CC BY
65
□
□
УДК 577.322
И.Н. Николаев, КБ. Терешкина, О.В. Левцова, М.Ю. Антонов, М.П. Акимов, КВ. Шайтан
СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ ДИНАМИКИ КОНФОРМАЦИОННЫХ СТЕПЕНЕЙ СВОБОДЫ В СЕРИИ ПРИРОДНЫХ ДИПЕПТИДОВ
Приводится сравнительное изучение молекулярной динамики (МД) природных дипептидов с использованием МД протоколов, не приводящих к нарушению принципа равнораспределения энергии по степеням свободы. Рассматриваются сечения Пуанкаре, авто- и кросскорреляционные функции комплексных экспонент от двугранных углов. Проводится классификация динамических свойств конформационных степеней свободы в зависимости от аминокислотных остатков.
Введение
Функциональная активность и формирование пространственной структуры природных полипептидов помимо динамических свойств аминокислотных остатков определи -ются также взаимовлиянием соседних боковых радикалов [2]. Простейшими моделями для исследования взаимовлияния соседних аминокислотных остатков в белковой молекуле являются дипептиды, состоящие из двух аминокислотных остатков, связанных с Оконца с ацетилом, а С-конца с метиламином. Относительно небольшое число атомов позволяет достаточно подробно изучить изменение динамического поведения аминокислотного остатка под влиянием соседнего аминокислотного остатка [3], [4].
Обычно, для характеристики конформационных возможностей аминокислотных остатков пользуются картами Ра-мачандрана или картами потенциальной энергии [5], [6], [7].
Методы
В методе молекулярной динамики рассчитываются классические (ньютоновские) траектории движения атомов макромолекулы в силовом поле эмпирического атом-атомного потенциала, т. е. моделируется детальная микроскопическая картина внутренней тепловой подвижности макромолекулы в субнаносекундных интервалах времен. Основу метода составляет численное решение классических уравнений Ньютона для системы взаимодействующих частиц:
ш.
Ж% (і) Жі2
= Ъ (Г), і = 1,2,...п,
(1.1)
где Г - радиус-вектор і-го атома, ш. - его масса, Ъ— суммарная сила, действующая на і-й атом со стороны остальных частиц:
ди (г) (1.2.)
Здесь г = {Г , Г , . .., гп };П ( г ) - потенциальная
энергия, зависящая от взаимного расположения всех атомов; п - число атомов.
Задав координаты и скорости всех частиц в начальный момент времени, численно решают уравнения движения, вычисляя на каждом шаге все силы и новые координаты и скорости частиц. Температура определяется как средняя кинетическая энергия, приходящаяся на одну степень свободы системы:
ггг^\ 1 ^ ^2 - ^
Т (0 МгУг , V = • (1.3)
3М
В і =1
Здесь N - полное число степеней свободы молекулы, кв - постоянная Больцмана. В случае изолированной системы М=3п-6, поскольку сохраняются ее полный импульс и момент импульса. Кроме того, в этом случае сохраняется полная энергия системы, а температура получается усреднением ее мгновенных значений Т(1) по некоторому интервалу времени.
Потенциальная энергия молекулы задается в виде:
и (г ) = иъ + иу + иф + иа + ии + ие1 + и№, (1.4)
где слагаемые отвечают следующим типам взаимодействий:
иъ - химическим связям;
иу - валентным углам;
иф - торсионным углам;
иш - плоским группам;
ии - ван-дер-ваальсовым контактам;
и е1 - электростатике;
и№ - водородным связям.
Указанные слагаемые имеют различный функциональный вид. Валентные длины поддерживаются за счет потенциала
дг
и =1У К„ (г - ь„у,
2
(1.5)
ь
где суммирование проводится по всем химическим связям, Ь - обозначение для равновесных валентных длин, г - текущие длины связей, КЬ - соответствующие силовые константы.
Валентные углы задаются потенциалами
и,=1У Кдя-ад2,
2
(1.6)
где 30 - равновесные значения углов, 3 - их текущие значения, К9 - силовые константы. Энергия торсионных взаимодействий и потенциалов, отвечающих плоским группам, записываются в одинаковом виде:
иф=^ Кф[сов(пФ-5) +1],
ф
(17)
где п - кратность торсионного барьера, 8 - сдвиг фазы, константы Кф определяют высоты потенциальных барьеров двугранных углов Ф.
Ван-дер-Ваальсовые взаимодействия атомов, разделенных тремя и более валентными связями, описываются с помощью потенциалов Леннард-Джонса:
ии = 1
А В
12
(18)
Параметры потенциала А и В зависят от типов атомов 1 и ], участвующих во взаимодействии; г.. - расстояние между этими атомами.
Электростатические взаимодействия задаются куло-новским потенциалом
ч,ч,
ЄТ:
(19)
где ц., - парциальные заряды на атомах, е- диэлектри-
ческая проницаемость среды.
Водородные связи возникают и исчезают в процессе движения атомов между теми из них, которые имеют до-норно-акцепторный статус. Функциональный вид потенциала водородной связи аналогичен потенциалу Ван-дер-Ваальсовых взаимодействий:
А В'
(1.10)
гообмена с внешней средой используются специальные алгоритмы-термостаты.
В молекулярной динамике температура молекулярной системы вводится через удельное среднее значение кинетической энергии. Выражение для средней кинетической энергии системы имеет вид:
Е =
N
V 2
2 тпУп =1______
2 N
(1.11)
где т - молекулярная масса атома, V - скорость атома, N - полное число атомов [8].
Из статистической физики известно, что кинетическая энергия системы и ее температура связаны следующим соотношением:
у 3ккТ
Е = ~2т
(1.12)
Из (1.11) и (1.12) получается мгновенное значение «температуры»:
Т1 _ п=1 о
(1.13)
В результате усреднения по времени получается значение температуры в молекулярно-динамическом эксперименте:
__ і0 +г N
Т = 1 X тУ^і. (1.14)
зтКт
Существуют различные наборы параметров для потенциалов взаимодействий. Их значения определяются из учета различных типов экспериментальных данных (спектральные, калориметрические, кристаллографические) и квантово-механических расчетов.
В реальных экспериментах интересующие нас молекулы обычно находятся в растворах и активно взаимодействуют с молекулами растворителя. Температура системы поддерживается за счёт энергообмена с внешней средой. Детальный учёт взаимодействия молекулы с внешней средой часто невозможен. Для учёта эффектов энер-
Часто для того, чтобы ускорить сканирование репрезентативной точкой конфигурационного пространства, расчёты проводятся при относительно высоких температурах. Использование термостата особенно важно на этапе релаксации системы. В случае установившегося термодинамического равновесия температура термостата и средняя температура молекулярной системы должны совпадать. Энергии подсистем обычно много меньше энергии термостата, это является условием практического равновесия. При изучении молекулярной динамики обычно фиксируют температуру термостата. Температура молекулярной системы может при этом меняться вследствие различных причин. Например, из-за конечного шага интегрирования частица может оказаться в классически запрещённой области. Это приведёт к резкому скачку энергии, а затем и температуры. Ниже рассматриваются наиболее часто встречающиеся модели термостатов.
Столкновительный термостат
В модели столкновительного (коллизионного) термостата вводится среда виртуальных частиц, взаимодействующих с частицами изучаемой молекулярной системы [9], [10]. Столкновения происходят по закону упругих шаров. Варьируя массу виртуальных частиц и частоту столкновений с атомами системы, добиваются наилучшего совпадения с экспериментальными данными. При расчёте в ва-
г
кууме обычно задают массу виртуальных частиц 18 а.е.м, а частоту столкновений 55-60 пс-1. Такая среда по вязкостным свойствам близка к воде при н.у. Температура термостата определяет функцию распределения виртуальных частиц по скоростям:
/ (У) = (-2Іг)^ У 'ехР (- ш] (1.15)
где /(у) - функция распределения вероятности виртуальных частиц по скоростям /(у)СV - вероятность того, что абсолютная величина скорости виртуальной частицы находится в интервале от V до у+Су), т - масса виртуальной частицы, к - константа Больцмана, Т - температура термостата. Частота столкновений задаётся распределением Пуассона:
р(г ) = (т! )в-«, (1.16)
где р(г) - вероятность того, что за промежуток времени (0,1) произойдет г столкновений, е - частота столкновений.
Термостат Берендсена
Алгоритм Берендсена основан на введении знакопеременного трения [15]. Отклонения температуры (Т) от её равновесного значения (Т0) корректируются, согласно уравнению [11]:
СТ (і ) _ То -Т (і )
сіі
(1.17)
1-1),
(1.18)
т
і Сі
би
дг-
ЄтУ,,а-
(1.19)
Здесь е- переменная внешней среды, способная брать и отдавать энергию:
Сє
Сі
=і {т - Те )
(1.20)
Т ге/ - значение температуры, которое надо поддерживать, $ - число степеней свободы, Т - текущее значение температуры, р - параметр термостатирования.
Ланжевеновская динамика
В методе ланжевеновской динамики рассматриваются системы, находящиеся в среде. Таким образом, в уравнения движения вводится член, отвечающий за вязкость среды:
Р ~У,У, + Д V) = т,а> • (1.21)
Коэффициент трения у. связан с флуктуациями средней силы посредством флуктуационно-диссипативной теоремы:
Я - (і ))= 0,
где Т(/) - текущее значение температуры.
Отклонения в значении температуры экспоненциально убывают с характерным временем т. Изменение кинетической энергии моделируется путем перемасштабиро-вания скоростей атомов молекулярной системы на каждом шаге:
где Я - коэффициент пересчёта скоростей, т - постоянная времени порядка 1 пс. Известно, что использование термостата Берендсена, особенно для относительно небольших систем и на длинных траекториях, приводит к физически некорректным результатам, связанным с неравномерным распределением энергии по степеням свободы [12].
Термостат Нозе-Гувера
Идея термостата Нозе-Гувера заключается во введении обобщённой координаты с соответствующей ей скоростью. Уравнение движения системы в случае использования термостата записывается следующим образом:
(1.22)
^ Д (о)- & к ^ СИ = вкБТГ1.
Часто предполагают, что во время расчётов отсутствует корреляция средней силы, отвечающей различным моментам времени. В этом случае уравнение (1.22) приобретает следующий вид:
Д (>)■£, (Д=бкстг,г(/ - (') а-23)
Температура системы поддерживается путём подбора двух параметров: коэффициента трения уи средней силы Я(Г).
Длина траектории и эргодичность
Длина траектории в молекулярной динамике равняется шагу интегрирования, умноженному на число произведённых шагов. Выбор длины траектории в значительной степени связан с понятием эргодичности траектории [13]. В молекулярной динамике обычно оперируют средними величинами вдоль траектории (или со средними по времени). В эксперименте обычно имеют дело с величинами, средними по ансамблю. Для того, чтобы сравнение статистических характеристик системы с результатами молекулярно-динамических расчётов было корректным, необходимо, чтобы траектория обладала достаточно хорошими эргодичес-кими свойствами [14]. Реально это означает, что за время интегрирования система должна много раз побывать во всех значимых областях конфигурационного пространства.
Используя (1.24), можно оценить минимальную длину траектории, которая должна быть значительно больше, чем время, необходимое для преодоления каждого из энергетических барьеров.
Т ~3меи, (1.24)
где т - время преодоления барьеров, N - количество торсионных углов в молекуле, и - значение энергетического барьера, к - постоянная Больцмана, Т - температура.
Численное интегрирование. Метод Верле
Существуют различные численные методы решения системы классических уравнений движения. В молекулярной динамике широко используется метод Верле [15], являющийся компромиссом между точностью процедуры и скоростью её реализации. Силы, действующие на атом, находятся как производные потенциальной энергии:
Р, =-2, Ей Г ). (1.25)
3
Затем рассчитываются новые координаты атомов, из которых определяются равнодействующие силы:
гг, + ^)= г-, )+у, ^ &2. (1.26)
Здесь а - ускорение, а = ({ + Л1 )= Р^.
Далее определяются скорости атомов:
+ = )+(а +л2)+ а ] )At. (1.27)
Одной из наиболее существенных проблем процедуры интегрирования является выбор шага. При большом шаге погрешности интегрирования могут быть значительными, что приведёт к нестабильности траектории. При малом шаге существенно увеличивается время расчёта. В уравнениях движения, описывающих изменения по различным степеням свободы, временные характеристики существенно отличаются друг от друга. Для достаточно точного вычисления решения по быстрым и медленным переменным шаги интегрирования по ним могут различаться. По быстрым переменным может быть выбран зна -чительно больший шаг [16]. В методе Верле шаг интегрирования берётся единым; оптимальным считается шаг 11,5 фс, что является примерно десятой частью периода самых быстрых молекулярных колебаний.
Начальные скорости атомов выбираются с помощью генератора случайных чисел в соответствии с распределением Максвелла при заданной температуре.
Обработка результатов. Статистика
При анализе результатов наиболее часто используют данные по распределению плотностей вероятности для одного (1.28), двух итрёх (1.29), (1.30) торсионных углов
[3], а также временные авто- (1.31) и кросскорреляцион-ные (1.32) функции.
р(аи) = I... IP(al_aN) П йаг (1.28)
г Фк1
р(«к1, «к2 ) = / ../р(«1,...,^ )г£к2(129)
р(«к1,«к2,«к3) = / .. / р(«1,...,^).# С^г (1-30)
г^к1, к 2,к 3
>-^
р - 1егч>^)е-М‘+т)егФ(‘)е-гФ(‘+^)\_
Х (1.32)
ег^‘^е-гР(‘+т)егФ(‘)е-гФ(‘+т)^
Сравнительный анализ результатов
Для анализа сходства или различия динамического поведения молекул используют различные приемы. В частности, изучают топологическое строение карт уровней свободной энергии молекул, авто- и кросскорреляционные функции двугранных углов. Проводят дисперсионный анализ этих объектов [17], [18], [19]. При этом вводится Евклидова метрика для определения различий, например, между картами уровней свободной энергии для выявления однотипных объектов и классификации конформаци-онных степеней свободы. Метрики для нахождения различий между двумерными картами (1.33) и автокорреляционными функциями (1.34) приведены ниже.
= аУ (Р г,г {(Р,¥)~ Р,г {(Р,¥))2 (1.33)
С = (1.34)
5Г ? '
шах Д/ (V ))Л о
Здесь индексы г, 8 соответствуют двум разным аминокислотным остаткам, а - параметр разбиения, р - плотность вероятности, /- значение действительной части автокорреляционной функции, индексом г обозначена автокорреляционная функция, интеграл под которой имеет максимальное значение на рассматриваемом участке. Для построения кластерного дерева применяют алгоритм выбора минимальных расстояний.
При написании протокола расчёта обычно указываются МД методы и различные методы квантовой химии, использовавшиеся при нахождении межатомных констант, парциальных зарядов [20], [21] и других параметров.
В данной работе проводились молекулярно-динамические расчёты четырехсот природных аминокислотных дипептидов по аналогии с ранее проведёнными расчётами монопептидов [22], [23]. Все дипептиды во избежание концевых эффектов были связаны с М-метиламином с
(1.31)
р - ыт)е~щ1+т)
С-конца и с ацетилом с Оконца. Изучались модели молекул в полноатомном приближении. Были получены траектории дипептидов в столкновительной среде. Отметим, что при изучении распределений пептидов по конформацион-ным состояниям важно избегать МД протоколов, приводящих к нарушению принципа равнораспределения энергии по степеням свободы [24], [25], [12], [26], [27]. В данной работе был использован следующий МД протокол:
• Потенциальное поле АМВЕЯ-99 [28], [29], [30], [31], [32].
• Д лина траектории 20 не, температура термостата 1200 К
• Термостаты Берендсена и столкновительный
• Для численного интегрирования использовался алгоритм Верле.
• Начальные скорости определялись с помощью генератора случайных чисел по распределению Максвелла.
• Шаг интегрирования 1 фс.
• Шаг записи с траекторный файл 0,1 пс.
• Постоянная времени изменения среды ф=0,5 пс.
• Радиус обрезания для электростатических взаимодействий Я ,=20Е.
е1
• Радиус обрезания для взаимодействия Ван-дер-Вааль-
са RvdW=1&E.
Масса виртуальных частиц m=18 а.е.м., частота столкновений виртуальных частиц с атомами 55 пс-1.
Экспериментальные данные
В данной работе были исследованы динамика и кон-формационная подвижность аминокислотных остатков в дипептидах. Для исследования взаимовлияния все дипептиды были разбиты на 20 групп, в которых аминокислота с N-конца была одинакова для всех 20 дипептидов одной группы, а аминокислота с C-конца варьировалась.
По взаимовлиянию аминокислотные остатки можно разделить на 3 группы: с незаряженными боковыми радикалами, с заряженными (arg, lys, asp, glu, asn, gln) и пролин.
Подвижность боковых радикалов незаряженных аминокислотных остатков слабо подвержена влиянию со стороны соседних аминокислотных остатков. На подвижность по углам ц и ш сильнее всего влияют глутаминовая и аспарагиновая кислоты, а также пролин (рис. 1).
Рис. 1. Автокорреляционные функции углов ц(А), ш(Б) и ч1(В) (первого аминокислотного остатка) для дипептидов а1а-Х (где X - любая аминокислота). Кластерный анализ по автокорреляционным функциям углов ^(Г), ш(Д) и ч(Е) (первого аминокислотного остатка)
Аспарагиновая и глутаминовая кислоты замедляют вращение аминокислотного остатка аланина по торсионным углам ц и ш, что может быть связано с образованием водородных связей между водородами у атомов азота и карбонильными кислородами боковых радикалов аспар-тата и глутамата. Вероятность образования водородной
связи с атомом водорода остатка аланина в случае с глута-матом выше, т.к. более длинный боковой радикал облегчает это взаимодействие (рис. 2). Это приводит к тому, что глутамат в большей степени влияет на поведение угла ц, чем аспартат.
Расстояние, □
Расстояние, □
Б
Рис. 2. А - распределение вероятности расстояния между атомом водорода аланина и атомом кислорода боковых цепей аспартата и глутамата; Б - распределение вероятности расстояния между атомом водорода и атомом кислорода боковой цепи аспартата и глутамата
Одноименно заряженные аминокислотные остатки оказывают наиболее сильное влияние на их подвижность. Характеристическое время автокорреляционных функций по углу ц и ч исследуемого остатка (с N-конца дипептида) значительно меньше в случае, когда с С-конца расположен аминокислотный остаток с одноименно заряженным боковым радикалом (рис. 3), это свидетельствует о том, что отталкивание боковых радикалов увеличивает подвижность боковых радикалов и N-конца. Glu влияет на поведение угла ц так же, как и в случае с незаряженными аминокислотными остатками.
В случае автокорреляционных функций по углу ш видно, что аминокислоты glu, asp и pro влияют на аргинин так же, как и на незаряженные аминокислотные остатки, за счет образования водородных связей. Одноименно заряженные аминокислотные остатки сильно ограничивают вращение по углу ш, взаимоотталкивание препятствует свободному вращению вокруг связей основной цепи между С6-атомами.
Влияние asp в случае заряженных аминокислотных остатков меньше, видимо, заряды боковых радикалов пре-пятствуют образованию водородных связей. Также в распределении вероятности расстояния между атомом водорода при азоте основной цепи аргинина и кислородом бокового радикала аспартата и глутамата появляется третий
максимум. Первый максимум соответствует образованию водородной связи между водородом и изучаемым кисло -родом кислотной группы, второй - между водородом и другим атомом кислотной группы. А третий максимум соответствует образованию водородной связи между боковыми радикалами аргинина и глутама (аспартата).
В данной работе уменьшение конформационной подвижности соседнего аминокислотного остатка сильнее выражено для угла ш, т.к. исследуемые аминокислотные остатки находились на N-конце.
Заключение
Наибольшему влиянию на подвижность бокового радикала со стороны соседнего аминокислотного остатка подвержены большие аминокислоты. В случае незаряженных аминокислотных остатков подвижность бокового радикала уменьшается независимо от типа соседней аминокислоты. А заряженные аминокислоты испытывают наибольшее влияние со стороны одноименно заряженных аминокислот, под действием кулоновских взаимодействий подвижность радикала резко увеличивается. Конформа-ционная подвижноть аминокислотных остатков резко уменьшается рядом с asp, glu и pro.
Ае
В
Д
. ПС
Рис. 3. Автокорреляционные функции углов ц(А), ш(Б) и ч1(В) (первого аминокислотного остатка) для дипептидов а^-Х (где X
- любая аминокислота). Кластерный анализ по автокорреляционным функциям углов ^(Г), ш(Д) и ч(Е) (первого аминокислотного остатка)
Расстояние,
А
Расстояние,
Рис. 4. А - распределение вероятности расстояния между атомом водорода аргинина и атомом кислорода боковых цепей аспартата и глутамата; Б - распределение вероятности расстояния между атомом водорода и атомом кислорода боковой цепи аспартата и глутамата
Литература
1. Anfnsen C.B. Principles that govern the folding of protein chains. 1973. Science 181, 223-230.
2. Levitt M. & Chothia C. Structural patterns in globular proteins. 197б. Nature 2б1, 552-557.
3. Шайтан K.B., Беляков A.A., Леонтьев K.M., Сарайкин С.С., МихайлюкМ.Г., Егорова КБ., Орлов М.В. Геометрия энергетической поверхности и конформационная динамика: от углеводородов
- к белкам и пептидам // Хим. физ. 2003. Т. 22 (Вып.2). С. 57-б8.
4. Шайтан К.В., Терёшкина К.Б. Молекулярная динамика белков и пептидов: Учебно-методическое пособие. М.: Ойкос, 2004. 103 с.
5. Овчинников ЮА. Биоорганическаяхимия. М.: Просвещение, 1987.
6. ФинкельштейнА.В., Птицын О.Б. Физика белка: Курс лекций с цветными и стереоскопическими иллюстрациями. М.: Книжный дом «Университет», 2002.
7. Якубке Х.-Д., Ешкайт X. Аминокислоты, пептиды, белки. М: Мир, 1985.
8. Мелвин-Хьюз Э.А. Физическая химия. М., 19б2.
9. Lemak A.S., Balabaev N.K. A comparison between collisional dynamics and Brownian dynamics // Molecular Simulation. 1995. T. 15. C. 223-231.
10. Lemak A.S., Balabaev N.K. Molecular dynamics simulation of polymer chain in solution by collisional dynamics method // J. Comput. Chem. 199б. T. 17. С. 1б85-1б95.
11. Landau L.D., Teller E. On the theory of sound dispersion // Physik. Zeits. Sowjetunion. 193б. T. 10. C. 34-43.
12. ГолоВ.Л., Шайтан K.B. Динамический аттрактор в термостате Берендсена и медленная динамика биомакромолекул // Биофизика. 2002. Т. 47 (Вып. 4). С. б11-б17.
13. Shaitan K.V., Tereshkina K.B. Molecular Dynamics of Small Peptides Using Ergodic Trajectories. 2005. C. 271-284.
14. ВестерхоффХ., ВанДам К. Термодинамика и регуляция превращений свободной энергии в биосистемах. М., 1992.
15. Allen M.P., Tildesley D.J. Computer Simulation of Liguids. 2002.
16. Полак Л.С., Гольденберг М.Я., Левицкий AA. Вычислительные методы в химической кинетике. М., 1984.
17. Худсон Д. Статистика для физиков. М., 1970.
18. Шеффе Г. Дисперсионный анализ. М., 1980.
19. АренсХ., Лейтер Ю. Многомерный дисперсионный анализ. М., 1985.
20. Bayly C.I., Cieplak P., Cornell W.D., Kollman P.A. A well-behaved electrostatic potential based method using charge restraints for deriving atomic charges: The RESP model // J. Phys. Chem. 1993. T. 97. C. 102б9-10280.
21. Шайтан K.B., Немухин A.B., Фирсов Д.А., Богдан Т.В., Тополь И.А. Электронно-конформационные взаимодействия и
значения эффективных зарядов на атомах в пептидах // Мол. биол. 1997. Т. 31. С. 109-117.
22. Shaitan K.V., Tereshkina K.B. “Molecular dynamics of small peptides using ergodic trajectories”. In: Bioinformatics of genome regulation and structure II. N. Kolchanov, R.Hofestaedt (Eds.). Springer Science+Business Media, Inc. 2005. 271-284.
23. Терёшкина К.Б., Левцова O.B., Шайтан K.B., Голик Д.Н. “Молекулярная динамика олигопептидов 6. Сравнительное изучение сечений Пуанкаре монопептидных структур в средах с раз -личной гидрофобностью” // Биофизика. 2005. 50 (6). С. 974-985.
24. Golo V.L. and Shaitan K.V., Nonlinear Regimes in Thermostats of Berendsen’s Type // Condensed Matter, 2001. 1.
25. Golo V.L., Salnikov Vl.N., and Shaitan K.V., Harmonic oscillators in the Nose-Hoover environment // Physical Review E. 2004. C. 70.
26. Шайтан K.B., Ермолаева М.Д., Балабаев H.K., Лемак А.С., Орлов М.В. Молекулярная динамика олигопептидов. 2. Корреляционные функции внутренних степеней свободы модифицированных дипептидов // Биофизика. 1997. 42 (3). С. 558-565.
27. Шайтан К.В., Балабаев Н.К., Лемак А.С., Ермолаева МД, Ивайкина А.Г., Кислюк О. С., Орлов М.В., Гельфанд Е.В. Молекулярная динамика олигопептидов. 1. Использование длинных траекторий и высоких температур для определения статистического веса конформационных подсостояний // Биофизика. 1997. 42. С. 47-53.
28. Cornell W.D., Cieplak P., Bayly C.I., Gould I.R., Merz K.M.Jr., Ferguson D.M., Spellmeyer D.C., Fox T., Caldwell J.W., Kollman P.A., A second generation force field for the simulation of proteins, nucleic acids and organic molecules // J.Am.Chem.Soc. 1995. 117. C. 5179-5197.
29. Pearlman D.A., Case D.A., Caldwell J.W., Seibel G.L., Singh U.C., Weiner P., and Kollman P.A. AMBER 4.0. San Francisco: University of California, 1991.
30. Weiner P. and Kollman P.A. AMBER: Assisted Model Building with Energy Refinement. A General Program for Modeling Molecules and Their Interactions // J.Comp.Chem. 1981. 2. C. 287-303.
31. Weiner S.J., Kollman P.A., Case D.A., Singh U.C., Ghio C., Alagona G., Profeta S., and Weiner P.K. A new force field for molecular mechanical simulation of nucleic acids and proteins // J.Am.Chem.Soc. 1984. 106. C. 765-784.
32. Weiner S.J., Kollman P.A., Nguyen D.T., and Case D.A., An All Atom Force Field for Simulations of Proteins and Nucleic Acids // J.Comp.Chem. 1986. 7. C. 230-252.
33. Berendsen H. J. C., Postma J. P. M., Gunstern W. F. van, DiNola A., and Haak J.R. (1984), J. Chem. Phys. 81 (8).
34. Балабаев H. К, Рабинович А. Л, Punammu П.О. Моделирование динамики полиненасыщенных липидов биологических мембран // Биофизика. 1994. T. 39 (Вып. 2). C. 312-322.
35. Verlet L., Phys. Rev. 159, 98 (1967); Phys. Rev. 165, 201 (1967).
I.N. Nikolaev, K.B. Tereshkina, O. V Levtsova, M. Yu. Antonov, M.P Akimov, K. V Shaitan
A comparative study of dynamics of conformation degrees of freedom in the natural dipeptides series
The authors present a comparative study of molecular dynamics of natural dipeptides using molecular dynamics protocols that do not lead to destruction of the equipartition of energy law on degrees of freedom. They discuss the Poincare sections, auto and cross-correlation functions for complex exponents of interfacial angles. A classification of dynamic properties of conformational degrees of freedom according to the amino acid residues has been suggested.
