Научная статья на тему 'Активная фармацевтическая субстанция арипипразол, используемая в терапии шизофрении'

Активная фармацевтическая субстанция арипипразол, используемая в терапии шизофрении Текст научной статьи по специальности «Общие и комплексные проблемы технических и прикладных наук и отраслей народного хозяйства»

CC BY
40
7
Поделиться
Ключевые слова
АРИПИПРАЗОЛ / СУБСТАНЦИЯ / ШИЗОФРЕНИЯ / АНТИПСИХОТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ / МЕТОД СИНТЕЗА / ХИНОЛИНОН / НУКЛЕОФИЛЬНОЕ ЗАМЕЩЕНИЕ / АЦИЛИРОВАНИЕ / ЦИКЛИЗАЦИЯ / ПИПЕРАЗИН / 4-ДИБРОМБУТАН / 4-ДИХЛОРБУТАН

Аннотация научной статьи по общим и комплексным проблемам технических и прикладных наук и отраслей народного хозяйства, автор научной работы — Смирнов Алексей Владимирович, Сахаров Владимир Николаевич, Дорогов Михаил Владимирович

Представлены известные методы синтеза арипипразола активной фармацевтической субстанции, используемой как антипсихотический препарат в терапии шизофрении. Проведен их сравнительный анализ с целью создания “ноу-хау” для внедрения производства арипипразола на территории России по программе импортозамещения лекарственных средств.

Похожие темы научных работ по общим и комплексным проблемам технических и прикладных наук и отраслей народного хозяйства , автор научной работы — Смирнов Алексей Владимирович, Сахаров Владимир Николаевич, Дорогов Михаил Владимирович,

An Active Pharmaceutical Substance Aripiprazol Used in Schizophrenia Therapy

Known methods of synthesis of aripiprazol the active pharmaceutical substance used as an antipsychotic preparation in therapy of schizophrenia are presented. Their comparative analysis with the purpose of making “know-how” to implement aripiprazol manufacturing in the territory of Russia due to the import replacing medical products programme is carried out.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Текст научной работы на тему «Активная фармацевтическая субстанция арипипразол, используемая в терапии шизофрении»

УДК 547.7/8

А. В. Смирнов, В. Н. Сахаров, М. В. Дорогов

Активная фармацевтическая субстанция арипипразол, используемая в терапии шизофрении

Работа выполнена в рамках договора № 13.025.31.0079 с Минобрнауки России по развитию кооперации российских высших учебных заведений и организаций, реализующих комплексные проекты по созданию высокотехнологичного производства в соответствии с Постановлением Правительства России № 218 от 9 апреля 2010 года.

Представлены известные методы синтеза арипипразола - активной фармацевтической субстанции, используемой как антипсихотический препарат в терапии шизофрении. Проведен их сравнительный анализ с целью создания "ноу-хау" для внедрения производства арипипразола на территории России по программе импортозамещения лекарственных средств.

Ключевые слова: арипипразол, субстанция, шизофрения, антипсихотический препарат, метод синтеза, хинолинон, нуклеофильное замещение, ацилирование, циклизация, пиперазин, 1,4-дибромбутан, 1,4-дихлорбутан.

А. V. 8Ш1ГПОУ, V. N. 8акЬагоу, М. V. Dorogov

An Active Pharmaceutical Substance Aripiprazol Used in Schizophrenia Therapy

Known methods of synthesis of aripiprazol - the active pharmaceutical substance used as an antipsychotic preparation in therapy of schizophrenia are presented. Their comparative analysis with the purpose of making "know-how" to implement aripiprazol manufacturing in the territory of Russia due to the import replacing medical products programme is carried out.

Keywords: aripiprazol, a substance, schizophrenia, an antipsychotic preparation, a synthesis method, quinolinon, nucleophilic replacement, acylation, cyclization, piperazine, 1,4-dibromobutane, 1,4-dichlorbutane.

В настоящее время в России утверждена Стратегия развития фармацевтической промышленности на период до 2020 года, целью которой является стимулирование организации производства активных фармацевтических субстанций (далее - АФС) для лекарственных средств на территории Российской Федерации.

В связи с этим актуальной задачей является разработка технологий производства импортозамещающих АФС. Одной из таких АФС, принятой нами к разработке, является Арипирпрозол -антипсихотический препарат, используемый в терапии шизофрении, острых маниакальных приступов типа I при биполярном расстройстве.

C Г N

CK Л^ ^N.

АФС 7-{4-[4-(2,3-Дихлорофенил)пиперазин-1-ил]бутокси}-3,4-дигидро-1И-хинолин-2-он - АРИПИПРАЗОЛ

© Смирнов А. В., Сахаров В. Н., Дорогов М. В., 2011

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Активная фармацевтическая субстанция арипипразол, используемая в терапии шизофрении

Анализ литературы показал, что существуют два основных метода синтеза Арипипразола. Рассмотрим каждый из них.

На Схеме 1 представлен первый метод синтеза Арипипразола, состоящий из пяти стадий.

На первой стадии м-анизидин 1 ацилируется 3-хлорпропаноил-хлоридом 2 в присутствии бикарбоната натрия с образованием амида 3. Реакция протекает в двухфазной системе вода-дихлорметан. Синтез проводят при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Выход продукта 3 составляет 93 % [1].

На второй стадии амид 3 обрабатывают безводным хлоридом алюминия в ДМФА при 140 С в течение 2 ч, получая 7-гидрокси-3,4-дигидрокарбо-

стирил 4 с выходом 82 % [2]. На этой стадии происходит одновременно замыкание цикла и деметили-рование метоксигруппы.

Соединение 4 можно получить на основе исходя из м-аминофенола 10, подвергая его взаимодействию с хлорангидридом 2 (выход 72 %) с последующей циклизацией промежуточного хлорпроизвод-ного 11. (Схема 2). Преимущества этого варианта -низкая стоимость исходного 10 и его низкая молекулярная масса по сравнению с 1. Недостаток -меньший выход. Выбор конкретного пути синтеза продукта 4 будет зависеть от общей экономической эффективности обоих вариантов.

CU ^Q

H

N^^Q

Схема 1

Третья стадия (Схема 1) представляет собой реакцию взаимодействия дигидрохинолинона 4 с 1,4-дибромбутаном 5. Реакцию проводят в среде ДМФА в присутствии карбоната калия при мольном

соотношении 4:5 = 1:3 при 40 °С в течение 7 ч. Продукт реакции 7-(4-бромбутокси)-3,4-дигидро-карбостирил 6 выделяют с выходом 81 % и с содержанием основного вещества 86 % по данным ВЖХ

152

А. В. Смирнов, В. Н. Сахаров, М. В. Дорогое

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

[3]. Очистку от примесей предлагается проводить на стадии конечного соединения.

Альтернативно данную реакцию можно проводить в воде в присутствии карбоната калия при мольном соотношении 4:5 = 1:3 при 100 °С в течение 3 ч [4]. Продукт 6 выделяют в чистом виде с помощью хроматографии с выходом 68 %. Кроме того, в патенте [2] предлагается использовать вместо 1,4-дибромбутана 5 1-бром-4-хлорбутан. Реакцию его с полупродуктом 4 проводят в смеси ацетон-вода в присутствии карбоната калия при 3-кратном мольном избытке 1-бром-4-хлорбутана при комнатной температуре в течение 15 ч. Выход 7-(4-хлорбутокси)-3,4-дигидрокарбостирила 13 по этому методу составляет 94 %. Главный недостаток этого метода заключается в том, что стоимость 1-бром-4-хлорбутана более чем в 10 раз выше стоимости 1,4-дибромбутана 5.

Перспективным представляется использование на этой стадии в качестве исходного реагента 1,4-дихлорбутана 12 (схема 2).

Четвертая стадия (Схема 1) представляет собой реакцию взаимодействия 1-бром-2,3-дихлорбензола 7 с пиперазином 8. Данную реакцию проводят в среде толуола в присутствии основания - трет-бутоксида калия и каталитического комплекса палладия с 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтилом (Кг) при 70 °С в течение 4 ч [5]. Выход 1-(2,3-дихлорфенил)-пиперазина 9 составляет 80 %. Недостатком этой стадии является применение дорогих палладиевых катализаторов.

Альтернативные методы получения продукта 9 представлены в литературе. Получение фенилпипе-разинов проводят реакцией взаимодействия соответствующих анилинов с бис(2-бромэтил)амином В частности, в патенте [5] описан синтез различных фенилпиперазинов с использованием данного реагента. Реакцию проводят в воде в присутствии гид-роксида калия при 100°С в течение 10 ч.

Более перспективно использование бис(2-хлорэтил)амина 15 (Схема 2). Это соединение обладает меньшей стоимостью и меньшей молекулярной массой.

О

Н

С

14

НО

12

О

Н N.

О

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Н

13

О

О

N

Схема 2

Активная фармацевтическая субстанция арипипразол, используемая в терапии шизофрении

4

9

Существует ряд примеров проведения подобных реакция с реагентом 15. В патенте [6] реакцию 2,3-дихлоанилина 14 с реагентом 15 ведут в смеси о-дихлорбензола и гексанола в соотношении 10:1 при кипячении в течение 11 ч. Выход 9 77 %. В статье [7] реакцию проводят в диметило-вом эфире диэтиленгликоля в присутствии карбоната калия и йодида натрия при кипении в течение 3 ч.

На последней стадии получают Арипипразол взаимодействием соединений 6 и 9. Данную реакцию проводят среде ацетонитрила в присутствии триэтиламина в качестве основания и йодида натрия для ускорения процесса при кипении в течение 3 ч с выходом 90 % [4,8]. Также эту реакцию можно проводить в метаноле в присутст-

вии карбоната калия в качестве основания при кипении в течение 8 ч с выходом продукта 87 %

[9].

Таким образом, Схему 1 предлагается принять за основу при разработке метода синтеза субстанции с учетом следующих изменений: 1) замена м-анизидина 1 на м-аминофенол 10 при условии увеличения выхода на первой стадии; 2) замена 1,4-дибромбутана 5 на 1,4-дихлорбутан 13 на третьей стадии; 3) замена реакции взаимодействия 1-бром-2,3-дихлорбензола 7 с пипера-зином 8 на реакцию взаимодействия 2,3-дихлоранилина 15 с бис(2-хлорэтил)амином 14.

С учетом вышеперечисленного, маршрут синтеза Арипипразола, предлагаемый к разработке, представлен на Схеме 2.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Библиографический список

1. Patent US20030087925. Benzoamide piperidine containing compounds and related compounds [Текст] / O'Neill, B. T., Nagel, A. A., Humphrey, J. M. et al.; Pfizer Inc. - Publication date: 08.05.2003. - 98 р.

2. Patent W02007094009. A novel process for preparation of aripiprazole and its intermediates [Текст] / Ramakrishnan A., Subhash V.D., Dharmesh G.P.; Unichem Lab Ltd. - Publication date: 23.08.2007. - 13 р.

3. Patent W02008001188. An improved process for the preparation of substantially pure aripiprazole [Текст] / Ambalal Indravadan M., Khamar Baulesh M., Ramesh-kumar Keval S. et al.; Candila Pharmaceuticals Ltd. -Publication date: 03.01.2008. - 22 р.

4. Patent US5006528. Carbostyril derivatives [Текст] / Yasuo Oshiro T., Seiji Sato I., Nobuyuki Kurahashi T.; Otsuka Pharmaceuticals Co Ltd. - Publication date: 09.04.1991. - 13 р.

5. Torisawa Y. Progress in Arylpiperazine Synthesis by the Catalytic Amination Reaction [Текст] / Nishi T., Minamikawa J. // Bioorganic & Medicinal Chemistry. -2002. -10. - Р. 4023 - 4027.

6. Patent W00105765. Cyclic amides and imides having selective antagonist activity at alpha-1d adrenergic receptor [Текст] / Leonardi A ; Barlocco D., Motta G. et al; Recordati chem pharm. - Publication date: 25.01.2001. - 67 р.

7. Elworthy T.R. N-Arylpiperazinyl-N'-propylamino Derivatives of Heteroaryl Amides as Functional Uroselec-tive a1-Adrenoceptor Antagonists [Текст] / Elworthy T.R., Ford A.P., Bantle G.W. et al // Journal of Medicinal Chemistry. - 1997. - 40. - 17. - Р. 2674-2687.

8. Oshiro Y. Novel Antipsychotic Agents with Dopamine Autoreceptor Agonist Properties: Synthesis and Pharmacology of 7-[4-(4-Phenyl-1-piperazinyl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1#)-quinolinone Derivatives [Текст] / Oshiro Y., Sato S., Kurahashi N. et al // Journal of Medicinal Chemistry. - 1998. - 41. - 5. - Р. 658-667.

9. Patent W02008059518. Process for preparing crystalline aripiprazole [Текст] / Shah N.S., Dwivedi S.D., Vinchhi K.M., et al; Cadila Healthcare Ltd. - Publication date: 22.05.2008. - 20 P.

154

А. В. Смирнов, В. Н. Сахаров, М. В. Дорогов