корвiтина в комплексна терапп ХДНА у 30 рецитен^в ниркового трансплантата. Встановлено, що обидва препарати сприяли зниженню активнос^ ПОЛ, збтышенню потен^ала
системы АОЗ, а також здмснювали читкий ренопротекторний ефект, який заключався в покращенн показниюв функцп ниркового трансплантата та гальмуванн темпiв прогресування ХДПА.
Ключовi слова: хронiчна дисфункцiя ниркового алотрансплантата, перекiсне окислення лiпiдiв, антиок-сидантна система, антиоксиданти, лон, корвiтин.
УДК 616. 6-085-089. 843
ПРИМЕНЕНИЕ ЛИПИНА И КОРВИТИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ ДИСФУНКЦИИ ПОЧЕЧНОГО АЛЛОТРАНСПЛАНТАТА
Зограбьян Р. О.
Резюме. Хроническая дисфункция почечного аллотрансплантата (ХДПА) является одной из ведущих причин потери пересаженного органа в отдаленном посттрансплантационном периоде, поэтому уточнение механизмов развития и усовершенствование методов лечения этого осложнения является актуальным. Наши предшествующие исследования выявили участие активации процессов перекисного окисления липи-дов (ПОЛ) на фоне угнетения системы антиоксидантной защиты (АОЗ) в механизме развития и прогрессиро-вания этого осложнения. Проведен анализ эффективности применения антиоксидантов липина и корвитина в комплексной терапии ХДПА у 30 реципиентов почечного трансплантата. Установлено, что оба препарата способствовали снижению активности ПОЛ, увеличению потенциала системы АОЗ, а также оказывали выраженный ренопротекторный эффект, заключавшийся в улучшении показателей функции почечного трансплантата и замедлении темпов прогрессирования ХДПА.
Ключевые слова: хроническая дисфункция почечного аллотрансплантата, перекисное окисление липи-дов, антиоксидантна система, антиоксиданти, липин, корвитин.
UDC 616. 6-085-089. 843
Lipin and Corvitin in Treatment of Chronic Renal Allograft Dysfunction
Zograbian R. O.
Abstract. Chronic renal allograft dysfunction (CRAD) is one of the leading causes of graft loss late after transplantation, therefore clarifying the mechanisms of development and improving treatment modalities of this complication is of great importance. Our previous studies showed that an increased activity of lipid peroxidation (LP) and decreased activity of antioxidant system (AOS) are both implicated in the development and progression of this complication.
Purpose of the research. Analysis of the effectiveness of antioxidant drugs Lipin and Corvitin in the combined treatment regimen of CRAD and to assess the effect of drugs on patient's peroxidation activity and antioxidant system (AOS).
Object and methods of research. The study was carried out in 60 renal transplant recipients: 15 in lipin group, 15 in corvitin group and 30 in control group (without antioxidants). All patients underwent clinic laboratory examination including creatinine and urea blood concentrations, GFR, arterial pressure level. LP activity was evaluated according to malonic dialdehyde concentration in serum and erythrocytes. AOS was assessed by the activity of superoxide dismutase (SOD), catalase and general peroxidase activity of erythrocytes.
We have defined the monthly GFR dynamics in 1-12 months after the CRAD have been diagnosed. The obtained data showed that positive impact on GFR due to administration of Lipin and Corvitin lasted only within 2-6 months: the GFR was gradually decreasing and in 2-6 months its rates reached the initial level, whereas in comparison group the GFR was decreasing by 4 ml/min over the period of 6months. The obtained data were the background for administration of refresher courses of antioxidants in 2-6 months. Doubling of creatinine level during 12 months of observation has been apparent in three patients from Group 1 (20,0 %) and four patients from Group 2 (25,0 %),as well as 12 RAG -recipients from the comparison group (40,0 %, р < 0,05). Thus, the renoprotective effect of Corvitin and Lipin in complex therapy of CRAD is proved by evidence.
Consequently, the results of the study show that administration of such antioxidant drugs as Lipin and Corvitin in complex therapy of CRAD decreases the intensity of LP processes, increases the potential of AOP system, enhances the rates of RAG function: GFR has increased by 17,4-22,0 %, and urea (by 19,2-19,7 %) and creatinine (by 29,335,6 %) levels have been decreased.
Corvitin also promotes normalization of arterial pressure. Unfortunately, positive effect of antioxidants is temporary and lasts only within 6 months: the GFR is gradually decreasing and in 2-6 months reaches the initial level. Therefore, it is reasonable to administer refresher courses of antioxidants at least once the 6 months. The obtained results have also shown the ability of Lipin and Corvitin to slow down the rate of CRAD progressing.
Both drugs were found to contribute to reduced activity of LP, increased the capacity of AOS, improved renal transplant function and slowed the progression of CRAD. GFR increased by 17,4 - 22,0 %, blood urea level decreased by 19,2 - 19,7 % and creatinine level - by 29,3 - 35,6 %.
Positive effect of Lipin and Corvitin on renal function was temporary and lasted for 2 - 6 months. Therefore it's appropriate to repeat the treatment with IV infusions of lipin or corvitin at least 1 time per 6 month.
Keywords: chronic renal allograft dysfunction, lipid peroxidation, anti-oxidant system, antioxidants, Lipin, Corvitin.
Рецензент - проф. Саричев Л. П.
Стаття надшшла 21. 08. 2014 р.
