Среднеотдаленные клинические результаты оценки тромболитических препаратов Фортелизин® и Метализе® в исследовании ФРИДОМ1 в рамках фармакоинвазивной стратегии лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST
А.Г. Колединский1, Ю.В. Михеева2*, А.М. Семенов3, С.С. Маркин3, В.А. Марков4
1 Кафедра кардиологии, ренгенэндоваскулярных и гибридных методов диагностики и лечения факультета непрерывного медицинского образования ФГАОУ ВО "Российский университет дружбы народов", Москва, Россия
2 ФГАОУ ВО "Российский университет дружбы народов", Москва, Россия 3ООО "СупраГен", Москва, Россия
4 "Научно-исследовательский институт кардиологии" ФГБУ "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук", Томск, Россия
Цель исследования: оценить однолетние результаты и клинические исходы многоцентрового рандомизированного клинического исследования ФРИДОМ1.
Материал и методы. Исследование ФРИДОМ1 проходило в 11 клинических центрах РФ в период 2014-2016 гг. В исследование было включено 382 пациента с ОИМпБТ, которые путем рандомизации "методом конвертов" были поровну распределены в группы Фортелизина® и Метализе®. Тромболизис сопровождался антикоагулянтной и двойной антиагрегантной терапией с последующим ЧКВ. Путем телефонного контакта оценивались однолетний статус пациентов, смертность от любых причин, включая ССЗ, госпитализацию и однолетнюю выживаемость.
Результаты. Однолетний статус был определен у 186 (97,4%) из 191 пациента в группе Фортелизина® и у 185 (96,9%) из 191 пациента в группе Метализе®. Однолетняя смертность от любой причины составила 5,9 и 6,5% в группах Фортелизина® и Метализе® соответственно (p = 0,83; ОШ 0,91; 95% ДИ 0,42-1,98). Однолетняя смертность от ССЗ в группе Фортелизина® составила 5,4%, в группе Метализе® - 6,5% (p = 0,67; ОШ 0,83; 95% ДИ 0,37-1,83).
Смертность от любой причины между 30-м днем и 1-м годом в группе Фортелизина® была у 2,2%, у 1,6% от ССЗ, в группе Метализе® - у 2,7%, у всех - от ССЗ.
Однолетняя выживаемость была высокой и составила 94,1 и 93,5% в группах Фортелизина® и Метализе® соответственно.
Заключение. Однолетние результаты исследования ФРИДОМ1 показали эффективность и безопасность однократного болюсного введения препарата Фортелизин® в рамках фармакоинвазивной стратегии лечения больных ОИМпБТ, а также сравнимые с Метализе® клинические исходы, включая высокую выживаемость и низкую смертность от ССЗ.
Ключевые слова: острый инфарктмиокарда с подъемом сегмента БТ, Фортелизин®, Метализе®, фар-макоинвазивная стратегия, однолетние результаты
Mid-term clinical results of thrombolytic drugs Fortelyzin® and Metalyse® in the FRIDOM1 study as a part of pharmacoinvasive strategy for ST-segment elevation myocardial infarction
A.G. Koledinsky1, Yu.V. Mikheeva2*, A.M. Semenov3, S.S. Markin3, V.A. Markov4
1 Department of Cardiology, Endovascular and Hybrid Methods of Diagnostics and Treatment at the
Continuous Medical Education Faculty of the Peoples' Friendship University of Russia, Moscow,
Russia
2Federal State Autonomous Institution of Higher Education Peoples' Friendship University of Russia, Moscow, Russia
3 Limited Liability Company SupraGen, Moscow, Russia
4 Research Institute for Cardiology Federal State Budgetary Institution Tomsk National Research Medical Centre of Russian Academy of Science, Tomsk, Russia
Aim. To assess the one year results and clinical outcomes of multicenter randomized trial FRIDOM1. Materials and methods. The FRIDOM1 trial was performed in 11 Russian clinical centers since 2014 till 2016. Three hundred eighty two STEMI patients were equally randomized in Fortelyzin® and Metalyse® groups. Thrombolytic therapy was coupled with anticoagulant and dual antiaggregant treatment followed by percutaneous coronary intervention (PCI).
By phone contact the one-year patient's status was assessed as well as all-cause mortality, including cardiovascular mortality, hospitalization and a one-year survival.
Results. One-year patient's status was available in 186 of 191 (97.4%) in the Fortelyzin® group and in 185 of 191 (96.9%) patients in the Metalyse® group. One-year all-cause mortality rate constituted 5.9% and 6.5% in the Fortelyzin® and Metalyse® groups, respectively (p = 0.83, RR - 0.91; 95% CI - 0.42-1.98). One-year cardiac mortality was 5.4% in the Fortelyzin® group and 6.5% in the Metalyse® group (p = 0.67, RR -0.83; 95% CI - 0.37-1.83).
All-cause mortality between Day 30 and Year 1 constituted 2.2% in the Fortelyzin® group (cardiovascular mortality rate - 1.6%), all-cause mortality in the Metalyse® group was 2.7% (all patients died from the cardiovascular causes).
One-year survival was high and constituted 94.1% and 93.5% in Fortelyzin® and Metalyse® groups, respectively. Conclusion. One-year FRIDOM1 trial results showed that single bolus administration of Fortelyzin® as a part of pharmacoinvasive treatment strategy in STEMI patients is effective and safe and has similar clinical outcomes including high survival rate and low cardiovascular mortality.
Keywords: STEMI, Fortelyzin®, Metalyse®, pharmacoinvasive strategy, one-year results
Введение
Фармакоинвазивная стратегия (ФИС): тромболитическая терапия (ТЛТ) с последующим плановым или спасительным чрес-кожным коронарным вмешательством (ЧКВ) в соответствии с международными и Российскими клиническими рекомендациями является второй после первичного ЧКВ высокоэффективной стратегией реперфузии при остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST (ОИМпБТ) (1, 2).
В исследовании ФРИДОМ1 в рамках ФИС изучали применение тромболитических препаратов Фортелизин® и Метализе® у больных ОИМпST в первые 12 ч от начала заболевания. Результаты исследования были опубликованы ранее (3).
Первичная комбинированная конечная точка в исследовании ФРИДОМ1 через 30 дней после рандомизации составляла сумму смертей от любых причин + повторного инфаркта миокарда + кардиогенного шока. Через 30 дней первичная комбинированная конечная точка оказалась одинаковой в группах Фортелизина® и Метализе® и составила 12,63 и 12,56% соответственно и была сравнима с подобной конечной точкой в исследовании STREAM - 12,47% (4).
В исследовании STREAM в группе Метализе® в первые 30 дней после рандомизации от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) умер 31 (3,3%) пациент, в течение 1 года - 38 (4,0%) пациентов (5). Смерть от любой причины в исследовании STREAM в группе Метализе® в первые 30 дней составила 43 (4,6%) пациента, в течение 1 года -63 (6,7%) пациента. Таким образом, в исследовании STREAM основное число смертельных исходов, как от любой причины, так и особенно от ССЗ, приходилось на первые 30 дней после рандомизации.
Целью настоящей работы было изучение однолетних результатов и клинических исходов в группах Фортелизина® и Метализе® в исследовании ФРИДОМ1 в рамках ФИС лечения больных ОИМпST.
Материал и методы
Протокол клинического исследования ФРИДОМ1 (Фортелизин® в Рандомизированном Исследовании ДОгоспитального (или раннего) тромболизиса в сравнении с Метализе®) (NCT02301910 Format 1) был одобрен Минздравом России и Советом по этике Минздрава России, локальными этическими комитетами клинических центров
-10.39 0.81 8.72
-12.5 -7.5 -2.5 2.5 7.5 12.5
Рис. 1. Проверка гипотезы "не меньшей эффективности" препарата Фортелизин® (приведены двусторонние 95% ДИ).
и полностью соответствует этическим нормам Хельсинской декларации и ICH GCP (Разрешение Минздрава России № 261 от 16.05.2014).
Перед включением в исследование все пациенты подписали форму информированного согласия на участие в исследовании.
В исследовании ФРИДОМ1 приняло участие 382 пациента, с учетом возможности 10% выбывания, в 11 клинических центрах -по 191 пациенту в группах Фортелизина® и Метализе®. Первый пациент был включен 27 октября 2014 г., последний - 24 июля 2016 г 361 пациент получил ТЛТ на раннем госпитальном этапе, 21 - на догоспитальном этапе в условиях скорой медицинской помощи.
Исследование ФРИДОМ1 было запланировано как исследование "не меньшей эффективности" (non-inferiority study) с оценкой основных результатов по "намерению лечить" (intention to treat).
Все 382 рандомизированных пациента имели классический ангинозный приступ, начавшийся не более чем за 12 ч до введения тромболитиков. У 381 пациента (190 -в группе Фортелизина® и 191 - в группе Метализе®) отмечен подъем сегмента ST более 1 мм в двух и более последовательных отведениях от конечностей и/или более 2 мм в грудных отведениях, у 1 пациента инфаркт миокарда (ИМ) не сопровождался подъемом сегмента ST (данный пациент был исключен из дальнейшего анализа эффективности).
Все включенные в исследование пациенты получали лечение на догоспитальном и госпитальном этапах, которое включало прием ацетилсалициловой кислоты, клопи-догрела, нефракционированного или низкомолекулярного гепарина в стандартных до-
зировках, Фортелизина® или Метализе®. Спасительное ЧКВ проводилось в случае неэффективного тромболизиса и плановое ЧКВ - через 3-24 ч после проведения тромболизиса, сопровождающегося положительной ЭКГ-динамикой. При наличии показаний проводилось ЧКВ со стентировани-ем инфаркт-связанной коронарной артерии (ИСКА).
Фортелизин® вводился в дозе 15 мг вне зависимости от массы тела болюсом в течение 10-15 с, Метализе® болюсом - в дозе 30-50 мг в зависимости от массы тела, согласно инструкции по медицинскому применению.
Первичные критерии эффективности и безопасности подробно описаны ранее (3).
В исследовании ФРИДОМ1 оценка "не меньшей эффективности" проводилась по разнице достижения реперфузии по критериям Т1М1 2 + Т1М1 3 в группах Фортели-зина® и Метализе®.
Разница в достижении восстановления кровотока по данным КАГ Т1М1 2 +Т1М1 3 с 95% доверительным интервалом (ДИ) в группах Фортелизина® и Метализе® (разница абсолютного риска) составила 0,81%, 95% ДИ от -10,39 до 8,72%, что подтвердило проверяемую в исследовании гипотезу "не меньшей эффективности", так как левый 95% ДИ разницы абсолютных рисков не выходил за пределы границы, равной 12,5% (рис. 1).
В исследовании ФРИДОМ1 не было отмечено внутричерепных кровоизлияний в обеих группах; по одному большому кровотечению в каждой из групп, потребовавшему переливания крови. Малых кровотечений было достоверно меньше в группе Фортелизина® - 3,7% по сравнению с группой Метализе® - 10,5% (р < 0,02).
Многоцентровое рандомизированное клиническое исследование ФРИДОМ1 показало, что однократное болюсное введение препарата Фортелизин® в дозе 15 мг является не менее эффективным и безопасным, чем применение препарата Метализе в дозе 30-50 мг в рамках фармакоинвазив-ной стратегии лечения больных ОИМпБТ" не позднее 12 ч от начала заболевания.
Минздрав России провел экспертизу результатов исследования и своим Решением №20-3-4041742/ИД/ИЗМ от 24.07.2017 утвердил обновленную инструкцию по медицинскому применению препарата Фортелизин (6).
Дополнения в инструкции по медицинскому применению препарата Фортелизин® коснулись следующих разделов:
1. Раздел "Способ применения и дозы" дополнен новым способом введения -"Однократный болюс", "рекомендуемым к использованию на догоспитальном этапе". Таким образом Фортелизин® является единственным российским препаратом и вторым в мире с возможностью однократного бо-люсного введения.
2. В разделе "Показания к применению" увеличен временной интервал "Острый инфаркт миокарда (в первые 12 ч)".
3. В раздел "Фармакокинетика" включены результаты исследования ФРИДОМ1, которые показали, что период полувыведения препарата Фортелизин® составляет 5,77 мин (согласно инструкции по медицинскому применению период полувыведения препарата Метализе® - 24 мин). Данные результаты свидетельствуют о коротком периоде циркуляции препарата Фортелизин® в крови, что приводит значимо к меньшему числу кровотечений, в отличие от Метализе®, у которого соответственно вероятность кровотечений больше. Одновременно с этим короткий период полувыведения не влияет на эффективность препарата благодаря тройному комплексу - Фортелизин®-плазмин-плазми-ноген; данный комплекс запускает процесс по превращению плазминогена в плазмин, который растворяет фибриновые сгустки в тромбе.
4. Из раздела "Противопоказания" исключен показатель "Кардиогенный шок (IV класс по Киллипу)".
5. Раздел "Особые указания" дополнен данными по иммуногенности препарата Фортелизин, полученными в рамках иссле-
дования ФРИДОМ1, которые говорят о возможности его повторного введения.
6. В раздел "Особые указания" включена информация по эффективности и безопасности применения препарата Фортелизин® у пациентов с кардиогенным шоком (IV класс по Киллипу), пациентов с планируемым ЧКВ (не влияет на срок проведения ЧКВ) и пациентов старше 75 лет.
Наблюдательное исследование ФРИДОМ1 проводилось с целью изучения однолетних результатов и клинических исходов в группах Фортелизина® и Метализе®. Сбор и анализ данных осуществлялся клиническими центрами при содействии НИИ кардиологии (Томск) путем телефонного контакта. Оценивался однолетний статус пациента: смертность, выживаемость, наличие госпитализации.
Однолетняя смертность и выживаемость оценивались с применением метода Кап-лана-Майера и относительных шансов (ОШ) (Risk Ratio) с 95% ДИ.
Статистическая обработка данных проведена с использованием статистического пакета GraphPad Prism v 7.0 для Mac, GraphPad Software, La Jolla California USA.
Результаты
Ключевые характеристики и временные интервалы пациентов приведены в табл. 1 и позволяют говорить о том, что в исследование ФРИДОМ1 были включены сопоставимые пациенты.
Оценка эффективности используемых препаратов проводилась по следующей методике:
Клиническая эффективность ТЛТ заключалась в купировании болевого синдрома.
Таблица 1. Ключевые характеристики и временные интервалы пациентов в группах Фортелизин® и Метализе®
Характеристики Фортелизин® (n = 191) Метализе® (n = 191) p
Пол, м/ж 146 / 45 158 / 33 0,16
Возраст, годы 58,99 ± 9,96 60,01 ± 11,25 0,55
min-max 34-87 32-92
ИМ в анемнезе, n (%) 23 (12,0) 22 (11,5) >0,99
Передняя локализация ИМ, n (%) 81 (42,6) 87 (45,6) 0,61
Killip III, n (%) 5(2,6) 5(2,6) >0,99
Killip IV, n (%) 3 (1,6) 2 (1,1) >0,99
Шкала Grace, отн. ед. 138,2 ± 27,98 138,7 ± 29,49 0,81
Время "боль-игла", мин 205,8 ± 104,7 203,7 ± 89,9 0,50
min-max 40-630 50-533
Время от ТЛТ до КАГ, ч, 7,03 ± 2,4 5,84 ± 2,6 0,70
min-max 1,3-23,1 0,78-23,8
Таблица 2. Первичные критерии эффективности ТЛТ по ЭКГ
Наименование критерия Фортелизин® (n = 190) Метализе® (n = 191) p
n % 95% ДИ n % 95% ДИ
Снижение сегмента БТ 152 80,0 73,6-85,4 153 80,1 73,7-85,5 0,87
через 90 мин на 50%
Снижение сегмента БТ 171 90,0 79,8-90,1 165 86,4 80,7-90,9 0,34
через 180 мин на 70%
Для оценки состояния кровотока по коронарным артериям применялись прямые и косвенные методы.
В качестве прямого метода выполнялась КАГ для оценки восстановления перфузии, в ходе которой описывались состояние всех ветвей коронарных артерий, процент их стеноза, проводилась детальная оценка проходимости ИСКА, в том числе с определением восстановления коронарного кровотока по критериям TIMI.
В качестве косвенного метода в исследовании осуществлялся контроль динамики сегмента ST электрокардиограммы.
Вторичные критерии эффективности включали в себя компоненты первичной конечной точки и вмешательства, зарегистрированные в течение 30 дней с момента рандомизации.
Анализ эффективности проводился путем определения частоты событий в каждой группе лечения и сравнения данных с использованием относительных рисков с двусторонним 95% ДИ.
Исследование ФРИДОМ1 было запланировано как исследование "не меньшей эффективности" (non-inferiority study). Предел клинической значимости был выбран равным 12,5% по данным КАГ.
Для оценки "не меньшей эффективности" было необходимо рассчитать разницу в достижении восстановления кровотока по данным КАГ TIMI 2 + TIMI 3 c 95% ДИ в группах Фортелизина® и Метализе® (разница абсолютного риска) и сравнить ее с выбранным пределом клинической значимости в 12,5%.
Оценка эффективности проводилась среди 381 пациента, 190 из которых принадлежали к группе Фортелизина®, а 191 - к группе Метализе®. Пациент № 39 ЧЛА из центра М-18 был исключен из оценки эффективности по причине отсутствия острого ИМ.
Первичные критерии эффективности
Минимальный подъем сегмента ST до ТЛТ в группах Фортелизина® и Метализе® составил 1 мм в каждом из отведений соответственно.
Максимальный подъем сегмента БТ до ТЛТ в группе Фортелизина® был равен 11 мм в одном из отведений, а в группе Метализе® -10 мм.
Среднее значение подъема сегмента БТ в группе Фортелизина® до начала проведения ТЛТ составило 3,58 ± 1,96 мм (М ± SD), 95% ДИ 3,3-3,86 мм; в группе Метализе® -3,44 ± 2,08 мм, 95% ДИ 3,14-3,74 мм. Разница результатов была статистически недостоверной (р = 0,29).
Через 90 мин после проведения ТЛТ у 152 (80,0%) пациентов в группе Фортелизина® (п = 190); 95% ДИ 73,6-85,4 и у 153 (80,1%) пациентов в группе Метализе® (п = 191); 95% ДИ 73,7-85,5 было отмечено снижение сегмента БТ от исходного более 50%. Таким образом, у 152 из 190 пациентов в группе Фортелизина® и 153 из 191 в группе Метализе® отмечено достижение первичного критерия эффективности по данным электрокардиографических признаков. Разница статистически недостоверна (р = 0,87) (табл. 2).
Через 180 мин после проведения ТЛТ положительная ЭКГ-динамика в группе Фортелизина® наблюдалась у 171 (90%) из 190 пациентов; 95% ДИ 79,8-90,1, в группе Метализе® - у 165 (86,4%) из 191 пациента; 95% ДИ 80,7-90,9. Разница была статистически недостоверной (р = 0,34).
КАГ была проведена у 190 пациентов в группе Фортелизина® и у 1 85 пациентов в группе Метализе®. Процент сужения ИСКА в группе Фортелизина® составил 90,8 ± 16,3 (М ± SD); 95% ДИ 88,4-93,0; в группе Метализе® - 88,95 ± 15,5; 95% ДИ 86,7-91,2. Разница в проценте сужения ИСКА была статистически достоверной (р = 0,025).
Количество пораженных коронарных сосудов в группах Фортелизина® и Метализе® было следующим: без поражения у 2 (1,1%) пациентов и 1 (0,5%) пациента соответственно. Разница была статистически недостоверной (р > 0,99). Однососудистое поражение в группе Фортелизина® наблюдалось у 54 (28,4%) пациентов, в группе Метализе® - у 41 (22,2%) пациента. Разница
Таблица 3. Характеристика поражения коронарных сосудов
Фортелизин® (п = 190) Метализе® (п = 185)
П % п %
2 1,1 1 0,5
54 28,4 41 22,2
73 38,4 57 30,8
61 32,1 86 46,5
Количество пораженных сосудов
P
Таблица 4. Характеристика эффективности ТЛТ
Наименование критерия Фортелизин ® (П = 190) Метализе® (п = 185) P
П % 95% ДИ п % 95% ДИ
Т1М1 0 46 24,2 18,3-30,9 33 17,8 12,4-23,8 0,21
Т1М1 1 11 5,8 2,9-10,1 21 11,4 7,2-16,8 0,04
Т1М1 2 61 32,1 25,5-39,2 58 31,4 24,7-38,6 0,91
Т1М1 3 72 37,9 31,0-45,2 73 39,5 32,3-46,9 0,84
Т1М1 2 + Т1М1 3 133 70,0 62,9-76,4 131 70,8 63,7-77,2 0,76
Фортелизин® (п = 190) Метализе® (п = 185) P
M ± SD 95% ДИ M ± SD 95% ДИ
ТРС при Т1М1 2 40,7 ± 7,0 34-48 40,1 ± 5,0 35-47 0,92
ТРС при Т1М1 3 29,2 ± 4,0 21-36 29,9 ± 5,0 22-37 0,76
была статистически недостоверной (р = 0,24). Двухсосудистое поражение в группе Фор-телизина® наблюдалось: у 73 (38,4%) пациентов и в группе Метализе® у 57 (30,8%) пациентов, разница была статистически недостоверной (р = 0,13). Трехсосудистое поражение в группе Фортелизина® наблюдалось у 61 (32,1%) пациента, а в группе Метализе® - у 86 (46,5%) пациентов. Разница была статистически достоверной (р < 0,01) (табл. 3).
Восстановление кровотока после тром-болизиса по критериям Т1М1 3 наблюдалось у 72 (37,9%) пациентов из 190; 95% ДИ 31,0-45,2 в группе Фортелизина® и 73 (39,5%) пациентов из 185; 95% ДИ 32,3-46,9 в группе Метализе®. Разница была статистически недостоверной (р = 0,84) (табл. 4).
Т1М1 2 наблюдалось у 61 (32,1%) пациента; 95% ДИ 25,5-39,2 в группе Фортелизина® и у 58 (31,4%) пациентов; 95% ДИ 24,7-38,6 в группе Метализе®. Разница была статистически недостоверной (р = 0,91).
Таким образом, восстановление коронарного кровотока по критериям Т1М1 2-3 в группе Фортелизина® наблюдалось у 133 (70,0%) человек из 190; 95% ДИ 62,9-76,4, в группе Метализе® - у 131 (70,8%) человека из 185; 95% ДИ 63,7-77,2. Разница была статистически недостоверной (р = 0,76).
Т1М1 1 наблюдалось у 11 (5,8%) из 190 пациентов; 95% ДИ 2,9-10,1 в группе Фортелизина® и у 21 (11,4%) из 185 пациентов;
95% ДИ 7,2-16,8 в группе Метализе®. Разница была статистически достоверной (р = 0,04).
Т1М1 0 наблюдалось у 46 (24,2%) из 190 пациентов; 95% ДИ 18,3-30,9 в группе Фортелизина® и у 33 (17,8%) из 185 пациентов; 95% ДИ 12,4-23,8 в группе Метализе®. Разница была статистически недостоверной (р = 0,21).
В соответствии с Протоколом TFC определяли у пациентов с кровотоком Т1М1 2-3. У пациентов с кровотоком Т1М1 2 TFC был равен в группе Фортелизина® 40,7 ± 7,0 (М ± SD); 95% ДИ 34-48, а в группе Метализе® - 40,1 ± 5,0; 95% ДИ 35-47. Разница была статистически недостоверной (р = 0,92). У пациентов с кровотоком Т1М1 3 TFC был равен в группе Фортелизина® 29,2 ± 4,0 (М ± SD); 95% ДИ 21-36, а в группе Метализе®5- 29,9 ± 5,0; 95% ДИ 22-37. Разница была статистически недостоверной (р = 0,76).
У 44 (97,0%) пациентов с нулевой перфузией наблюдалось 100% сужение ИСКА (окклюзия), у 1 пациента было 99% и еще у 1 - 95% сужение ИСКА.
В группе Метализе® у 31 (96,9%) из 32 пациентов с Т1М1 0 была выявлена окклюзия ИСКА, у 1 пациента - 95% сужение ИСКА.
У 2 пациентов из 152 в группе Форте-лизина® сохранялся болевой синдром, сочетавшийся с положительной ЭКГ-динамикой, в связи с этим спасительное ЧКВ
Таблица 5. Частота спасительных и плановых ЧКВ
Фортелизин® (n = 190) Метализе® (n = 185)
n % n %
36 18,9 32 17,3
4 2,1 6 3,2
119 62,6 125 67,6
31 16,3 22 11,9
Спасительное ЧКВ со стентированием Спасительное ЧКВ без стентирования Плановое ЧКВ со стентированием Плановое ЧКВ без стентирования
p
было проведено у 40 пациентов в группе Фортелизина®. В группе Метализе® спасительное ЧКВ было проведено у 38 пациентов. У 36 (18,9%) из 190 пациентов в группе Фортелизина® спасительное ЧКВ было проведено со стентированием, в группе Метализе® стентирование было проведено у 32 (17,3%) из 185 пациентов. Разница была статистически недостоверной (р = 0,6) (табл. 5).
Спасительное ЧКВ без стентирования в группе Фортелизина® было проведено у 4 (2,1%) человек из 190, в группе Метализе® - у 6 (3,2%) из 185 пациентов. Разница была статистически недостоверной (р = 0,38).
Плановое ЧКВ после успешного тромбо-лизиса проводилось в течение 3-24 ч. У одного пациента плановое ЧКВ в группе Фортелизина® было проведено через 44 ч, а у одного пациента в группе Метализе® -через 67 ч. Плановое ЧКВ со стентировани-ем в группе Фортелизина® было проведено у 119 (62,6%) из 190 пациентов, в группе Метализе® - у 125 (67,6%) из 185, разница была статистически недостоверной (р = 0,28).
Плановое ЧКВ без стентирования в группах Фортелизина® и Метализе® было проведено у 31 (16,3%) и 22 (11,9%) пациентов соответственно. Разница была статистически недостоверной (р = 0,13).
Восстановление коронарного кровотока после ЧКВ по критериям TIMI 3 наблюдалось у 155 (81,6%) пациентов из 190 в группе Фортелизина® и у 156 (84,3%) пациентов из 185 в группе Метализе®. Разница была статистически недостоверной (р = 0,5).
TIMI 2 после ЧКВ наблюдалось у 29 (15,3%) из 190 пациентов в группе Фортелизина® и у 23 (12,4%) из 185 пациентов в группе Метализе®. Разница была статистически недостоверной (р = 0,46).
Коронарный кровоток после фармако-инвазивного подхода (ТЛТ + ЧКВ) TIMI 2+3 восстановили у 184 (96,3%) из 190 пациентов в группе Фортелизина® и у 179 (96,8%) из 185 пациентов в группе Метализе®.
Однолетний статус пациента был изучен у 186 (97,4%) из 191 пациента в группе Фортелизина® и у 185 (96,9%) из 191 пациента в группе Метализе®. Неизвестный статус пациентов был у 5 (2,6%) и 6 (3,1%) пациентов соответственно в группах Фор-телизина® и Метализе®.
Результаты однолетних клинических исходов исследований ФРИДОМ1 и STREAM представлены в табл. 6.
Однолетняя смертность от любой причины в группе Фортелизина® составила 11 (5,9%) пациентов в сравнении с 12 (6,5%) пациентами в группе Метализе® (p = 0,83; ОШ 0,91; 95% ДИ 0,42-1,98). Однолетняя
Таблица 6. Однолетние результаты и клинические исходы исследований ФРИДОМ1 и STREAM
ФРИДОМ1 ФРИДОМ1 STREAM
Наименование критерия Фортелизин® Метализе® (группа Метализе®)
(n = 191) (n = 191) (n = 944)
n (%) n (%) n (%)
Однолетний статус пациента 186 (97,4) 185 (96,9) 936 (99,2)
Статус неизвестен 5(2,6) 6(3,1) 8 (0,08)
Однолетняя смертность от любой причины 11 (5,9) 12 (6,5) 63 (6,7)
Однолетняя смертность от ССЗ 10 (5,4) 12 (6,5) 38 (4,0)
Смертность от любой причины в течение 30 дней 7(3,7) 7 (3,7) 43 (4,6)
Смертность от ССЗ в течение 30 дней 7(3,7) 7 (3,7) 31 (3,3)
Смертность от любой причины 4 (2,2) 5 (2,7) 20 (2,1)
между 30-м днем и 1-м годом, в том числе:
от ССЗ 3 (1,6) 5 (2,7) 7 (0,07)
от других причин 1 (0,6) 0 (0) 13 (0,14)
Однолетняя выживаемость 175 (94,1) 173 (93,5) 873 (93,3)
смертность от ССЗ составила 10 (5,4%) пациентов в группе Фортелизина® и 12 (6,5%) пациентов в группе Метализе® (р = 0,67; ОШ 0,83; 95% ДИ 0,37-1,83).
Смерть от ССЗ в течение 30 дней после рандомизации была одинаковой в обеих группах и составила 3,7% (р > 0,99), других летальных исходов в течение 30 дней не наблюдалось.
Смертность от любой причины между 30-м днем и 1-м годом составила 4 (2,2%) пациента в группе Фортелизина и 5 (2,7%) пациентов в группе Метализе®. В группе Метализе® все летальные исходы в период 30 дней - 1 год были обусловлены ССЗ, в группе Фортелизина® смерть от ССЗ была зафиксирована у 3 пациентов из 4, 1 пациент умер от другой причины (острая кишечная непроходимость).
Однолетняя выживаемость в группе Фортелизина® составила 175 (94,1%) пациентов из 186; в группе Метализе® - 173 (93,5%) из 185.
На рис. 2 представлены кривые Каплана-Майера по выживаемости.
В группе Фортелизина® между 30-м днем и 1-м годом было госпитализировано 13 (7,3%) человек, из которых при причине ССЗ - 12 (6,7%) пациентов.
В группе Метализе® в этот же период было госпитализировано 19 (10,7%) человек, из которых 18 (10,1%) человек с ССЗ.
Обсуждение
Однолетние результаты и клинические исходы исследования ФРИДОМ1 показали, что однократное болюсное введение препарата Фортелизин® в рамках ФИС является не менее эффективным, чем применение препарата Метализе®, - "золотого стандарта" догоспитального тромболизиса.
Однолетняя выживаемость в исследовании ФРИДОМ1 была высокой и сравнимой в обеих группах Фортелизин® и Метализе® -94,1 и 93,5% соответственно.
Однолетние результаты исследования ФРИДОМ1 показали низкую смертность от любой причины в период 30 дней - 1 год в обеих группах Фортелизина® и Метализе®, которая составила 2,2 и 2,7% соответственно. В этот период в группе Фортелизина 3 из 4 пациентов умерли от ССЗ, в группе Метализе® от ССЗ умерли все 5 пациентов.
При сравнении однолетних результатов клинических исходов исследований ФРИ-ДОМ1 и STREAM отмечается схожесть полученных данных.
Однолетняя смертность от любых причин была одинаковой в обоих исследованиях: Фортелизин® - 5,9%, Метализе® - 6,5% (ФРИДОМ1) и Метализе® - 6,7% (STREAM). Однолетняя смертность от ССЗ в исследованиях ФРИДОМ1 и STREAM также была сравнимой: Фортелизин® - 5,4%, Метализе® - 6,5% и Метализе® (STREAM) - 4,0%.
100 99
SO 98
Й-
х"
5 97
э
ш
5
* 96
Л
Ш
К с; 95
о
94
93
ч
Фортелизин Метализе
£
, Log-rank тест р = 0,975
_I_I_I_|_
3456789 10 Время наблюдения, мес после рандомизации
Количество пациентов на момент наблюдения Фортелизин 191 184 184 184 184 183
Метализе
191 184 182 182 182 182
182 182 181 181
182 181
182 181
180 180
94,1%
93,5%
11 12
177 179
175 173
Рис. 2. Кривые Каплана-Майера по однолетней выживаемости пациентов в группах Фортелизин® и Метализе®
Смертность от любых причин между 30-м днем и 1-м годом в исследовании STREAM в группе Метализе® составила 2,1%, в исследовании ФРИДОМ1 в группе Метализе® -2,7%, а в группе Фортелизина® - 2,2%.
Однолетняя выживаемость в группе Метализе® исследования STREAM была также высокой - 93,3% и сопоставимой с данными исследования ФРИДОМ1, представленными выше.
Отмечались незначительные отличия результатов исследования ФРИДОМ1 и STREAM, которые не повлияли на конечные точки, а именно: в исследовании STREAM однолетний статус пациентов был определен в 99,2% (у 936 из 944 пациентов), в исследовании ФРИДОМ1 несколько меньше -в группе Фортелизина® в 97,4% (у 186 из 191 пациента), в группе Метализе® - в 96,9% (у 185 из 191 пациента).
Смертность от ССЗ в период от 30 дней до 1 года в группе Метализе® исследования STREAM была наиболее низкой - 0,07% (7 пациентов) по сравнению с группой Фортелизина® - 1,6% (3 пациента) и группой Метализе® (ФРИДОМ1) - 2,7% (5 пациентов) при одинаковой смертности от любых причин в этот период.
Начиная с 2013 г. клиническое применение лекарственного препарата Фортелизин® насчитывает более 20 000 пролеченных пациентов. С 2015 г. лекарственный препарат Фортелизин® включен в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (Распоряжение Правительства Российской Федерации № 2782-р от 30.12.2014).
В части регионов Российской Федерации препарат Фортелизин® включен в укладку скорой медицинской помощи на региональном уровне, в том числе в Белгородской, Владимирской, Иркутской, Нижегородской, Оренбургской, Псковской областях и др.
В рецензируемых журналах широко представлен успешный опыт применения препарата Фортелизин® как на догоспитальном, так и госпитальном этапе в реальной клинической практике (7-12).
Учитывая доказанную клиническую сопоставимость препаратов Фортелизин® и Мета-
лизе® и существенно более доступную цену по сравнению с зарубежным аналогом, также можно утверждать, о фармакоэконо-мическом преимуществе препарата Фортелизин® по сравнению с препаратом Метализе®.
Однолетние результаты исследования ФРИДОМ1 подтвердили положительный опыт применения препарата Фортелизин®, в том числе при его однократном болюсном введении в условиях скорой медицинской помощи.
Заключение
Однолетние результаты и клинические исходы многоцентрового рандомизированного клинического исследования ФРИДОМ1 показали, что применение препарата Фортелизин в рамках ФИС лечения пациентов ОИМпБТ" обеспечивает безопасность, высокую однолетнюю выживаемость и низкую смертность от любых причин, включая ССЗ.
Учреждения, в которых выполнялась
работа
1. НИИ кардиологии ФГБНУ "Томский национальный исследовательский медицинский центр" РАН
2. ГБУЗ "Самарский областной клинический кардиологический диспансер"
3. ОГБУЗ "Белгородская областная клиническая больница Святителя Иоасафа"
4. ГОБУЗ "Мурманская областная клиническая больница им. П.А. Баяндина"
5. ГБУЗ Рязанской области "Областная клиническая больница"
6. ГБУЗ Тверской области "Областная клиническая больница"
7. ГУЗ Волгоградской области "Городская клиническая больница скорой медицинской помощи № 25"
8. ГБУЗ Нижегородской области "Станция скорой медицинской помощи г. Нижнего Новгорода"
9. ГБУЗ Владимирской области "Городская больница № 4 г. Владимира"
10. ГУЗ Забайкальского края "Краевая клиническая больница"
11. ГБУЗ Нижегородской области "Городская клиническая больница № 5"
Introduction
Pharmacoinvasive strategy (PIS): thrombolytic therapy (TLT) followed by elective or rescue percutaneous coronary intervention (PCI) in accordance with the international and Russian clinical guidelines is the second most effective reperfusion strategy after primary PCI (pPCI) in S7-segment elevation myocardial infarction (STEMI) (1, 2).
In the FRIDOM1 trial, thrombolytic drugs Fortelyzin® and Metalyse® were investigated as a part of PIS in patients with STEMI within the first 12 hours from the disease onset. The study results have been published earlier (3).
The primary composite endpoint in the FRIDOM1 trial 30 days after randomization was as follows: deaths from any cause + recurrent myocardial infarction + cardiogenic shock. On Day 30, the primary composite endpoint in the Fortelyzin® and Metalyse® groups was similar (12.63% and 12.56%, respectively) and comparable to a similar endpoint in the STREAM study (12.47%) (4).
In the Metalyse® group (STREAM) 31 patients (3.3%) died from cardiovascular diseases (CVD) by Day 30 after randomization and 38 patients (4.0%) died within 1 year (5). Forty three (4.6%) patients in the Metalyse® group (STREAM) died from any cause within the first 30 days after randomization and 63 patients (6.7%) died within 1 year. Therefore, the main number of deaths both from any cause and especially from CVDs in the STREAM study was observed within the first 30 days after randomization.
The objective of this trial was to investigate the 1-year results and clinical outcomes in the Fortelyzin® and Metalyse® groups of the FRIDOM1 study as a part of pharmacoinvasive strategy in patients with STEMI.
Materials and methods
The clinical trial FRIDOM1 protocol (Fortelyzin® in a Randomized Trial of Prehospital (or early) Thrombolysis in Comparison with Metalyse®) (NCT02301910 Format 1) was approved by the Ministry of Health of the Russian Federation and the Council on Ethics at the Ministry of Health of the Russian Federation, Local Ethical Committees at the clinical sites and fully complies with the ethical standards of the Declaration of Helsinki and ICH GCP (Approval #261 issued by the Ministry of Health of the Russian Federation on May 16, 2014).
All patients signed an Informed Consent Form to participate in the study prior to the inclusion.
The FRIDOM1 study involved 382 patients, taking into account the possibility of a drop-out rate of 10%, at 11 clinical sites (191 patients each in the Fortelyzin and Metalyse groups). The first patient was included on October 27, 2014, the last patient was included on July 24, 2016; 361 patients received thrombolytic therapy at the early in-hospital stage and 21 patients - at the pre-hospital stage by the ambulance team (AT).
The FRIDOM1 study was designed as a non-inferiority study with an assessment of the primary results by the intention-to-treat principle.
All 382 randomized patients had typical angina attack which developed no more than 12 hours prior to administration of the thrombolytic agent. Three hundred eighty one patients (190 in the Fortelyzin® group and 191 in the Metalyse® group) had over 1 mm S7-segment elevation in two or more consecutive extremity leads and/or over 2 mm S7-segment elevation in the thoracic leads; 1 patient had non-ST" segment elevation myocardial infarction (MI) (this patient was excluded from the further efficacy analysis).
All enrolled patients received treatment at the pre-hospital and in-hospital stages which included acetylsalicylic acid, clopidogrel, un-fractionated heparin or low-molecular-weight heparin at standard doses, Fortelyzin® or Metalyse®. The rescue PCI was performed if thrombolysis was ineffective; the elective PCI was done in 3-24 hours after thrombolysis accompanied by positive ECG changes. If indicated, PCI with stenting of the infarct-related artery (IRA) was performed.
Fortelyzin® was administered at a dose of 15 mg regardless of the body weight by bolus for 10-15 seconds, Metalyse® was administered as a bolus at a dose of 30-50 mg depending on the body weight according to the Prescribing Information.
The primary efficacy and safety criteria were previously described in details (3).
In the FRIDOM1 study, "non-inferiority" was assessed as the difference in TIMI 2 + TIMI 3 reperfusion between the Fortelyzin® and Metalyse® groups.
The difference in TIMI 2 +TIMI 3 blood flow restoration according to CAG data with 95% CI in the Fortelyzin® and Metalyse® groups (absolute risk difference) constituted 0.81% (95% CI
-10.39 0.81 8.72
-12.5 -7.5 -2.5 2.5 7.5 12.5
Figure 1. Testing the non-inferiority hypothesis for Fortelyzin® (two-sided 95% CI).
from -10.39 % to 8.72%), which confirmed the non-inferiority hypothesis tested in the study since the left-sided 95% CI of the absolute risk difference did not exceed 12.5% (Fig. 1).
In the FRIDOM1 study, there were no intracranial hemorrhages in either group; one major hemorrhage in each group required a blood transfusion. Minor bleeding rate was significantly lower in the Fortelyzin® group (3.7% versus 10.5% in the Metalyse® group (p < 0.02).
The multicenter randomized clinical study FRIDOM1 demonstrated that a single bolus administration of Fortelyzin® at a dose of 15 mg is no less effective and safe than Metalyse at a dose of 30-50 mg as a part of pharmacoinva-sive strategy in patients with STEM I no later than 12 hours from the disease onset.
The Ministry of Health of the Russian Federation examined the study results and by its Decision #20-3-4041742/ID/ISM dated July 24, 2017 approved the updated Fortelyzin Prescribing Information (6).
The following sections of the Fortelyzin Prescribing Information were updated.
1. The section "Mode of administration and doses" is updated with a new mode of administration - "single bolus", "recommended at the pre-hospital stage". Therefore, Fortelyzin® is the only Russian drug, and the second in the world, which is possible to be administrated as a single bolus.
2. In the section "Indications for use", the time period of "Acute myocardial infarction (within the first 12 hours)" is increased.
3. The section "Pharmacokinetics" includes the results of the FRIDOM1 study which demonstrated that the half-life of Fortelyzin® is 5.77 minutes (the half-life of Metalyse® according to the Prescribing Information is 24 minutes). These results suggest a short half-life of
Fortelyzin® which leads to a significantly lower number of bleedings in contrast to Metalyse® for which the probability of bleedings is higher At the same time, the short half-life does not affect the drug efficacy due to the triple complex: Fortelyzin®-plasmin-plasminogen; this complex starts the transformation of plasminogen to plasmin which dissolves fibrin clots in the thrombus.
4. "Cardiogenic shock (Killip IV)" is excluded from the section "Contraindications".
5. The section "Special Warnings" is updated with the data on immunogenicity of Fortelyzin obtained from FRIDOM1 which indicate that it may be administrated repeatedly.
6. The section "Special Warnings" includes information on the efficacy and safety of Fortelyzin® in patients with cardiogenic shock (Killip IV), patients with elective percutaneous coronary intervention (it does not affect the time of PCI conduction), and patients over 75 years old.
The observational study FRIDOM1 was conducted to investigate the 1 -year results and clinical outcomes in the Fortelyzin® and Metalyse® groups. The data were collected and analyzed by clinical sites with the assistance of the Research Institute of Cardiology (Tomsk) via phone contact. The one-year status of the patient was evaluated: mortality, survival, and hospitalization.
One-year mortality and survival rates were estimated using the Kaplan-Mayer method and the risk ratio (RR) with 95% confidence interval.
The statistical data were processed using the statistical package GraphPad Prism v 7.0 for Mac, GraphPad Software, La Jolla California USA.
Results
The key characteristics of patients and time intervals are shown in Table 1 and suggest that comparable patients were included in the FRIDOM1 study.
The efficacy of the drugs was evaluated as follows: the clinical efficacy of TLT consisted of pain relief.
Direct and indirect methods were used to assess the coronary blood flow.
As a direct method, CAG was performed to assess the perfusion restoration including the status of all coronary arterial branches, percentage of their stenosis and detailed assessment of the patency of the infarct-related artery (including determination of the coronary blood flow restoration according to the TIMI criteria).
Table 1. Key characteristics of patients and time intervals in the Fortelyzin® and Metalyse® groups
Parameter Fortelyzin® (n = 191) Metalyse® (n = 191) P
Sex, M/F 146 / 45 158 / 33 0.16
Age (years) 58.99 ± 9.96 60.01 ± 11.25 0.55
min-max 34-87 32-92
History of MI, n (%) 23 (12.0) 22 (11.5) >0.99
Anterior MI, n, (%) 81 (42.6) 87 (45.6) 0.61
Killip III, n (%) 5 (2.6) 5 (2.6) >0.99
Killip IV, n (%) 3 (1.6) 2 (1.1) >0.99
Grace score 138.2 ± 27.98 138.7 ± 29.49 0.81
Pain-to-needle time, min 205.8 ± 104.7 203.7 ± 89.9 0.50
min-max 40-630 50-533
Time form TLT to CAG, h 7.03 ± 2.4 5.84 ± 2.6 0.70
min-max 1.3-23.1 0.78-23.8
As an indirect method, changes in ST-segment were monitored over the time.
The secondary efficacy criteria included the primary endpoint components and interventions registered within 30 days of randomization.
The efficacy analysis was performed through determination of the events rate in each treatment group and comparison of the data using relative risks with two-sided 95% CI.
The FRIDOM1 was designed as a non-inferiority study. The limit of clinical relevance was chosen to be 12.5% according to the CAG data.
To evaluate non-inferiority, it was necessary to calculate the difference between Fortelyzin® and Metalyse® groups in TIMI 2 + TIMI 3 blood flow restoration according to CAG data with 95% CI (absolute risk difference) and compare it with the selected limit of the clinical relevance of 12.5%.
The efficacy was evaluated in 381 patients; 190 were in Fortelyzin® group and 191 were in Metalyse® group®. Patient #39 ChLA from site M-18 was excluded from the efficacy analysis, as there was no AMI.
7.6.1. Primary efficacy criteria
The minimal ST-segment elevation prior to TLT in the Fortelyzin® and Metalyse® groups was 1 mm in each of the leads, respectively.
The maximal ST-segment elevation prior to TLT in the Fortelyzin® and Metalyse® groups was 11 mm and 10 mm in one of the leads, respectively.
The mean ST-segment elevation in the Fortelyzin® group prior to TLT was 3.58 ± 1.96 mm (M ± SD) (95% CI 3.3-3.86 mm); and in the Metalyse® group it constituted 3.44 ± 2.08 mm (95% CI 3.14-3.74 mm). The difference in the results was not statistically significant (p = 0.29).
ST-segment decreased by more than 50% from the baseline 90 minutes after TLT in 152 patients (80.0%) in the Fortelyzin® group (n = 190) (95% CI 73.6-85.4) and in 153 patients (80.1%) in the Metalyse® group (n = 191) (95% CI 73.7-85.5). Therefore, 152 out of 190 patients in the Fortelyzin® group and 153 out of 191 patients in the Metalyse® group achieved the primary efficacy criterion according to electrocardiography signs. The difference is not statistically significant (p = 0.87) (Table 2).
The positive ECG changes 180 minutes after TLT were observed in 171 of 190 patients (90%) (95% CI 79.8-90.1) in the Fortelyzin® group and in 165 of 191 patients (86.4%) (95% CI 80.7-90.9) in the Metalyse® group. The difference was not statistically significant (p = 0.34).
CAG was performed in 190 and 185 patients in the Fortelyzin® and Metalyse® groups, respectively. The percentage of IRA stenosis in the Fortelyzin® and Metalyse® groups was 90.8 ± 16.3 (M ± SD) (95% CI 88.4-93.0) and 88.95 ± 15.5 (95% CI 86.7-91.2), respectively. The difference in the IRA stenosis was statistically significant (p = 0.025).
The number of stenosed coronary arteries in the Fortelyzin® and Metalyse® groups was as
Table 2. Primary criteria for TLT efficacy by ECG
Criterion F ortelyzin® (n = 190) Metalyse® (n = 191) P
n % 95% CI n % 95% CI
Decrease in ST-segment 152 80.0 73.6-85.4 153 80.1 73.7-85.5 0.87
by 50% in 90 min
Decrease in ST-segment 1 71 90.0 79.8-90.1 165 86.4 80.7-90.9 0.34
by 70% in 180 min
Table 3. Characteristics of coronary lesions
Number of stenosed arteries Fortelyzin® n = 190) Metalyse® (n = 185) P
n % n %
0 2 1.1 1 0.5 >0.99
1 54 28.4 41 22.2 0.24
2 73 38.4 57 30.8 0.13
3 61 32.1 86 46.5 0.01
Table 4. Characteristics of TLT efficacy
Criterion Fortelyzin® (n = 190) Metalyse® (n = 18 5) P
n % 95% CI n % 95% CI
TIMI 0 46 24.2 18.3-30.9 33 17.8 12.4-23.8 0.21
TIMI 1 11 5.8 2.9-10.1 21 11.4 7.2-16.8 0.04
TIMI 2 61 32.1 25.5-39.2 58 31.4 24.7-38.6 0.91
TIMI 3 72 37.9 31.0-45.2 73 39.5 32.3-46.9 0.84
TIMI 2 + TIMI 3 133 70.0 62.9-76.4 131 70.8 63.7-77.2 0.76
Fortelyzin® ( n = 190) Metalyse® (n = 185) P
M ± SD 95% CI M ± SD 95% CI
TFC for TIMI 2 40.7 ± 7.0 34-48 40.1 ± 5.0 35-47 0.92
TFC for TIMI 3 29.2 ± 4.0 21-36 29.9 ± 5.0 22-37 0.76
follows: no stenosis - 2 patients (1.1%) and 1 patient (0.5%), respectively. The difference was not statistically significant (p > 0.99). One-vessel disease was observed in 54 patients (28.4%) and 41 patients (22.2%) in the Fortelyzin® and Metalyse® groups, respectively. The difference was not statistically significant (p = 0.24). Two-vessel disease was observed in 73 patients (38.4%) in the Fortelyzin® group and in 57 patients (30.8%) in the Metalyse® group. The difference was not statistically significant (p = 0.13). Three-vessel disease was observed in 61 patients (32.1%) and 86 patients (46.5%) in the Fortelyzin® and Metalyse® groups, respectively. The difference was statistically significant (p < 0.01) (4) (Table 3).
The TIMI 3 blood flow after thrombolysis was observed in 72 out of 190 patients (37.9%) (95%CI 31.0-45.2) in the Fortelyzin® group and in 73 out of 185 patients (39.5%) (95% CI 32.346.9) in the Metalyse® group. The difference was not statistically significant (p = 0.84) (5). (Table 4)
TIMI 2 blood flow was observed in 61 patients (32.1%) (95% CI 25.5-39.2) in the Fortelyzin® group and in 58 patients (31.4%) (95% CI 24.7-38.6) in the Metalyse® group. The difference was not statistically significant (p = 0.91).
Therefore, the TIMI 2-3 coronary blood flow was observed in 133 out of 190 patients (70.0%) (95% CI 62.9-76.4) in the Fortelyzin® group, and in 131 out of 185 patients (70.8%) (95% CI
63.7-77.2) in the Metalyse® group. The difference was not statistically significant (p = 0.76).
TIMI 1 blood flow was observed in 11 out of 190 patients (5.8%) (95% CI 2.9-10.1) in the Fortelyzin® group and in 21 out of 185 patients (11.4%) (95% CI 7.2-16.8) in the Metalyse® group. The difference was statistically significant (p = 0.04).
TIMI 0 blood flow was observed in 46 out of 190 patients (24.2%) (95% CI 18.3-30.9) in the Fortelyzin® group and in 33 out of 185 patients (17.8%) (95% CI 12.4-23.8) in the Metalyse® group. The difference was not statistically significant (p = 0.21).
In accordance with the Protocol, TFC was determined in patients with TIMI 2-3 blood flow. In patients with TIMI 2 blood flow, TFC was 40.7 ± 7.0 (M ± SD) (95% CI 34-48) in the Fortelyzin® group and 40.1 ± 5.0 (95% CI 35-47) in the Metalyse® group. The difference was not statistically significant (p = 0.92). In patients with TIMI 3 blood flow, TFC was 29.2 ± 4.0 (M ± SD) (95% CI 21-36) in the Fortelisin® group, and 29.9±5.0 (95% CI 22-37) in the Metalyse®group. The difference was not statistically significant (p = 0.76).
Forty four (97.0%) patients with TIMI 0 blood flow had 100% stenosis of the IRA (occlusion), 1 patient had stenosis of 99% and another patient had 95% stenosis of the IRA.
In the Metalyse® group, 31 out of 32 patients (96.9%) with TIMI 0 blood flow had occlusion of the IRA, and 1 patient had 95% stenosis of the IRA.
Table 5. The incidence of rescue and elective RCIs
Fortelyzin ® (n = 190) Metalyse ® (n = 185) p
n % n %
Rescue PCI with stenting 36 18.9 32 17.3 0.60
Rescue PCI without stenting 4 2.1 6 3.2 0.38
Elective PCI with stenting 119 62.6 125 67.6 0.28
Elective PCI without stenting 31 16.3 22 11.9 0.13
Pain syndrome maintained in 2 out of 152 patients in the Fortelyzin® group associated with positive ECG changes; in this regard, rescue PCI was performed in 40 patients in the Fortelyzin® group. In the Metalyse® group, rescue PCI was performed in 38 patients. In 36 out of 190 patients (18.9%) from the Fortelyzin® group, rescue PCI was performed with stenting; in the Metalyse® group stenting was performed in 32 out of 185 patients (17.3%). The difference was not statistically significant (p = 0.6) (6) (Table 5).
Rescue PCI without stenting in the Fortelyzin® group was performed in 4 out of 190 patients (2.1%) and in 6 out of 185 patients (3.2%) in the Metalyse® group. The difference was not statistically significant (p = 0.38).
Elective PCI after successful thrombolysis was performed within 3-24 hours. One patient from the Fortelyzin® group underwent elective PCI in 44 hours, and one patient from the Metalyse® group underwent elective PCI in 67 hours. Elective PCI with stenting was performed in 119 out of 190 patients (62.6%) in the Fortelyzin® group and in 125 out of 185 patients (67.6%) in the Metalyse® group. The difference was not statistically significant (p = 0.28).
Elective PCI without stenting in Fortelyzin® and Metalyse® groups was performed in 31 (16.3%) and 22 (11.9%) patients, respectively.
The difference was not statistically significant (p = 0.13).
TIMI 3 blood flow after PCI was observed in 155 out of patients 190 (81.6%) in the Fortelyzin® group and in 156 out of 185 patients (84.3%) in the Metalyse® group. The difference was not statistically significant (p = 0.5).
TIMI 2 blood flow after PCI was observed in 29 out of 190 patients (15.3%) in the Fortelyzin® group and in 23 out of 185 patients (12.4%) in the Metalyse® group. The difference was not statistically significant (p = 0.46).
TIMI 2+3 coronary blood flow after pharma-coinvasive approach (TLT+PCI) was observed in 184 out of 190 patients (96.3%) in the Fortelyzin® group and in 179 out of 185 patients (96.8%) in the Metalyse® group.
One-year patient's status was studied in 186 out of 191 (97.4%) in the Fortelyzin® group and in 185 out of 191 (96.9%) patients in Metalyse® group. The status was unknown in 5 (2.6%) and 6 (3.1%) patients from Fortelyzin® and Metalyse® groups, respectively.
The results of the 1-year clinical outcomes from the FRIDOM1 and STREAM trials are presented in Table 6.
One-year all-cause mortality in the Fortelyzin® group was 11 patients (5.9%) compared to 12 patients (6.5%) in the Metalyse® group (p = 0.83; RR 0.91; 95% CI 0.42-1.98).
Table 6. One-year results and clinical outcomes of the FRIDOM1 and STREAM studies
FRIDOM1 FRIDOM1 STREAM
Criterion Fortelyzin® Metalyse® (Metalyse® group)
(n = 191) (n = 191) (n = 944)
n (%) n (%) n (%)
Patient's status at Year 1 186 (97.4) 185 (96.9) 936 (99.2)
Unknown status 5(2.6) 6(3.1) 8 (0.08)
All-cause mortality at Year 1 11 (5.9) 12 (6.5) 63 (6.7)
Cardiovascular mortality at Year 1 10 (5.4) 12 (6.5) 38 (4.0)
30-day all-cause mortality 7 (3.7) 7 (3.7) 43 (4.6)
30-day cardiovascular mortality 7(3.7) 7 (3.7) 31 (3.3)
All-cause mortality within the period 4 (2.2) 5 (2.7) 20 (2.1)
from Day 30 and Year 1, including:
death due to cardiovascular reasons 3 (1.6) 5 (2.7) 7 (0.07)
death due to other reasons 1 (0.6) 0 (0) 13 (0.14)
One-year survival 175 (94.1) 173 (93.5) 873 (93.3)
100
SR 99 и
4-J
® 98
M Q.
■O 97 .1
I 96 w
О С
о t о о. 2 Q.
95
94
93
ч
Fortelyzin Metalyse
ц
94.1%
Log-rank тест p = 0,975 it_,_i_i_
93.5%
4 5 6 7 8 9 Follow-up, months after randomization
10 11
Number of patients at a follow-up visit
Fortelyzin 191 184 184 184 184 Metalyse 191 184 182 182 182
183 182 182 182 182 182 181 181 181 181
180 180
177 179
12
175 173
Figure 2. One-year Kaplan-Mayer survival curves in the Fortelyzin® and Metalyse® groups.
One-year cardiovascular mortality was 10 patients (5.4%) and 12 patients (6.5%) in Fortelyzin® and in the Metalyse® groups respectively (p = 0.67, RR 0.83; 95% CI 0.37-1.83).
Cardiovascular mortality within 30 days after randomization was similar in both groups and amounted to 3.7% (p > 0.99); other deaths within 30 days were not observed.
All-cause mortality within the time period from Day 30 to Year 1 constituted 4 patients (2.2%) in the Fortelyzin® group and 5 patients (2.7%) in the Metalyse® group. In the Metalyse® group, all deaths within the period from Day 30 to Year 1 were caused by cardiovascular diseases; in the Fortelyzine® group, cardiac death was recorded in 3 out of 4 patients, 1 patient died from another cause (acute intestinal obstruction).
One-year survival in the Fortelyzin® group was 175 out of 186 patients (94.1%) and 173 out of 185 patients (93.5%) in the Metalyse® group.
Figure 2 presents the Kaplan-Mayer survival curves.
In the Fortelyzin® group, 13 patients (7.3%) were hospitalized between Day 30 and Year 1, 12 (6.7%) of them were hospitalized due to a cardiovascular cause.
In the Metalyse® group, 19 patients (10.7%) were hospitalized within the same period, and 18 of them (10.1%) were hospitalized due to a cardiovascular cause.
Discussion
One-year results and clinical outcomes from the FRIDOM1 study showed that single bolus of Fortelyzin® as a part of PIS is no less effective than Metalyse® - the gold standard of prehospital thrombolysis.
The one-year survival rate in the FRIDOM1 study was high and comparable in both Fortelyzin® and Metalyse® groups (94.1% and 93.5%, respectively).
The one-year FRIDOM1 results showed low all-cause mortality rate from Day 30 to Year 1 in both Fortelyzin® and Metalyse® groups (2.2% and 2.7%, respectively). Within this period, 3 out of 4 patients in the Fortelyzin group died from the cardiovascular reasons, and all 5 patients in the Metalyse® group died due to the cardiovascular reasons.
When comparing the one-year results and clinical outcomes from the FRIDOM1 and STREAM studies, the obtained data are similar.
One-year all-cause mortality rate was similar in both studies: Fortelyzin® 5.9%, Metalyse® -6.5% (FRIDOM1) and Metalyse® - 6.7% (STREAM). The one-year cardiovascular mortality rate in FRIDOM1 and STREAM trials was also comparable: Fortelyzin® - 5.4%, Metalyse® -6.5% and Metalyse® - 4.0% (STREAM).
All-cause mortality rate from Day 30 and Year 1 constituted 2.1% in the Metalyse® group (STREAM) and 2.7% in the Metalyse® group and 2.2% in the Fortelyzin® group (FRIDOM1).
The one-year survival rate in the Metalyse® group (STREAM) was also high (93.3%) and comparable to the above mentioned data from the FRIDOM1 study.
There were minor differences in the FRIDOM1 and STREAM results which did not affect the endpoints, namely: in the STREAM study one-year patients' status was determined in 99.2% (936 out of 944 patients), in the FRIDOM1 study the numbers were slightly less: in 97.4% (186 out of 191 patients) in the Fortelyzin® group and in 96.9% (185 out of 191 patients) in the Metalyse® group.
Cardiovascular mortality rate from Day 30 to Year 1 in the Metalyse® group in the STREAM study was the lowest (0.07%) (7 patients) as compared to the Fortelyzin® group (1.6%) (3 patients) and the Metalyse® group (FRIDOM1) (2.7%) (5 patients) with the similar all-cause mortality rate during this period.
Since 2013, Fortelyzin® was administered in more than 20,000 patients. Since 2015, Fortelyzin® has been included in the Vital and Essential Drugs List (Government Resolution of the Russian Federation # 2782-r dated December 30, 2014).
In some Russian regions Fortelyzin® is included in the regional doctor's emergency bag including Belgorod, Vladimir, Irkutsk, Nizhny Novgorod, Orenburg, Pskov regions, etc.
The successful experience of Fortelyzin® used both at the pre-hospital and in-hospital stages in the real clinical practice is widely presented in peer-reviewed journals (7-12).
Given the proven clinical similarity of Fortelyzin® and Metalyse® and significantly low-
er price in comparison with foreign analogue, pharmacoeconomic benefit of Fortelyzin® as compared to Metalyse® can also be stated.
The one-year FRIDOM1 results confirmed the positive experience of Fortelyzin® used as a single bolus in the ambulance settings.
Conclusion
The one-year results and clinical outcomes of the multicenter randomized clinical trial FRIDOM1 demonstrated that Fortelyzin used as a part of PIS in patients with STEMI provides safety, high one-year survival rate and low mortality rate from any cause, including cardiovascular reasons.
The institutions where the study was conducted:
1. Research Institute for Cardiology Tomsk National Research Medical Centre Russian Academy of Science, Russia
2. Samara Regional Clinical Cardiology Dispensary, Russia
3. Saint Ioasaph Belgorod Regional Clinical Hospital, Russia
4. P.A. Bayandin Murmansk Regional Clinical Hospital, Russia
5. Ryasan Regional Clinical Hospital, Russia
6. Tver Regional Clinical Hospital, Russia
7. Volgograd City Emergency Clinical Hospital №25, Russia
8. Nizhny Novgorod Emergency Care Station, Russia
9. Vladimir City Hospital №4, Russia
10. Zabaikalsky Regional Clinical Hospital, Russia
11. Nizhny Novgorod City Hospital №5, Russia
Список литературы [Refernces]
1. Клинические рекомендации. Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы. Кардиологический вестник. 2014, 4, 5-60.
[Clinical guidelines Diagnosis and management of ST-segment elevation myocardial infarction. Kardiologi-cheskij Vestnik. 2014, 4, 5-60. (In Russian)]
2. Рабочая группа ЕОК. Рекомендации ЕОК по ведению пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST 2017. Российский кардиологический журнал. 2018, 23 (5), 103-158.
https://doi.org/10.15829/1560-4071-2018-5-103-158 [Work group ESC. 2017 ESC Guidelines for themanagtment of acutemyocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Rusian J. Cardiol. 2017, 23 (5), 103-158. (In Russian)]
3. Марков В.А., Дупляков Д.В., Константинов С.Л., Клейн Г.В., Аксентьев С.Б., Платонов Д.Ю., Вышлов Е.В.,
Пономарев Э.А., Рабинович Р.М., Макаров Е.Л., Кулибаба Е.В., Крицкая О.В., Баранов Е.А., Талибов О.К., Герасимец Е.А. Фортелизин® в сравнении с Метализе® при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST: результаты многоцентрового рандомизированного исследования ФРИДОМ1. Кардиологический вестник. 2017, 14 (3), 52-59.
[Markov V.A., Duplyakov D.V., Konstantinov S.L., Klein H.V., Aksentiev S.B., Platonov D. Ju., Vyashlov Eu.V., Ponoma-rev Ed.A., Rabinovich R.M., Makarov Eu.L., Kulibaba E.V., Krickaya O.V., Baranov Eu.A., Talibov O.B., Gerasimetc E.A. Fortelyzin® versus Metalyse® in ST-segment elevation myocardial infarction: results of multicenter randomized trial FRIDOM 1. Kardiologicheskij Vestnik. 2017, 14 (3), 52-59. (In Russian)] 4. Armstrong P.W., Gershlick A.H., Goldstein P. et al. Fibrinolysis or Primary PCI in ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. N. Engl. J. Med. 2013, 368, 13791387. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1301092
5. Sinnaeve P.R., Armstrong P.W., Gershlick A.H., et al.; STREAM investigators. ST-segment-elevation myocardial infarction patients randomized to a pharmaco-invasive strategy or primary percutaneous coronary intervention: Strategic Reperfusion Early After Myocardial Infarction (STREAM) 1-year mortality follow-up. Circulation. 2014, 130 (14), 1139-1145.
https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.114.009570
6. Инструкция по медицинскому применению препарата Фортелизин®.
[Fortelyzin® Prescribing Information. (In Russian)]
7. Марков В.А., Вышлов Е.В., Карпов РС. Коронарная реперфузия при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST: проблемы и решения. Российский кардиологический журнал. 2015, 1 (117), 53-57. [Markov V.A., Vyshlov E.V., Karpov R.S. Coronary reperfusion in ST elevation myocardial infarction: problems and solutions. Russian J. Cardiol. 2015, 1 (117), 53-57. (In Russian)]
8. Федоров А.В., Белова Л.П. Принципы оказания скорой медицинской помощи и роль тромболитической терапии при ОКС с подъемом сегмента ST в Чувашской Республике. Скорая медицинская помощь. 2017, 18 (3), 39-43.
[Fedorov A.V., Belova L.P. The principles of organization of aid and pre-hospital thrombolysis patients with acute coronary syndrome in the Chuvash Republic. Emergency medical care. 2017, 18 (3), 39-43. (In Russian)]
9. Мазур Е.С., Рабинович Р.М., Мазур В.В., Кузнецова Н.С., Кудряшова Е.А., Веселов С.В., Бобков В.В., Платонов Д.Ю. Сравнительные результаты применения рекомбинант-ной неиммуногенной стафилокиназы и тенектеплазы при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST
в реальной клинической практике. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2017, 13 (4), 463-468. [Mazur E.S., Rabinovich R.M., Mazur V.V., Kuznetsova N.S. et al. The results of use of new native thrombolytic in clinical practice. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2016, 12 (2), 160-165. (In Russian)]
10. Вышлов Е.В., Алексеева Я.В., Герасимец Е.А., Марков В.А. Экспериментальные и клинические исследования стафилокиназы и Фортелизина®. Кардиология. Новости. Мнения. Обучение. 2017, 2 (13), 57-61. [Vishlov E.V., Alekseeva Ya.V., Gerasimets E.A., Markov V.A. Experimental and clinical studies of staphylokinase and Fortelyzin®. Kardiologija. 2017, 2, 57-61. (In Russian)]
11. Хрипун А.В., Малеванный М.В., Куликовских Я.В., Каста-нян А.А. Госпитальные результаты фамако-инвазивной стратегии реперфузии в лечении пациентов с острым инфарктом миокарда и подъемом сегмента ST. Российский кардиологический журнал. 2016, 3, 101-106. http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2016-3-101-106 [Khripun A.V., Malevanny M.V., Kulikovskikh Ya.V., Kastanyan A.A. In-patient outcomes of pharmacoinvasive reperfusion strategy for ST elevation. Russian J. Cardiol. 2016, 3, 101-106. http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2016-3-101-106]
12. Костогрыз В.Б. Результаты госпитального применения рекомбинантной неиммуногенной стафилокиназы у больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2017, 13 (1), 51-54.
[Kostogryz V.B. Results of Hospital Use of Recombinant Non-Immunogenic Staphylokinase in Patients with ST-Elevated Myocardial Infarction. 2017, 13 (1), 51-54. (In Russian)]
Статья получена 2 апреля 2021 г Принята в печать 5 июня 2021 г
Manuscript received on April 2, 2021. Accepted for publication on June 05, 2021.
Сведения об авторах [Authors info]
Колединский Антон Геннадьевич - доктор мед. наук, профессор, заведующий кафедрой кардиологии, ренгенэндоваскулярных и гибридных методов диагностики и лечения факультета непрерывного медицинского образования РУДН, Москва. https://orcid. org/0000-0001-5112-3068. E-mail: koledant@mail.ru
Михеева Юлия Васильевна - аспирант ФГАОУ ВО "Российский университет дружбы народов", Москва. Семенов Андрей Михайлович - ООО "СупраГен", Москва. Маркин Сергей Сергеевич - ООО "СупраГен", Москва.
Марков Валентин Алексеевич - "НИИ кардиологии" ФГБУ "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук", Томск.
* Адрес для переписки: Михеева Юлия Васильевна - 117198 Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6. Тел.: 8-977-727-55-25. E-mail: juliya.sp@mail.ru
Anton G. Koledinsky - Doct. of Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Cardiology, Endovascular and Hybrid Methods of Diagnostics and Treatment at the Continuous Medical Education Faculty of the Peoples' Friendship University of Russia, Moscow. https:// orcid.org/0000-0001-5112-3068. E-mail: koledant@mail.ru
Yulia V. Mikheeva - postgraduate at the FGAOU VO Peoples' Friendship University of Russia, Moscow. E-mail: juliya.sp@mail.ru Andrey M. Semenov - Limited Liability Company SupraGen, Moscow. Sergey S. Markin - Limited Liability Company SupraGen, Moscow.
Valentin A. Markov - Research Institute for Cardiology Federal State Budgetary Institution Tomsk National Research Medical Centre of Russian Academy of Science, Tomsk.
* Address for correspondence: Yulia V. Mikheeva - 6, Miklukho-Maklaya str., Moscow, 117198, Russian Federation. Phone: +7-977-727-55-25. E-mail: juliya.sp@mail.ru