CC BY
193
медико-биологические проблемы
Структурные аспекты полиморфизма лекарственных веществ
Г.Н.Гильдеева1, Д.Ф.Гуранда2
Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова, кафедра фармхимии и фармакогнозии факультета постдипломного образования провизоров (зав. кафедрой - доц. М.Н.Денисова);
2Московский государственный университет им. М.В.Ломоносова,
НИИ физико-химической биологии им. А.Н.Белозерского, отдел биокинетики
(зав. отделом - проф. В.К.Швядас)
Рассмотрены структурные аспекты полиморфизма лекарственных веществ. Многообразие кристаллических модификаций лекарственных веществ определяется их способностью образовывать многочисленные взаимодействия за счет полифункциональности и конформационной гибкости молекул большинства лекарственных средств. Литературные данные свидетельствуют о том, что в большинстве случаев разница в энергии кристаллической решетки полиморфных модификаций лекарственного вещества не превышает несколько кДж/моль, а стабильные модификации характеризуются равномерным и непрерывным распределением межмолекулярных взаимодействий в объеме фазы.
Ключевые слова: полиморфизм лекарственных веществ, структура полиморфных модификаций
Structural aspects of polymorphism of drug substances
G.N.Gildeyeva1, D.F.Guranda2
Moscow Medical Academy named after I.M.Sechenov,
Department of Pharmchemistry and Pharmacognosy, Faculty of Postgraduate Education (Head of the Department - Ass. Prof. M.N.Denisova); 2Moscow State University named after M.V.Lomonosov,
Research Institute of Physicochemical Biology named after A.N.Belozersky, Department of Biokinetics (Head of the Department - Prof. V.K. Svedas)
In this review the structural aspects of the polymorphism of drug substances have been considered. The diversity of crystal modifications of drug substances is determined by their ability to form numerous interactions due to the polyfunctionality and conformational flexibility of molecules of most of drugs. Literature data have revealed that in most cases the difference between the energy of crystals of polymorphic modifications of a drug substance does not exceed several kJ/mol, and that the stable modifications are characterized by uniform and unbroken networks of intermolecular interactions in the crystal phase. Key words: polymorphism of drug substances, structure of polymorphs
Возможность разработки новых лекарственных средств (ЛС) путем выявления биологической активности ксенобиотиков считается в значительной степени исчерпанной, поэтому в последнее время наряду с поиском и разработкой новых ЛС становится актуальной задача усовершенствования известных ЛС, в частности, за счет использования определенной полиморфной модификации (ПМ) лекарственного вещества (ЛВ) [1]. Такие технологии позволяют улуч-
Для корреспонденции:
Гильдеева Гэлия Нязыфовна, кандидат биологических наук, старший
преподаватель кафедры фармхимии и фармакогнозии факультета
постдипломного образования провизоров Московской медицинской
академии им. И.М.Сеченова
Адрес: 119992, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2
Телефон: (495) 799-5756
E-mail: gildeevagn@rambler.ru
Статья поступила 28.08.2009 г., принята к печати 21.10.2009 г.
шить свойства и обеспечить на более высоком уровне качество и безопасность ЛС, а также сократить затраты на разработку патентно-защищенных ЛС.
В зарубежной литературе полиморфизму ЛВ уделяется повышенное внимание - за последние 10 лет были опубликованы ряд монографий [1-3], обзоров [4, 5], многочисленные исследовательские работы, получены сотни патентов на интеллектуальную собственность. Имеющаяся информация свидетельствует, что исследование полиморфизма ЛВ является необходимым, а полученные знания имеют исключительно позитивное значение для всех сторон, вовлеченных в процесс обращения ЛС: производителей, регулирующих и контролирующих органов, общества потребителей.
Несмотря на актуальность проблемы, в отечественной исследовательской и учебной литературе представлено мало работ, посвященных полиморфизму ЛВ. Следует отметить ра-
боты А.И.Тенцовой, А.П.Арзамасцева, Н.Б.Леонидова и других авторов, посвященные различным аспектам полиморфизма ЛВ [6-9]. Между тем, разработки в данной области могут дать возможность отечественной фармацевтической промышленности перейти от практически тотального производства воспроизводимых ЛС к выпуску оригинальных ЛС и стать конкурентоспособной на мировом рынке. Широкое обсуждение вопросов относительно полиморфизма ЛВ должно обеспечить совершенствование отечественной законодательной системы, нормативной и технической базы в вопросах обращения ЛС на основе определенной ПМ действующего вещества.
Нами намечен цикл тематических обзоров с целью систематизации научной информации касательно полиморфизма ЛВ: структурные особенности и термодинамические свойства ПМ ЛВ, биофармацевтические свойства ЛС, способы получения ПМ ЛВ. Ранее нами были рассмотрены вопросы фармацевтического анализа ЛС на основе полиморфных модификаций действующего вещества [11]. В данной статье освещены структурные аспекты полиморфизма ЛВ.
В настоящее время более 90% ЛС на фармацевтическом рынке представлены в твердых формах: таблетки и капсулы для перорального приема и лиофилизаты для парентерального введения. Из них доля пероральных ЛС составляет более 75% [12], одна треть которых содержит ЛВ в виде гидратов и сольватов [13].
В твердом состоянии ЛВ могут существовать в виде кристаллических полиморфных и псевдополиморфных модификаций с закономерным расположением атомов в кристаллической решетке или в виде аморфных форм без регулярной кристаллической структуры [1]. Полиморфизм - явление существования индивидуального вещества в состояниях с различной кристаллической структурой; каждое из таких состояний вещества называется полиморфной модификацией. Псевдополиморфизм - явление включения молекул растворителя в кристаллическую структуру вещества в сте-хиометрическом или нестехиометрическом соотношении с образованием соответствующих модификаций - сольвато-морфов и, в частности, кристаллогидратов [1]. В соответствии с руководством Q6A Международной конференции по гармонизации (ICH) термин «полиморфные модификации лекарственных веществ» обозначает все кристаллические формы и аморфное состояние ЛВ [14], поэтому наряду с кристаллическими модификациями ЛВ нами будет рассмотрено и аморфное состояние.
Кристаллические структуры веществ определяются методом рентгеноструктурного анализа и описываются комбинацией семи кристаллографических сингоний (триклинная, моноклинная, ромбическая, гексагональная, тригональная, тетрагональная, кубическая), параметрами кристаллической ячейки (а, b, c - а, ß, g) и пространственной группой симметрии [15]. Соответствующая информация хранится в специализированных базах данных кристаллических структур, которые охватывают и ЛВ: это Кембриджская структурная база данных низкомолекулярных органических соединений CSD [16], база Международного центра дифракционных данных ICDD [17], база данных структур полипептидов, полисахаридов и белков PDB [18] и база данных нуклеиновых кислот NADB [19]. ПМ вещества принято обозначать в порядке уменьшения стабильности I, II (либо А, B, либо а, ß),
при этом рекомендуется называть тип кристаллографической сингонии.
Среди ЛС впервые был открыт полиморфизм сульфаниламида [20], а в настоящее время существование полиморфизма выявлено практически для всех ЛВ. Для большинства из них пока известно по две-три ПМ, однако существуют примеры многочисленных кристаллических модификаций ЛВ, например, для сульфатиазола и луфенурона - 5 [21, 22], фенобарбитала и тестостерона - 6 [23, 24], неотама и толбутамида - 7 [25, 26], для аторвастатина заявлено 19 модификаций [27].
Несмотря на многообразие форм, отличия между кристаллическими структурами ПМ ЛВ могут быть обусловлены различной укладкой в случае «жестких» молекул (сульфаниламид, парацетамол), либо различной конформацией «гибких» молекул (пробукол), либо обоими факторами. Кристаллические структуры ПМ веществ стабилизированы за счет многочисленных внутримолекулярных и/или межмолекулярных взаимодействий: ван-дер-ваальсовых, С-Н—п, п-п, электростатических взаимодействий и водородных связей.
В контексте рассмотрения особенностей кристаллических структур ПМ ЛВ показательным примером является сравнение двух известных модификаций парацетамола. В кристаллической решетке моноклинной а-ПМ молекулы образуют зигзагообразную структуру, а в орторомбической р-ПМ - параллельные плоские слои [28]. Согласно структурным данным в обеих модификациях реализуются прочные водородные связи (между гидроксильной, амино- и карбонильной группами), п-п и ван-дер-ваальсовые взаимодействия. Существенный вклад водородных связей в формирование кристаллических структур ПМ парацетамола, а также в существование деформаций и напряжений связей молекул в кристалле подтверждается спектроскопическими исследованиями [29]. Значения энергии кристаллической решетки двух ПМ парацетамола отличаются всего на 2 кДж/моль [28]. Следует отметить, что в стабильной а-ПМ определяющие взаимодействия образуют «непрерывную» трехмерную сеть, а в р-ПМ - слоистую структуру.
Архитектура укладки ПМ другой «жесткой» молекулы сульфаниламида отличается от рассмотренной выше. Для сульфаниламида известны три кристаллические структуры: одна - ромбическая и две - моноклинные (рис. 1, табл. 1) [30, 31]. Укладка их молекул обеспечивается за счет водородных связей N-H•••O=S, п-п и ван-дер-ваальсовых взаимодействий. Структура стабильной моноклинной р-ПМ реализована таким образом, что сеть водородных связей и п-п взаимодействий равномерно охватывает структуру во всем объеме. В структурах ромбической а- и моноклинной у-ПМ водородные связи расположены в параллельных плоскостях, а бензольные кольца расположены отдельными парами в случае а-ПМ или примыкают ребрами в случае у-ПМ. Такое различие в кристаллических структурах ПМ простых молекул ЛВ обуславливает различную морфологию и свойства кристаллов (плотность, температура плавления) (табл. 1). В частности, кристаллы ромбической а-ПМ сульфаниламида прозрачны, имеют игольчатую форму, кристаллы моноклинной р-ПМ - призматические, прозрачные, а кристаллы моноклинной у-ПМ - игольчатые, матовые.
Конформационный полиморфизм наблюдается для молекул, способных принять разные конформации (например,
Рис. 1. Молекулярная укладка полиморфных модификаций сульфаниламида: в-ПМ, а-ПМ, у-ПМ (слева направо).
Элементарная кристаллическая ячейка выделена непрерывными линиями. Водородные связи выделены пунктирными линиями. Атомы кислорода обозначены полными кружочками, атомы водорода опущены. Источник: [30].
Таблица 1. Кристаллографические данные и физические свойства полиморфных модификаций лекарственных веществ
ЛВ ПМ АЕкр, кДж/моль Стаб. мод. ПГС V, А3 I р, г/см3 Тпл,оК Литература
Амброксол I, м. Р21/П 2969,9 8 1,691 294 [47]
II, м. + Р21/С 1450,5 4 1,732 294
III, м. Р21/С 5870,1 16 1,711 203
Бензтиазид I, м. Р21/а 1761 4 1,629 888 [35]
II, м. + Р21 1907 4 1,567 928
Индометацин I, тр. 12,7 + Р1 2 433,7 [48-50]
II, м. Р21 6 427,7
Гидрокортизон I, р. + Р212121 3809 8 1,264 498 [55]
II, м. Р21 1903 4 1,265 495
III, р. Р212121 1853 4 1,299 496
1Рго,м Р21 1120 2 1,253
Неотам А, D, F <11 ~366 [52, 53]
G + Р212121 2058,2 4 1,181 385,2
Нитрофурантион а, т. Р1 477,6 2 1,656 [54]
в, м. Р21/П 960,3 4 1,648
Нитрофурантион*Н20 I, м. Р21/П 1067,8 4 1,594 [55]
II, р. РаЬс 2166,1 8 1,571
Пробукол I, м. <26* + Р21/с 3116 4 1,102 398 [32]
II, м. Р21/П 3272 4 1,049 389
Ранитидин I, м. Р21/с 1648,3 4 1,267 346,7 [56]
II, р. РЬса 3299,7 8 1,266 350,9
Ранитидин *НС1 Р21/П 1750,8 4 1,331
Р21/П 1752,7 4 1,329
Сульфаниламид а, р. <20 РЬса 1547 8 1,478 423 [30, 31]
в, м. + Р21/с 755,3 4 1,514 429
у, м. Р21/с 768,4 4 1,488 438
Формотерола А 400 [34]
фумарат В, м. Р21/с 2213,3 4 1,208 423
С 396
*2НД т + Р1 1071,4 2 1,303 398
Циметидин А, м. 0,40 Р21/с 1277,2 413,5 [57]
D, м. + Р21/с 1268,4 413,8
Стаб. мод. - стабильная модификация; ПГС - пространственная группа симметрии; м. - моноклинная, р. - орторомбическая, т. - триклинная модификация.
пробукол [32], ритонавир [33]). Для пробукола известны две полиморфные модификации, которые отличаются конфор-мацией молекул в кристаллической структуре [32]. В 1-ПМ два торсионных угла цепи S-C-S-C составляют примерно 80о и 165о, а в 11-ПМ эта цепь выпрямлена (рис. 2). Кристаллические структуры двух модификаций относятся к одной пространственной группе, обе обеспечены ван-дер-ваальсовыми взаимодействиями и слабыми водородными связями. В 1-ПМ реализуются 328 межмолекулярных контактов на расстоянии менее 3,5 А (в расчете на элементарную ячейку), а в другой модификации - всего 286, что обеспечивает более
плотную укладку и большую стабильность 1-ПМ пробукола. Согласно молекулярно-механическим расчетам, 1-ПМ пробукола стабильнее второй модификации на 26 кДж/моль [32]. Внешне две модификации пробукола можно отличить по цвету: кристаллы 1-ПМ - белые, а 11-ПМ - желтые.
Многие ЛВ способны образовывать кристаллические структуры в виде сольватов, в частности, гидратов, а также солей (табл. 1). Сольватация, как правило, приводит к образованию более плотно упакованной и стабильной кристаллической структуры ЛВ [34, 35]. Известны случаи, когда сольватация необходима для образования кристаллической
Таблица 2. Возможные отличия в свойствах полиморфных
модификаций лекарственных веществ
Физические свойства
Молекулярный объем, плотность, индекс рефракции, электрическая и термическая проводимость.
Термодинамические свойства
Внутренняя энергия, свободная энергия и химический потенциал, термодинамическая активность, энтропия и энтальпия образования, теплоемкость, температура и энтальпия плавления и сублимации, давление паров, растворимость.
Кинетические свойства
Скорость растворения, взаимодействия, деградации.
Спектроскопические свойства
Колебательные уровни (ИК и Рамановские спектры), вращательные переходы (ИК и микроволновые спектры абсорбции), ядерные спин переходы (спектры ЯМР), электронные переходы (УФ-спектр поглощения).
Химические свойства
Гигроскопичность, растворимость, инертность/реакционноспособность, стабильность.
Биологические свойства
Различие в биологической активности.
Свойства поверхности
Поверхностное натяжение, угол смачивания, электростатический поверхностный потенциал.
Морфология кристалла
Кристаллическая структура, габитус, размер граней, площадь поверхности, прозрачность, цвет.
Механические свойства
Твердость, прочность на разрыв, пористость, прессуемость, сыпучесть, смешиваемость, адгезивные свойства.
структуры ЛВ [36], например, соли формотерол фумара-та [34]. В таких сольватоморфах молекулы воды/растворителя отвечают структурным требованиям относительно молекулярного объема и способности участвовать в стабилизации кристаллической структуры, выступая в качестве мостиков для обеспечения дополнительных взаимодействий между молекулами ЛВ в кристалле [36]. В зависимости от распределения молекул воды в кристалле гидраты классифицируют на изолированные, канальные и ион-ассоции-рованные гидраты [37]. В первых вода изолирована молекулами ЛС, во вторых молекулы воды соединены между собой, образуя молекулярный канальчик, по которому вода может проникать внутрь или испаряться (теофиллин моногидрат), а в третьем случае вода может быть лигандом иона металла (недокромил цинка).
Рассмотренные примеры показывают, что многообразие кристаллических модификаций ЛВ определяется их способностью образовывать множество внутри- и межмолекулярных взаимодействий. И в этом смысле полифункциональность и конформационная «гибкость» молекул большинства ЛС органической природы, в отличие от неорганических веществ, обуславливает многообразие их кристаллических модификаций.
Рис. 2. Конформационный полиморфизм пробукола.
Верхний рисунок: молекулярная укладка полиморфных модификаций 1-ПМ (слева) и 11-ПМ (справа); элементарная кристаллическая ячейка выделена непрерывными линиями. Нижний рисунок: молекулярные конформации пробукола в стабильной (слева) и метастабильной (справа) полиморфной модификации. Атомы серы представлены наиболее большими кружочками, атомы кислорода - средними, атомы водорода - наименьшими кружочками. Источник: [32].
Согласно литературным данным, разница в энергиях кристаллической решетки ПМ ЛВ в большинстве случаев равна нескольким кДж/моль (например, парацетамол [28], лозар-тан [38, 39] - табл. 1), что составляет чрезвычайно малую долю общей энергии структуры. В отдельных случаях ПМ могут быть практически изоэнергетическими, как в случае дифлунизала [40], спиронолактона [41], тулобутерола [42].
Следует отметить, что развитие вычислительных методов делает возможным теоретическое предсказание структуры ПМ ЛВ, тем не менее, они пока не нашли широкого практического применения из-за относительно большой погрешности расчета энергии кристаллов [43-45]. В этом контексте можно сделать качественный вывод, который следует из рассмотрения структур ПМ ЛВ, что стабильная кристаллическая модификация ЛВ определяется не только на основании суммарной величины энергии межмолекулярных взаимодействий, а еще тем, насколько энергетически равномерно и непрерывно эти взаимодействия распределены в объеме фазы.
Различие в кристаллической структуре ПМ ЛВ обуславливает различие между ними по ряду физических, химических, механических и биологических свойств (табл. 2). В частности, кристаллические модификации лекарственного вещества отличаются температурой плавления от 1оС до 20оС, в отдельных случаях до 90оС (амброксол - табл. 1). Плотность кристаллов ПМ лекарственного вещества отличается от 0,1 до 5%. Более стабильные ПМ, как правило, характеризуются более плотной упаковкой в кристалле и, соотвественно, большей плотностью. Тем не менее, не существует однозначной корреляции между стабильностью, плотностью и температурой плавления кристаллических модификаций ЛВ. В отличие от кристаллических модификаций аморфные формы ЛВ не имеют точных физических характеристик, в частности, характеризуются температурой стеклования Тст, зависящей от условий образования и хранения [46].
Таким образом, многообразие кристаллических модификаций ЛВ определяется их способностью образовывать многочисленные внутри- и межмолекулярные взаимодействия за счет полифункциональности и конформационной «гибкости» молекул большинства ЛС. По ряду свойств ПМ ЛВ могут относительно сильно различаться, при том что разница в энергии кристаллической решетки ПМ, как правило, мала. Эти обстоятельства, с одной стороны, могут обусловить «неэквивалентность» ЛС и, с другой стороны, усложнить получение определенных модификаций ЛВ, а также способствовать превращению одних полиморфных модификаций в другие. Эти вопросы будут объектом последующего рассмотрения.
Литература
1. Polymorphism in pharmaceutical industry / Ed. R.Hilfiker. - Weinheim: Wiley-VCH, 2006. - 425 p.
2. Polymorphism in pharmaceutical solids / Ed. H.G.Brittain. - New York: Marcel Dekker, 2002. - 461 p.
3. Bernstein J. Polymorphism in pharmaceutical crystals // Oxford: Clarendon Press, 2002. - 429 р.
4. Brittain H.G. Polymorphism and solvatomorphysm 2005 // J. Pharm. Sci. - 2007.
- №96. - Р.705-728.
5. Brittain H.G. Polymorphism and solvatomorphysm 2006 // J. Pharm. Sci. - 2008.
- №97. - Р.3611-3636.
6. Тенцова А.И., Буленков Т.И., Успенская С.И., Акашкина Л.В. Полиморфизм лекарственных веществ // Фармация. - 1978. - №3. - С.70-75.
7. Никифорова О.В., Арзамасцев А.П., Крученков А.А. Сравнительный анализ фармацевтической доступности омепразола в капсулах различных производителей // Хим.-фарм. журн. - 1998. - №32. - С.3-6.
8. Гаврилин М.В., Фатьянова Е.А., Лукашова Л.А., Зиеп Ч.В., Компанцева Е.В. Исследование взаимодействия ибупрофена с различными полимерами // Хим.-фарм. журн. - 2000. - №34. - С.40-42.
9. Степанова Е.В., Антонов С.А., Дорофеев В.Л., Арзамасцев А.П. Использование теста «растворение» для сравнительной оценки препаратов-дженериков ранитидина // Вопр. биол. мед. и фарм. хим. - 2008. - №5. - С.49-51.
10. Фундаментальные проблемы полиморфизма органических лекарственных средств. Специальный выпуск // Рос. хим. журн. - 1997. - Т.16. - №5. - 145 c.
11. Гильдеева Г.Н., Гуранда Д.Ф. Анализ полиморфных модификаций лекарственных веществ // Фармация. - 2009. - №7. - С.52-55.
12. Lennarnas H., Abrahamsson B. The use of biopharmaceutical classification of drugs in drug discovery and development: Current status and future extensions // J. Pharm. Pharmacol. - 2005. - V.57. - P.273-285.
13. Vippagunta S.R., Brittain H.G., Grant D.J.W. Crystalline solids // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2001. -V.48. - P.3-26.
14. ICH Q6A Guidline: Specifications for new drug substances and products: Chemical substances // Fed. Reg. - 2000. - V.65. - №251. - P.83041-83063.
15. Урусов В.С. Теоретическая кристаллохимия. - М.: Изд-во МГУ, 1987. - 208 с.
16. Cambridge Structural Database: www.ccdc.cam.ac.uk
17. International Centre for Diffraction Data: www.icdd.com
18. Protein Data Base: www.rcsb.org/pdb
19. Nucleic acid data bank: http://ndbserver.rutgers.edu/
20. Van Zyp C. Mikroskopische identificatie van sulfanilamide // Pharm. Weekbl. -1938. - V.75. - P.585-587.
21. Kordikowski A., Shekunov T., York P. Polymorph control of sulfathiazole in supercritical CO2 // Pharm. Res. - 2001. - V.18. - №5. - P.682-688.
22. Szelagiewich M., Marcolli C., Cianferani S. et al. In situ characterization of polymorphic forms. The potential of Raman techniques // J. Therm. Anal. Cal. -1999. - V.57. - P.23-43.
23. Биофармация / Тихонов А.И., Ярных Т.Г., Зупанец И.А. и др. - Харьков: Изд-во НфаУ: Золотые страницы, 2003. - 240 с.
24. Otsuka M., Onoe M., Matsuda Y. Physic ochemical stability of Phenobarbital polymorphs at various levels of humidity and temperature // Pharm. Res. - 1993.
- V.10. - №4. - P.577-782.
25. Dong Z., Padden B.E., Salsbury J.S. et al. Neotame anhydrate polymorphs I: Preparation and characterization // Pharm. Res. - 2003. - V.19. - №3. - P.330-336.
26. Shinozakei H., Oguchi T., Suzuki S. et al. Micronization and polymorphic conversion of tolbutamide and barbital by rapid expansion of supercritical solutions // Drug. Dev. Indust. Pharm. - 2006. - V.32. - P.877-891.
27. Byrn S.R., Coates D.A., Gushurst K.S. et al. Crystalline forms of [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delata-dihydroxy-5-(1 -methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) // US Patent 7144915. 2006.
28. Perlovich G.L., Volkova T.V., Bauer-Brandl A. Polymorphism of paracetamol. Relative stability of the monoclinic and orthorhombic phase revisited by sublimation and solution calorimetry // J. Therm. Anal. Cal. - 2007. - V.89. - №3.
- P.767-774.
29. Бургина Е.Б., Балтахинов В.П., Болдырева Е.В., Шахтшнейдер Т.П. ИК спектры парацетамола и фенацетина. 1. Теоретический расчет и экспериментальное исследование // Журн. структ. хим. - 2004. - Т.45. - №1. - С.67-76.
30. Toscani S., Dzyabchenko A., Agafonov V. et al. Polymorphism of sulfanilamide: (II) Stability hierarchy of alpha-, beta-, and gamma-forms from energy calculations by the atom-atom potential method and from the construction of the p, T phase diagram // Pharm. Res. - 1996. - V.13 (1). - P.151-154.
31. Toscani S., Thoren S., Agafonov V. et al. Thermodynamic study of sulfanilamide polymorphism: (I) Monotropy of the a-variety // Pharm. Res. - 1995. - V.12. -№10. - P.1453-1456.
32. Gerber J.J., Caira M.R., Lötter A.P. Structure of two conformational polymorphs of the cholesterol-lowering drug probucol // J. Cryst. Spect. Res. - 1993. - V.23.
- №11. - P.863-869.
33. Bauer J., Spanton S., Henry R. et al. Ritonavir: An extraordinary example of conformational polymorphism // Pharm. Res. - 2001. - V.18. - №6. - P.859-866.
34. Jarring K., Larsson T., Stensland B., Ymön I. Thermodynamic stability and crystal structures for polymorphs and solvates of formoterol fumarate // J. Pharm. Sci.
- 2006. - V.95. - №5. - P.1144-1161.
35. Prabakaran P., Umadevi B., Panneerselvam P. et al. Conformational pseudo-polymorphism and hydrogen bonding: benzthiazide anhydrate and monohydrate, an antihypertensive drug // Cryst. Eng. Comm. - 2003. - V.5. -№86. - P.487-489.
36. Nangia A., Desiraju G.R. Pseudopolymorphism: Occurrences of hydrogen bonding organic solvents in molecular crystals // Chem. Commun. - 1999. -V.7. - P.605-606.
37. Vippagunta S.R., Brittain H.G., Grant D.J.W. Crystalline solids // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2001. - V.48. - P.23-26.
38. Raghavan K., Dwivedi A., Gambell C. Jr. et al. A spectroscopic investigation of DuP 753 polymorphs // Pharm. Res. - 1993. - V.10. - P.900-904.
39. Wu L.-Sh., Gerard Ch., Hussain A. Thermal analysis and solution calorimetru studies on losartan polymorphs // Pharm. Res. - 1993. - V.10. - №12. - P.1793-1795.
40. Perlovich G.L., Hansen L.K., Bauer-Brandl A. Interrelation between thermochemical and structural data of polymorphs exemplified by diflunisal // J. Pharm. Sci. -2002. - V.91. - P.1036-1045.
41. Espeau P., Nicolai B., Ceolin R. et al. Thermal behavior of orthorhombic polymorphs I and II of spironolactone // J. Therm. Anal. Cal. - 2007. - V.90. - P.341-342.
42. Caira M.R., Broune S.A., Oliver C.L. Thermal and structural characterization of two polymorphs of the bronchodilator tulobuterol // J. Therm. Anal. Cal. - 2004. -V.77. - P.597-605.
43. Price S.L. From crystal structure prediction to polymorph prediction: Interpreting the crystal energy landscape // Phys. Chem. Chem. Phys. - 2008. - V.10. - P.1996-2009.
44. Программа Polymorph predictor®, Accelrys Software Inc.: http://accelrys.com
45. Nowell H., Price S.L. Validation of a search technique for crystal structure prediction of flexible molecules by application to piracetam // Acta Cryst. - 2005.
- V.61. - P.558-568.
46. Yu L. Amorphous pharmaceutical solids: Preparation, characterization and stabilization // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2001. - V.48. - P.27-42.
47. Caira M.R., Foppoli A., Sangalli M.E., Zema L., Giordano F. Thermal and structural properties of ambroxol polymorphs // J. Therm. Anal. Cal. - 2004. - V.77. -P.653-662.
48. Aubrey-Medendorp C., Swadley M.J., Li T. The polymorphism of indomethcin: An analysis by density functional theory calculations // Pharm. Res. - 2007. - V.25. - №4. - P.953-959.
49. Legendre B., Feutelais Y. Polymorphic and thermodynamic study of indometacin // J. Therm. Anal. Cal. - 2004. - V.76. - P.255-264.
50. Hancock B.C., Parks M. What is true solubility advantage for amorphous pharmaceuticals? // Pharm. Res. - 2000. - V.17. - №4. - P.397-404.
51. Suitchmezian V., Jeb I., Nather Ch. Structural, thermodynamic and kinetic aspects of the trimorphism of hydrocortisone // J. Pharm. Sci. - 2008. - V.97. - №10. -P.4516-4527.
52. Dong Z., Munson E.J., Schroeder S.A. et al. Meotame anhydrate polymorphs II: Quantitative and relative stability // Pharm. Res. - 2002. - V.19. - №9. - P.1259-1264.
53. Dong Z., Young V.G. Jr., Shenth A. et al. Crystal structure of neotame anhydrate polymorph G // Pharm. Res. - 2002. - V.19. - №10. - P.1549-1553.
54. Pienaar E.W., Caira M.R., Lotter A.P. Polymorphs of nitrofurantoin. I. Preparation and X-ray crystal structures of two monohydrated forms of nitrofurantoin // J. Cryst. Spectr. Res. - 1993. - V.23. - №9. - P.739-744.
55. Pienaar E.W., Caira M.R., Lotter A.P. Polymorphs of nitrofurantoin. II. Preparation and X-ray crystal structures of two anhydrous forms of nitrofurantoin // J. Cryst. Spectr. Res. - 1993. - V.23. - №10. - P.785-790.
56. De Armas H.N., Peeters O.M., Blaton N. et al. Solid state characterization and crystal structure from X-ray powder diffraction of two polymorphic forms of ranitidine base // J. Pharm. Sci. - 2009. - V.98. - №1. - P.146-158.
57. Bauer-Brandl A., Marti E., Geoffroy A. et al. Comparison of experimental methods and theoretical calculations on crystal energies of «isoenergetic» polymorphs of cimetidine // J. Therm. Anal. Cal. - 1997. - V.57. - P.7-22.
Информация об авторе:
Гуранда Дорел Феодорович, старший научный сотрудник отдела биокинетики НИИ физико-химической биологии им. А.Н.Белозерского Московского государственного университета им. М.В.Ломоносова Адрес: 119899, Москва, Воробьевы горы, 1 Телефон: (495) 939-4484 E-mail: dorel@belozersky.msu.ru
