CC BY
42УДК 547.7/8
А.В. Смирнов, М.Ю. Соловьев, М.В. Дорогов
Анализ известных методов синтеза ганцикловира - активной фармацевтической субстанции, используемой в составе противовирусных препаратов
Работа выполнена в рамках договора № 13.G25.31.0079 с Минобрнауки России по развитию кооперации российских высших учебных заведений и организаций, реализующих комплексные проекты по созданию высокотехнологичного производства в соответствии с Постановлением Правительства России № 218 от 9 апреля 2010 года.
Представлены известные методы синтеза ганцикловира - активной фармацевтической субстанции, используемой в составе противовирусных препаратов. Проведен их сравнительный анализ с целью создания "ноу-хау" для внедрения производства ганцикловира на территории России по программе импортозамещения лекарственных средств.
Ключевые слова: ганцикловир, субстанция, метод синтеза.
A.V. Smirnov, M.Ju. Soloviev, M.V. Dorogov
The Analysis of Known Methods of Ganciclovir Sysnthesis - an Active Pharmaceutical Substance
Used as an Antiviral Drug
Known methods of ganciclovir synthesis - an active pharmaceutical substance used as an antiviral drug are represented. Their comparative analysis is done as a key-step of "know-how" creation for introduction of ganciclovir manufacture in the Russian Federation territory.
Key words: ganciclovir, substance, method of synthesis.
В настоящее время в России утверждена Стратегия развития фармацевтической промышленности на период до 2020 года, целью которой является стимулирование организации производства активных фармацевтических субстанций (далее - АФС) для лекарственных средств на территории Российской Федерации.
В связи с этим актуальной задачей является разработка технологий производства импортозамещающих АФС. Одной из таких АФС, принятой нами к разработке, является ганцикловир -противовирусный препарат, используемый в терапии и для профилактики цитомегаловирусной инфекции.
Разработка технологии начинается с анализа известных методов синтеза, описанных в литературе, их сравнения и выявления достоинств и недостатков. Анализ литературы показал, что существует четыре основных метода синтеза ганцикловира. Рассмотрим подробнее каждый из них.
На схеме 1 представлен первый метод синтеза ганцикловира 9, состоящий из пяти стадий. Общий выход метода составляет 24%.
На первой стадии бензиловый спирт 1 вступает в реакцию замещения атома хлора и присоединения с раскрытием оксиранового цикла в эпихлоргидрине 2 в присутствии гидроксида калия, с образованием спирта 3. Реакция протекает в воде с использованием четвертичной аммониевой соли, выступающей в роли катализатора межфазного переноса. Синтез проводят при 6080 °С в течение двух суток. Выход составляет 88 % [1].
На второй стадии полупродукт 3 обрабатывают параформом с соляной кислотой в дихлорме-тане при 0 °С в течение 3 ч, получая галогенпро-изводное 4 с выходом 90 % [2].
Третья стадия представляет собой реакцию взаимодействия гуанина 5 с избытком гексаме-тилдисилазана 6. Продукт реакции 7 не выделяют и используют на следующей стадии без очистки [3].
© Смирнов А.В., Соловьев М.Ю., Дорогов М.В., 2010
Продукт замещения 8 образуется в реакции замещения атома галогена в соединении 4 на гуаниновый фрагмент. Выход реакции составляет, как правило, не более 33%, что объясняется образованием двух изомеров в реакции замещения по 7-му (нежелательный изомер) и 9-му ато-
мам (необходимый полупродукт) и необходимости их хроматографического разделения [4].
На последней стадии соединение 8 обрабатывается циклогексеном в присутствии палладия в течение 5 ч, что приводит к расщеплению эфирных групп до спиртовых, с образованием ган-цикловира 9 с выходом 90 % [5].
Серьезным недостатком данного метода является нерегиоселективное протекание четвертой стадии, приводящее к низкому выходу продукта и необходимости проведения хроматографиче-ской очистки.
На схеме 2 представлен второй метод синтеза ганцикловира, состоящий из шести стадий. Общий выход метода составляет 9%.
На первой стадии, протекающей почти с количественным выходом, дихлоризопропанол 10 взаимодействует с диметоксиметаном 11 в присутствии пентоксида фосфора в дихлорметане, с образованием дигалогенпроизводного 12 [6].
Далее атомы галогена в соединении 12 замещаются на ацетатные группы в реакции с ацетатом калия 13 в условиях межфазного катализа в диметилсульфоксиде. Выход составляет 49 % [7].
СГ у Cl 10 OH
H
HN
//
N
>
O 5
11
2
J/
O
К
^^ 13 OK
C^ Cl -»
(99%) _ O (49%)
12
O
O
2 Ac2O 15
N y-
T Y ¥>
(100%)
O HN
17
4
N
O
O
Л
Схема 2
O
OY ^O 14 1
Ac O
Л
(75%)
O
15
O
Oy O
Ov
"1
16
O^ ^O
(27%)
HO
HN
N
Г
O
HN.
-N
//
N
»
O
OH
NH3, H2O
(91%)
O
Л
O
H r
O HN N
O
O
18
O
O
9
В третьей и четвертой стадиях реагент 14 и гуанин 5 реагируют с уксусным ангидридом с образованием ацетильных производных 16 и 17 с выходами 100% и 75% соответственно [7,8].
Пятая стадия - замещение ацетильной группы на алкильную - является слабым местом данного метода из-за низкого выхода целевого полупродукта 18 (27%).
В данном случае аналогично образованию соединения 8 в реакции образуются два изомера, которые разделяются только с помощью хроматографии и перекристаллизации [9].
Снятие ацетильной защиты с аминогруппы и двух гидроксильных групп водным раствором аммиака завершает синтез ганцикловира с выходом 91 % [10].
4 Cl
HO'
HN^N^N
HN
O
N
O
O
OH
+
H2N
O
N
H2N HCl 19
N H
H2N
O
N
H2N. /NH
(61%) 2 Y
S
OH
HO
23
Схема 3
(75%)
H2N
O
HN
O
O
(99%)
O
20
H2, Pd
N ^S
H2N
O
N
22
H2N
(90%)
N >
O OH
HO
21
9
Третий метод, состоящий из шести стадий (представлены четыре, синтез соединения 4 описан ранее на схеме 1) и представленный на схеме 3, не предполагает использование в качестве стартового соединения гуанин 5, что позволяет избежать образования изомеров на стадии алки-лирования атома азота имидазольного цикла. Вместо гуанина 5 авторы работы [11] использовали 5-амино-4-имидазол карбоксамид 19, который алкилируется с выходом 75%. Синтез кар-боксамида 20 проводили в диметилформамиде в присутствии гидроксида калия при 0-5 °С.
Далее соединение 20 подвергалось обработке водородом в присутствии палладия, что приводило к снятию бензильной защиты спиртовых групп с образованием полупродукта 21. Выход 99 % [11].
Последние две стадии приводили к последовательному получению тиомочевины 23 с выходом 90% в реакции с бензоилтиоизоциататом 22
и ее циклизации до ганцикловира в присутствии щелочи [11].
Отметим, что явным плюсом данного метода является более высокий общий выход ганцикловира 9 - 32%. Однако дороговизна исходного карбоксамида 19 по сравнению с гуанином (в десятки раз) делает метод экономически нецелесообразным.
Четвертый метод основывается на применении в качестве исходного основного субстрата хлоргуанина 24 (схема 4). Метод состоит из шести стадий (на схеме представлено 4) с общим выходом 50%. Высокий общий выход получен благодаря региоселективной реакции алкилиро-вания хлоргуанина 24 реагентом 4. Реакция протекает в среде бензола в присутствии цианида ртути с выходом соединения 26 80% [12].
Следующей стадией является реакция замещения атома хлора на гидроксигруппу под дей-
ствием метилата натрия и далее воды. Выход по- Завершает синтез ганцикловира реакция рас-
лупродукта 27 составил 70% [12].
щепления эфира 27 под действием системы цик-логексен-палладий с выходом 90% [12].
Cl
h2n
24
N >
N H
\ / \ -
Su ^Si
/ H 1 6
(100%)
Cl
N
X
HN N' I
-Si— I 25
N \
Si \
+
4 Cl
Схема 4
hn^nv^n
HN
O
OH
O
HN'
(90%)
(80%)
H2N ¥ CH3ONa H2N'
Cl
N'V\ N I 4>
OO
O
(70%)
"N >
OO
// \ \—/ 27
O
26
f\
9
Четвертый метод имеет явные преимущества
перед первыми тремя из-за большего общего вы
Библиографический список
1. Hisao N. Polyols of a Cascade Type as a Water-Solubilizing Element of Carborane Derivatives for Boron Neutron Capture Therapy [Текст] / Hisao N., Gerald W.J., Hiroyuki N. et al // Journal of Organic Chemistry. - 1992. - 57. - p. 435.
2. Masataka Y. Synthesis and antiviral activity of 1,2,3-triazole and 8-azapurine derivatives bearing acyclic sugars [Текст] / Masataka Y., Eiko N., Keiko S. et al // Heterocycles. - 1990. -31. - p. 1669 - 1685.
3. Kelley J.L. Purine Acyclic Nucleosides. Nitrogen Isosteres of 9-[(2-Hydroxyethoxy)methyl]guanine as Candidate Antivirals [Текст] / Kelley J.L., Krochmal M.P., Schaeffer H.J. // Journal of Medicinal Chemistry. - 1981. - 24. - p. 1528 - 1531.
4. Zheng Q.-H. An improved total synthesis of pet HSV-TK gene reporter probe [18F]FHPG [Текст] / Zheng Q.-H., Wang J.-Q., Fei X. et al // Journal of La-
хода, а также доступности и дешевизны исходного хлоргуанина, сравнимыми с гуанином.
belled Compounds and Radiopharmaceuticals. - 2003. - 46. - p. 221.
5. Hakimelahi G.H. Catalytic Effect of Tetrabu-tylammonium Fluoride in the Preparation of Secoribo-nucleosides [Текст] / Hakimelahi G.H., Khalafi-Nezhad A. // Helvetica Chimica Acta. - 1989. - 72. -p. 1495 - 1500.
6. Crimmins M.T. A unified approach to the enan-tioselective synthesis of 2,6-cis and trans disubstituted tetrahydropyranones [Текст] / Crimmins M.T., Diaz C.J., Emmitte K.A. // Heterocycles. - 2004. - 62. - p. 179 - 184.
7. Patent 167385 Europe. Antiviral compounds, treatment and formulations [Текст] / Beauchamp L.M., Demiramda P.M.S., Krenitsky T.A.; THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED. - Publication date: 08.01.1986. - 24 P.
8. Patent 4423050 U.S.A. 9-(1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent [Текст] / Verheyden J.P.H., Martin J.C.; Syntex Inc. - Publication date: 27.12.1983. - 6 P.
9. Patent 200448380 ; Process for the synthesis of ganciclovir [Текст] / Suresh B.J., Chandra R.P., Yatendra K.; RANBAXY LABORATORIES LIMITED. - Publication date: 10.06.2004. - 15 P.
10. Boryski J. A facile synthesis of 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine (Ganciclovir) from guanjsine [Текст] / Boryski J., Golankiewicz B. // Synthesis. - 1999. - 4. - p. 625 - 628.
11. Boerge A. A simple and efficient synthesis of 9-substituted guanines. Cyclodesulfurization of 1-substituted 5-[(thiocarbamoyl)amino]imidazole-4-carboxamides under aqueous basic conditions [Текст] / Boerge A., Priess C.F., Juhl-Christensen J. et al // Journal of Organic Chemistry. - 1991. - 56. - p. 2139 - 2143.
12. Ogilvie K.K. Biologically active acyclonu-cleosides. II. The synthesis of 9-[[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethoxy]methyl]guanine [Текст] / Ogilvie K.K., Cheriyan Y.O., Radatus B.K. et al // Canadian journal of Chemistry. - 1982. - 60. - p. 3005 -3010.
