CC BY
65ХИМИЯ
УДК 547.7/8
А. В. Смирнов, Е. Е. Шалыгина, М. Ю. Хахина, М. В. Дорогов
Сравнительный анализ известных способов получения аторвастатина - гиполипидимического средства
Работа выполнена в рамках Договора № 02. G 25.31.0019 от 12 февраля 2013 года между Закрытым акционерным обществом «Р-Фарм» и Министерством образования и науки Российской Федерации об условиях предоставления и использования субсидии на реализацию комплексного проекта по созданию высокотехнологичного производства, выполняемого с участием Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ярославский государственный педагогический университет им. К. Д. Ушинского», и Договора № 121119 от 19 ноября 2012 года между ЗАО «Р-Фарм» и ФГБОУ ВПО «Ярославский государственный педагогический университет им. К. Д. Ушинского» о «Разработке инновационных технологий производства импортозамещающих активных фармацевтических субстанций на основе методов биологического катализа и ферментативного синтеза».
С целью внедрения производства дженериков на территории России проведен сравнительный анализ известных методов синтеза аторвастатина - активной фармацевтической субстанции, используемой как гиполипидимическое средство из группы статинов.
Ключевые слова: аторвастатин, субстанция, дженерик, метод синтеза, гидрирование, интермедиат, конденсация, сте-реоселективность, хроматографическая очистка, аморфная форма, кристаллическая форма, амидирование.
A. V. Smirnov, E. E. Shalygina, M. Ju. Khakhina, M. V. Dorogov
The Comparative Analysis of Known Methods of the Atorvastatin Synthesis - a Pharmaceutical Substance Used in Gipolipidimic Remedy Production
To introduce the generic drug manufacture in the Russian Federation territory the comparative analysis of known methods of the atorvastatin synthesis is done.
Keywords: atorvastatin, a substance, a generic drug, a method of synthesis, hydrogenation, intermediate, condensation, stereose-lectivity, chromatographic separation, an amorphous form, a crystal form, amidation.
В настоящее время в России утверждена В связи с этим актуальной задачей является
Стратегия развития фармацевтической промышленности на период до 2020 года, целью которой является стимулирование организации производства активных фармацевтических субстанций (далее - АФС) для лекарственных средств на территории Российской Федерации.
разработка технологий производства импортозамещающих АФС. Гиполипидимический препарат Аторвастатин - одна из таких АФС, принятая нами к разработке.
O -|
Ca2+
АФС [R-(R*R*)]-2-(4-Фторфенил)^,8-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1-
гептановой кислоты кальциевая соль для ЛС с МНН
© Смирнов А. В., Шалыгина Е. Е., Хахина М. Ю., Дорогов М. В., 2013
F
2
АТОРВАСТАТИН - гипохолестеринемическое и гиполипидемическое средство, селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА редуктазы. Снижает в плазме крови уровни атерогенных факторов - общего холестерина, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), аполипопротеина В и триглицеридов. Вызывает вариабельное повышение уровня «защитных» факторов - липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и аполи-попротеина А.
В 1992 году исследователями из двух американских фармацевтических компаний Parke-Davis и Warner-Lambert была предложена 5-ти стадийная схема синтеза Аторвастатина 29, представленная на Схеме 1 [1].
Для синтеза субстанции разработчики предлагают использовать 2-[2-(4-фторфенил)-2-оксо-1-фенилэтил]-4-метил-3-оксопентан-анилид S и трет-бутил-[6-(2-аминоэтил)-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4-ил]ацетат 7.
Анилид 5 получается в 2 стадии. В начале проводится реакции Кневагеля между коммерчески доступными изобутирилацетанилидом 1 и бен-зальдегидом 2. Данный синтез осуществляется в кипящей смеси гексан-уксусной кислоты с добавлением каталитического количества р-аланина. Выход 2-бензилиден-4-метил-3-оксопентананилида 3 составляет 85 %.
В дальнейшем кипячение в этиловом спирте 3 с 4-фторбензальдегидом 4 и триэтиламином приводит к получению анилида кислоты 5. За счет использования в данной реакции в качестве катализатора бензилтиазольных солей разработчики смогли достичь 80 %-ного выхода 5.
Амин 7 получают каталитическим гидрированием трет-бутил-(6-цианометил-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4-ил)ацетата 6 на никеле Ренея с добавлением молибдена при 50 атм. в системе метанол-аммиак. Выход амина 7 составил 95 %.
O
^O
29 Схема l
Последующую оптимизированную реакцию получения пирролов по Паалю-Кнорру из амина 7 и анилида 5 проводили в смеси толуол-гептан-ТГФ (1:4:1), в качестве катализатора использовали три-метилуксусную кислоту. Выход полупродукта S составил 75 %.
Снятие ацетальной защиты с интермедиата S вели в смеси соляной кислоты и метанола, последующий гидролиз трет-бутоксикарбонильной группы осуществляли добавлением к реакционной массе избытка NaOH ивыдерживанием смеси при комнатной температуре. Обработка полученной натриевой соли ацетатом кальция приводила к образованию кальциевой соли целевого Аторвастатина, который выделяли в виде аморфной формы с выходом 60 % с энантиомерной чистотой более 99,5 %.
Подобный же метод получения [2H5]-, [13C8]-, и [13C7, 15^-аторвастатина и ^5-аторвастатина, применяемых для изучения фармакокинетики и метаболизма лекарственных средств, предложен в работах [2-5].
В другом патенте компании Warner-Lambert предлагается 8-ми стадийный путь получения Ато -рвастатина, представленный на Схеме 2 [6].
Первая стадия рассматриваемой схемы заключается в конденсации литиевой соли N,N-дифенилацетамида l0, получаемой in situ из соответствующего амида и лития диизопропиламида (LDA), с этиловым эфиром ^)-4-циано-3-гидроксибутановой кислоты 9. Синтез проводится в среде ТГФ под током осушенного азота при температуре от -10 до 20 °С. ^)-6-Циано-5-гидрокси-3-оксо-Л^-дифенилгексанамид ll выделяют хрома-тографически на силикагеле с использованием в качестве элюента системы гексан:этилацетат (60:40) в виде масла. Выход ll составляет 20 %.
Последующая обработка ll метоксидиэтилбо-ратом и боргидридом натрия в смеси ТГФ-метанол при -75 °С приводит к стереоселективному восстановлению карбонильной группы. После хромато-графической очистки на силикагеле из системы гексан:этилацетат (60:40) выход [R-(R*,R*)]-6-циано-3,5-дигидрокси-А^-дифенилгексанамид l2 составил 60 %.
На следующей стадии полупродукт l2 взаимодействует с ацетоном в присутствии каталитического количества метансульфокислоты. Синтез проводится в смеси ацетон-2,2-диметоксипропан и приводит к получению (4R-цuс)-6-циaномeтил-2,2-диметил-А^-дифенил-1,3-диоксан-4-ацетамида l3 с выходом 96 %.
Последующее восстановление цианогруппы в нитриле 13 предлагается проводить на никеле Ре-
нея в метаноле, насыщенном сухим аммиаком, при 30°С в течение 3 часов. Выход (4R^uc)-6-(2-аминоэтил)-2,2-диметил-А^-дифенил-1,3 -диоксан-4-ацетамида 14 - 91 %.
Затем амин 14 вводится в реакцию с анилидом 5. Синтез проводится в смеси гептан-ТГФ-толуол в присутствии каталитического количества тримети-луксусной кислоты при кипячении в течение 48 часов. Выход (4R-цuс)-1-[2-[6-[2-дифениламино-2-оксоэтил] -2,2-диметил-1,3-диоксан-4-ил)этил]-5 -(4-фтор-фенил)-2-( 1-метилэтил)-А^,4-дифенил-1#-пиррол-3-карбоксамида 15 составил 74 %.
На шестой стадии предлагаемой схемы осуществляется снятие ацетальной защиты с 15 в смеси соляной кислоты и метанола, выход образующегося при этом [Я^*^*)]-5-(4-фторфенил)^,5-дигидрокси-2-(1-метилэтил)-А^-трифенил-3-[(фениламино)карбонил]- Ш-пиррол-3 -карбоксамида 16 - 87 %.
Гидролиз амидной группы в 16 осуществляли водно-спиртовым раствором NaOH при кипячении в течение 4 часов. Выход промежуточной натриевой соли [Я-^*^*)]-2-(4-фторфенил)^,5-дигидрокси-5 -(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]- 1#-пиррол-1 -гептановой кислоты 17 - 74 %.
На последней стадии натриевую соль кислоты
17 переводили в кальциевую соль - Аторвастатин 2 действием водного раствора ацетата кальция. Выход целевого продукта 2 составил 92 %.
В патентах [7-13] описываются различные способы получения Аторвастатина 29 гидролизом эфиров ^^*^*)]-2-(4-фторфенил)^,5-
дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]- 1Я-пиррол-1 -гептанкарбоновой кислоты 8. Наилучшие результаты были получены при проведении реакции гидролиза соляной кислотой в водно-метанольной смеси при 35°С в течение 3 ч и последующем подщелачи-вании реакционной массы Ca(OH)2. Выход целевой субстанции при этом составил 96 %.
Вместо ацетальной защиты двух спиртовых групп в работе [14] предлагается использовать дии-зопропилсилильную защиту (Схема 3). На первой стадии данной схемы синтеза трет-бутиловый эфир 6-циано-3,5-дигидрок-сигептановой кислоты
18 обрабатывается в начале 1-гидроксибензтриазолом (HOBT) в присутствии триэтиламина в растворе хлористого метилена, а затем дихлордиизопропилсиланом, при этом с выходом 85 % образуется трет-бутил-6-цианометил-2,2-диизопропил-1,3-диоксо-2-силациклогексан-4-ацетат 19.
О
Л
N
О
,РЬ
N
РЬ 10
ОН О
1) ЬБЛ, -10...-20 оС
2) НС1 / ТГФ
N
РЬ
I
N
ЧРЬ
Б^БОМе / NaBH4
РЬ
I
ОН О
11
Ме2С(ОМе)2 М[е2СО
О
ТГФ
N
PЬMsOH N
ОН ОН 12
О
РЬ
I
N.
ЧРЬ
X
О 13
Схема 2
Последующее восстановление цианогруппы в нитриле 19 и конденсацию трет-бутил-6-(2-аминоэтил)-2,2-диизопропил-1,3-диоксо-2-силациклогек-сан-4-ацетата 20 с дикетоном 5 проводили в условиях, аналогичных описанным в патенте [1]. Выход трет-бутил-(4Я-цис)-6-[2-[2-(4-фторфенил)-5-(1-метил-этил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил] пиррол-1-ил]этил] -2,2-диизо-пропил-1,3-диоксо-2-силациклогексан-4-ацетата 21 составил 50 %.
Последнюю стадию снятия защитной группы и гидролиза трет-бутоксикарбонильной группы в 21 проводили в водно-спиртовом растворе NaOH, с последующим подкислением реакционной массы раствором соляной кислоты до нейтрального значения рН и добавлением к смеси раствора Са(ОН)2. Выход целевого продукта 29 составил 56 %.
9
Cl2Si(z-Pr)
N'
N'
H2 /
OH OH O 18
H2N
HOBT / Et3N CH2Cl2
19
O O. /=\
MeOH / NH
F i-Bu-COOH
C7H16/PhMe/Tr
O
1) NaOH/EtOH
2) HCl/H2O
3) Ca(OH)2
Ca2+
2
В работе [15] предлагается двустадийный метод синтеза аторвастатина (Схема 4), включающий стадию стереоселективного восстановления трет-бутил-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-фенилкарбомоилпиролл-1-ил] -3,5-дилксогептаноата 22 на комплексе рутения с [V-[(1Л,2Л)-2-(амино-кЖ)-1,2-дифенилэтил]-4-
Схема 3
метилбензолсульфонамидато-^хлор [(1,2,3,4,5,6-П)-1,3,5-триметилбензолом] (Яи-К) и последующее омыление трет-бутоксикарбонильной группы водно-спиртовым раствором КОН. Выход целевого продукта 18 по предлагаемой схеме составляет 62 %.
Схема 4
В патенте индийских ученых из Ranbaxy Labo- [1], при этом на каждой стадии используется хро-ratories Limited описывается шестистадийный ме- матографическая очистка полупродуктов. тод синтеза Аторвастатина (Схема 5) [16]. Первые Последующий гидролиз бензил-1-[2-(6-гарега-три стадии предлагаемой схемы проводятся бутоксикарбонилметил-2,2-диметил-в условиях, аналогичных описанным в патенте [1,3]диоксан-4-ил)этил]-5-(4-фторфенил)-2-
F
изопропил-4-фенил-Ш-пиррол-3-карбоната 26 осуществляется каталитически на 10 %-ном Р^С, в системе диоксан-метанол при давлении водорода 3 атм.
Далее в патенте [1] предлагается несколько способов амидирования 1-[2-(6-трет-бутоксикарбонилметил-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4-ил)этил]-5-(4-фторфенил)-2-
изопропил-4-фенил-1#-пиррол-3-карбоновой кислоты 27. Лучшие результаты были получены при обработке 27 двукратным молярным избытком оксалилхлорида в бензоле с последующим добавлением к реакционной массе анилина 28. Полупродукт 8 очищается хроматографически.
2
Схема 5
Последующее снятие ацетальной защиты с ин-термедиата 8 вели в смеси соляной кислоты, ТГФ и метанола, гидролиз трет-бутоксикарбонильной группы осуществляли добавлением к реакционной массе избытка КаОИ и выдерживанием смеси при комнатной температуре. Обработка полученной натриевой соли ацетатом кальция приводила к образованию целевого Аторвастатина 29.
В зависимости от выбора растворителя (или смеси растворителей) и способа кристаллизации, аторвастатин может образовывать либо аморфную [17-19], либо кристаллическую формы [20-23].
В патенте [24] описывается осушка сольват-ных форм кальциевой соли аторвастатина путем их перекристаллизации из органических растворителей.
Кроме кальциевой соли 29 также описаны способы получения солевых форм аторвастатина с аминокислотами [25], с солями висмута [26], магния [27-29], стронция [30], с ранитидином [31], с метформином [32], с первичными и вторичными алифатическими аминами [33].
Библиографический список
1. The Convergent Synthesis of CI-981, an Optically Active, Highly Potent, Tissue Selective Inhibitor of HMG-CoA Reductase. / K. L. Baumann, D. E. Butler,
C. F. Deering, et al. // Tetrahedron Lett. - 1992. - Vol. 33. - P. 2283-2284.
2. Atorvastatin, an HMG-COA reductase inhibitor and effective lipid-regulating agent. Part III. Syntheses of
[2H5]-, [13C8]-, and [13C7,15N]-atorvastatin and their application in metabolic and pharmacokinetic studies. / P. Woo, J. Hartman, J. Hicks, et al. // J. Label. Comp. Radiopharm. - 1999. - Vol. 42. - P. 135-146.
3. Synthesis of Deuterium-Labeled Atorvastatin and Its Metabolites for Use as Internal Standards in A LC/MS/MS Method Developed for Quantitation of the Drug and Its Metabolites in Human Serum. / B.-C. Chen, J. Sundeen, P. Guo, et al. // J. Label. Comp. Radiopharm.
- 2000. - Vol. 43. - P. 261-270.
4. Spectroscopic characterization and quantitative determination of atorvastatin calcium impurities by novel HPLC method. / L.-K. Gupta. // Spectrochimica Acta. Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy. -2012. - Vol. 97. - P. 495-501.
5. Патент WO 2011/089559 A1. A novel polymorphic form of atorvastatine. / B.R. Reguri, M. Dharmendra, P.P. Medabalimi, et al.; Orchid Chemicals and Pharmaceuticals Ltd. - Publication date: 28.07.2011.
- 31 p.
6. Патент US 5298627. Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis. / D. Butler, T. Le, T. Nanninga; Warner Lambert Co. - Publication date: 29.03.1994. - 19 p.
7. Патент US 6528661 B2. Hydrolysis of [^*.R*)]-2-(4-fluorophenyl)-#5-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3 -phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl] -1H-pyrrole-1-heptanoic acid esters with calcium hydroxide. / V. Niddam, R. Libor-Hadas, R. Lifshitz, et al.; Teva Pharmaceutical Industries Ltd. - Publication date: 04.03.2003. - 13 p.
8. Патент WO 2006/048893 A2. A process for synthesis of large particle size statin compounds. / S. Suri, G.S. Sarin; Morepen Laboratories Limited. - Publication date: 11.05.2006. - 35 p.
9. Патент US 2007/0265456 A1. Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processer for their preparation as well as novel processes for preparing other forms. / J. Aronhime, R. Lidor-Hadas, S. Wizel, et al.; Kenyon & Kenyon LLP. - Publication date: 15.09.2007. - 27 P.
10. Патент US 2007/088553 A1. Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt. / J. Gupta, K. Ram, P. Bhadwal, et al.; Jubi-Lant Organo-sys Limited. - Publication date: 09.08.2007. - 17 p.
11. Патент WO 2008/053312 A2. Process for preparing amorphous atorvastatin hemi calcium salt and its intermediate. / M. Ambalal, J. Pratima, A. L. Rajput; Cadila Pharmaceuticals Limited. - Publication date: 08.05.2008. - 18 p.
12. Патент WO 2011/089559 A1. A novel polymorphic form of atorvastatin salts. / B. R. Reguri, M. Dharmendra, P. P. Medabalimi, et al.; Orchid Chemicals and Pharmaceuticals Limited. - Publication date: 28.07.2011. - 31 p.
13. Патент WO 2012/034958 A1. Esters of hexanoic acids as intermediates for the preparation of atorvastatin. / B. de Lange, H. L. Elsenberg,
H. W. Vaessen.; DSM Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V.. - Publication date: 22.03.2012. - 15 p.
14. Патент WO 2004/046105 A2. Synthesis of 3,5-dihydroxy-7-pyrrol-1-yl heptanoic acids. / J. Oren, B.-Z. Dolitzky, Z. Harel; Teva Pharmaceuticals Industries Ltd. - Publication date: 03.06.2004. - 62 p.
15. Патент WO 2004/014896 A1. Process for the preparating 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxotetrahydropyran-2-yl)-2-isopropyl- 1H-perrole-3 -carboxylic acid phenylamide. / J. Nelson, M. Pamment; Warner-Lambert Company LLC. - Publication date: 19.02.2004. - 24 p.
16. Патент WO 2005/118536 A1. Process for the preparation of atorvastatin. / J. Sattigeri, M. Salman, S. Rawat, et al.; Ranbaxy Laboratories Limited. - Publication date: 15.12.2005. - 24 p.
17. Патент US 6528660 B1. Process for the production of amorphous atorvastatin calcium. / Y. Kumar, R. Kumar Thaper, S. M. Dileep Kumar; Ran-daxy Laboratories Limited, New Delhi. - Publication date: 04.03.2003. - 5 p.
18. Патент US 2003/0114686 A1. Crystalline forms of atorvastatin. / P. A. Van Der Schaaf, F. Blatter, M. Szelagiewiez, et al.; Ciba Specialty Chemicals Corporation. - Publication date: 19.06.2003. - 13 p.
19. Патент WO 2011/08806 A2. A metod of industrial production of an amorphous form of atorvastatin with a high specific surface area and its use in dosage form. / J. Stach, M. Holan, J. Havlicek, et al.; Zentiva. - Publication date: 28.07.2011. - 20 p.
20. Патент US 6605729 B1. Crystalline forms of [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-ß,^-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) / S. R. Byrn, D. A. Coates, K. S. Gushurst, et al.; Warner-Lambert Company. - Publication date: 12.08.2003. - 52 p.
21. Патент US 2003/0212279 A1. Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms. / L. Tessler, J. Aronhime, R. Lifshitz-Liron, et al.; Kenyon & Kenyon. - Publication date: 13.11.2003. - 36 p.
22. Патент WO 2004/022053 A1. Atorvastatin calcium form VI or hydrates thereof. / S. Suri, J. Singh, M.S. Grewal, et al.; Morepen Laboratories Limited. -Publication date: 18.03.2004. - 34 p.
23. Патент WO 2005/026116 A1. Crystalline forms of [R-(R*,R *)]-2-(4-fluorophenyl)-ß, ¿-dihydroxy-5-( 1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid / A. M. Campeta, J. F. Krzyza-niak, J. A. Leonard; Warner-Lambert Company LLC. -Publication date: 24.03.2005. - 52 p.
24. Патент US 2003/0216584 A1. Processes for desolvating solvates of atorvastatin hemi-calcium and atorvastatin hemi-calcium essentially free of organic solvent. / J. Aronhime, D. Maidan-Hanoch; Kenyon & Kenyon. - Publication date: 20.11.2003. - 11 p.
25. Патент WO 03/082816 A1. New atorvastatin salts and pharmaceutical compositions containing them. /
J. Fischer, K. Vukics, P. Erdelyi et al; - Publication date: 27.03.2003. - 30 p.
26. Патент WO 2005/014541 A1. Novel antihyper-cholesterolemic compound. / S. Ganesh, G. Das; Biocon Limited - Publication date: 17.02.2005. - 14 P.
27. Патент WO 2007/099552 A2. Nowel crystalline form of atorvastatin hemi-magnesium. / G.V. Rao, C. Ramdas, B. Mohan, et al.; Matrix Laboratories LTD -Publication date: 07.09.2007. - 15 p.
28. Патент US 2010/0168201 A1. Polymorphs of [Д-(Д*,Д*)] -2-(4-fluorophenyl)-# <5-dihydroxy-5-(1 -methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino) carbonyl]-1№ pyrrole-1-heptanoic acid magnesium salt (2:1). / J. Mathew, C. Asatganarayanappa, T.T. Puthiaparampil; Biocan Limited. - Publication date: 01.06.2010. - 9 P.
29. Патент US 2010/0222405 A1. Magnesium salts of HMG-COA reductase inhibitors. / Y. Kumar, S.M. Kumar, S. Sathyanarayna; Randaxy Inc. - Publication date: 02.08.2010. - 10 p.
30. Патент WO 2008/093951 A1. Atorvastatin strontium salt and pharmaceutical composition comprising same. / E.S. Kim, S.Y. Jang, B.S. Kwon, et al.; Hanmi Pharm. Co. - Publication date: 07.08.2008. - 27 p.
31. Патент WO 2005/023764 A1. Salt of atorvastatin with ranitidine. / S. Ganesh, S. Atignal, K. Mazum-dar-Shaw; Biocon Limited - Publication date: 17.03.2005. - 7 P.
32. Патент WO 2005/023766 A1. Salt of atorvas-tatin with metformin. / S. Ganesh, S. Atignal, K. Mazum-dar-Shaw; Biocon Limited - Publication date: 17.03.2005. - 7 p.
33. Патент WO 2005/105738 A2. Salt forms of [R-(R*,R *)]-2-(4-fluorophenyl)-$ ¿-dihydroxy-5-( 1 -methylethyl)-3 -phenyl-4-[(phenylamino) carbonyl] - 1H-pyrrole-1-heptanoic acid. / A.M. Campeta, J. Krzyzaniak, J.A. Leonard; Pfizer Products Inc. - Publication date: 10.11.2005. - 93 p.
Bibliograficheskij spisok
1. The Convergent Synthesis of CI-981, an Optically Active, Highly Potent, Tissue Selective Inhibitor of HMG-CoA Reductase. / K. L. Baumann, D. E. Butler, C. F. Deering, et al. // Tetrahedron Lett. - 1992. - Vol. 33. - P. 2283-2284.
2. Atorvastatin, an HMG-COA reductase inhibitor and effective lipid-regulating agent. Part III. Syntheses of [2H5]-, [13C8]-, and [13C7,15N]-atorvastatin and their appli-cation in metabolic and pharmacokinetic studies. / P. Woo, J. Hartman, J. Hicks, et al. // J. Label. Comp. Radi-opharm. - 1999. - Vol. 42. - P. 135-146.
3. Synthesis of Deuterium-Labeled Atorvastatin and Its Metabolites for Use as Internal Standards in A LC/MS/MS Method Developed for Quantitation of the Drug and Its Metabolites in Human Serum. / B.-C. Chen, J. Sundeen, P. Guo, et al. // J. Label. Comp. Radiopharm. - 2000. - Vol. 43. - P. 261-270.
4. Spectroscopic characterization and quantitative determination of atorvastatin calcium impurities by novel HPLC method. / L.-K. Gupta. // Spectrochimica Acta. Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy. -2012. - Vol. 97. - P. 495-501.
5. Patent WO 2011/089559 A1. A novel polymorphic form of atorvastatine. / B.R. Reguri, M. Dharmendra, P.P. Medabalimi, et al.; Orchid Chemicals and Pharmaceuticals Ltd. - Publication date: 28.07.2011. - 31 p.
6. Patent US 5298627. Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis. / D. Butler, T. Le, T. Nanninga; Warner Lambert Co. - Publication date: 29.03.1994. - 19 p.
7. Patent US 6528661 B2. Hydrolysis of [R(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-p,5-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid esters with calcium hydroxide. / V. Niddam, R. Libor-Hadas, R. Lifshitz, et al.; Teva Pharmaceutical Industries Ltd. - Publication date: 04.03.2003. - 13 p.
8. Patent WO 2006/048893 A2. A process for synthesis of large particle size statin compounds. / S. Suri,
G.S. Sarin; Morepen Laboratories Limited. - Publication date: 11.05.2006. - 35 p.
9. Patent US 2007/0265456 A1. Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processer for their preparation as well as novel processes for preparing other forms. / J. Aronhime, R. Lidor-Hadas, S. Wizel, et al.; Kenyon & Kenyon LLP. - Publication date: 15.09.2007. - 27 P.
10. Patent US 2007/088553 A1. Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt. / J. Gupta, K. Ram, P. Bhadwal, et al.; Jubi-Lant Organosys Limited. - Publication date: 09.08.2007. - 17 p.
11. Patent WO 2008/053312 A2. Process for preparing amorphous atorvastatin hemi calcium salt and its intermediate. / M. Ambalal, J. Pratima, A. L. Rajput; Cadila Pharmaceuticals Limited. - Publication date: 08.05.2008. - 18 p.
12. Patent WO 2011/089559 A1. A novel polymorphic form of atorvastatin salts. / B. R. Reguri, M. Dharmendra, P. P. Medabalimi, et al.; Orchid Chemicals and Pharmaceuticals Limited. - Publication date: 28.07.2011. - 31 p.
13. Patent WO 2012/034958 A1. Esters of hexano-ic acids as intermediates for the preparation of atorvas-tatin. / B. de Lange, H.L. Elsenberg, H.W. Vaessen.; DSM Si-nochem Pharmaceuticals Netherlands B. V. - Publication date: 22.03.2012. - 15 p.
14. Patent WO 2004/046105 A2. Synthesis of 3,5-dihydroxy-7-pyrrol-1-yl heptanoic acids. / J. Oren, B.-Z. Dolitzky, Z. Harel; Teva Pharmaceuticals Industries Ltd. - Publication date: 03.06.2004. - 62 p.
15. Patent WO 2004/014896 A1. Process for the preparating 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxotetrahydropyran-2-yl)-2-isopropyl-1H-perrole-3-carboxylic acid phenylamide. / J. Nelson, M. Pamment; Warner-Lambert Company LLC. - Publication date: 19.02.2004. - 24 p.
16. Patent WO 2005/118536 A1. Process for the preparation of atorvastatin. / J. Sattigeri, M. Salman, S.
Rawat, et al.; Ranbaxy Laboratories Limited. - Publication date: 15.12.2005. - 24 p.
17. Patent US 6528660 B1. Process for the produc-tion of amorphous atorvastatin calcium. / Y. Kumar, R. Kumar Thaper, S. M. Dileep Kumar; Randaxy Laborato-ries Limited, New Delhi. - Publication date: 04.03.2003. - 5 p.
18. Patent US 2003/0114686 A1. Crystalline forms of atorvastatin. / P. A. Van Der Schaaf, F. Blatter, M. Szelagiewiez, et al.; Ciba Specialty Chemicals Cor-pora-tion. - Publication date: 19.06.2003. - 13 p.
19. Patent WO 2011/08806 A2. A metod of industrial production of an amorphous form of atorvastatin with a high specific surface area and its use in dosage form. / J. Stach, M. Holan, J. Havlicek, et al.; Zentiva. - Publication date: 28.07.2011. - 20 p.
20. Patent US 6605729 B1. Crystalline forms of [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-ß,5-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) / S. R. Byrn, D. A. Coates, K. S. Gushurst, et al.; Warner-Lambert Company. - Publication date: 12.08.2003. - 52 p.
21. Patent US 2003/0212279 A1. Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms. / L. Tessler, J. Aronhime, R. Lifshitz-Liron, et al.; Kenyon & Kenyon. - Publication date: 13.11.2003. - 36 p.
22. Patent WO 2004/022053 A1. Atorvastatin calcium form VI or hydrates thereof. / S. Suri, J. Singh, M. S. Grewal, et al.; Morepen Laboratories Limited. -Publica-tion date: 18.03.2004. - 34 p.
23. Patent WO 2005/026116 A1. Crystalline forms of [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-ß,5-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid / A. M. Campeta, J. F. Krzyzani-ak, J. A. Leonard; Warner-Lambert Company LLC. -Publication date: 24.03.2005. - 52 p.
24. Patent US 2003/0216584 A1. Processes for desolvating solvates of atorvastatin hemi-calcium and atorvastatin hemi-calcium essentially free of organic solvent. / J. Aronhime, D. Maidan-Hanoch; Kenyon & Ken-
yon. - Publication date: 20.11.2003. - 11 p.
25. Patent WO 03/082816 A1. New atorvastatin salts and pharmaceutical compositions containing them. / J. Fischer, K. Vukics, P. Erdelyi et al; - Publication date: 27.03.2003. - 30 p.
26. Patent WO 2005/014541 A1. Novel antihyper-cholesterolemic compound. / S. Ganesh, G. Das; Biocon Limited - Publication date: 17.02.2005. - 14 P.
27. Patent WO 2007/099552 A2. Nowel crystalline form of atorvastatin hemi-magnesium. / G. V. Rao, C. Ramdas, B. Mohan, et al.; Matrix Laboratories LTD -Publication date: 07.09.2007. - 15 p.
28. Patent US 2010/0168201 A1. Polymorphs of [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-p,5-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3 -phenyl-4-[(phenylamino) carbonyl] - 1H-pyrrole-1-heptanoic acid magnesium salt (2:1). / J. Mathew, C. Asatganarayanappa, T. T. Puthiaparampil; Biocan Limited. - Publication date: 01.06.2010. - 9 P.
29. Patent US 2010/0222405 A1. Magnesium salts of HMG-COA reductase inhibitors. / Y. Kumar, S.M. Kumar, S. Sathyanarayna; Randaxy Inc. - Publication date: 02.08.2010. - 10 p.
30. Patent WO 2008/093951 A1. Atorvastatin strontium salt and pharmaceutical composition compris-ing same. / E. S. Kim, S. Y. Jang, B. S. Kwon, et al.; Hanmi Pharm. Co. - Publication date: 07.08.2008. - 27 p.
31. Patent WO 2005/023764 A1. Salt of atorvastatin with ranitidine. / S. Ganesh, S. Atignal, K. Ma-zumdar-Shaw; Biocon Limited - Publication date: 17.03.2005. - 7 P.
32. Patent WO 2005/023766 A1. Salt of atorvas-tatin with metformin. / S. Ganesh, S. Atignal, K. Ma-zumdar-Shaw; Biocon Limited - Publication date: 17.03.2005. - 7 p.
33. Patent WO 2005/105738 A2. Salt forms of [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-p,5-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3 -phenyl-4-[(phenylamino) carbonyl] - 1H-pyrrole-1-heptanoic acid. / A.M. Campeta, J. Krzyzaniak, J.A. Leonard; Pfizer Products Inc. - Publication date: 10.11.2005. - 93 p.
