CC BY
12
ИЗВЕСТИЯ
ТОМСКОГО ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ Том 102 ПОЛИТЕХНИЧЕСКОГО ИНСТИТУТА имени С. М. КИРОВА 1959 г
СРАВНИТЕЛЬНАЯ ПРОТИВОБРУЦЕЛЛЕЗНАЯ АКТИВНОСТЬ НЕКОТОРЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ТРИПАФЛАВИНА
Л. П. КУЛЕВ. А. Г. ПЕЧЕНКИН
За последнее время химиотерапия выдвинула задачу широкого обследования производных акридина с целью обнаружении среди них ценных лекарственных средств [1].
Из соединений этого ряда заслуживают внимания многочисленные производные трипафлавина. в том числе азо- сульфаниламидные и некоторые другие, запатентованные как активные химиотерапевтические препараты [21/ '
Учитывая высокую бактерицидность трипафлавина против бруцелл вне организма [3], мы задались целью получить некоторые его азопроизводные и испытать их на противобруцеллезную активность. При этом имелось к виду, что азопроизводные в организме могут сначала восстанавливаться до гидразосоединений, а затем до свободных аминов [41,'т. с. распад азо-производных трипафлавина будет сопровождаться образованием физиологически активных веществ, в первую очередь самого трипафлавина. Имелось также в виду испытать на животных аптибруцеллезную активность и других производных трипафлавина с легко отщепляющимися при гидролизе группами, например, ацильными.
Таким образом, в основу наших 'исследований был положен тот же принцип предварительной защиты аминогрупп, который хорошо оправдал себя при исследовании комплексных соединений трипафлавина1).
Все микробиологические и фармакологические испытания синтезированных препаратов проведены в Новосибирской научно-исследовательской ветеринарной опытной станции К. Ф. Ламиховым и С. С. Назаровым.
Синтез производных трипафлавина осуществлялся обычными способа ми.
Список синтезированных соединений, результаты анализа, а также некоторые свойства и активность их против различных штаммов бруцелл козьего и бычьего типов приведены в табл. 1.
В опытах вне организма диацетил-—, дибензоил— и дибензилпроиз-водные трипафлавина (1, 4, 9 табл. 1) проявили бактериостатический эффект в разведении до 1:50 ООО.
Азопроизводные, не содержащие акридинового ядра, например, продукт сочетания диазотярованного осарсола с бета-нафтолом или продукт сочетания орто-оксихинолина с фенилдиазонием совершенно не проявляют активности против бруцелл.
Наиболее активными-в ряду азопроизводных трипафлавина оказались продукты сочетания его с толуидинами, особенно с мета-изомером (№ 18). При этом установлено, что замена бензольного кольца нафталиновым нли хинолиповым резко снижает активность препаратов (№ 16, 17, 42, 43). Снижение антимикробной активности наблюдается и,при введении азогруппы в соседнее с аминогруппой положение (№ 48, 56). Если же метиль-ную или сульфамидную группы у этих соединений заместить на арсено-группу, то активность их заметно увеличивается (№ 45). Она увеличивает^
') Л. IL Кулев, А. Г. Печевдшн. «Комплексные соединения трипафлавина и их противобруцелле.шая активность», статья помещена в этом сборнике.
б 1
олесь.
=
/ \ ' CH3CC
ООЗч ? ЯП
>
Таблица 4
N Нг
UN м
v I /\
CHioe
ын
; Ы'Н- \ П П Ы' ПРРПОРЯ - ffl ФОРМУЛА Гпп, ° С Растворимость в воде Выход. % А Н А •няндено в/,'г Л и 3 Вычислено, - ДкгыРнОПо ПРИРЯЗ&РД а 5 иic.
* I ■< r,- по < > 240—42 ТРУДНО 61 АЗОГ - 8,96 ДЗОТ 50
1 2 4 105 чмеоршо 70 АЗОТ - 9,53 АЗО- - 50
; 3 I 9. | СНЭ СО- R3-C0 СН3 24 a ХОРОШО 32 АЗОТ -12,13 АЗОТ - 12, ¿'г 25
! 4 j 18 | Р, —NJ = М —>-f\JHo I СН3 г РАЗ Л ■ 245 — 45 АЗОГ - 18, : АЗОТ - 'а. ^а | 50-400
: 5 19 R.-M-N-CZ>CH3 nh2 РАЗ Л. 240 43 АЗОТ - 18,43 дзот - | 'оо-
1 6 20 У-<ГЫИг R, - N > сиз РАЗА, 180 умеренно 43 АЗОГ - 13, эО АЗОТ - 58 1 50- 200 ! 1
; 7 16 262-265 ХОРОШО 37 АЗО! - 16,&в АЗОТ - те, 92 \ 50 { 1
! 8 | 17 R-N-N 4 245-248 34 АЗОТ - 1 6 , 60 АЗОТ - !б,92 1 5-0 | *
1 ! 9 43 ON Rt— N«N -< >-0H РАЗА. 300 — 73 АЗОТ - 15,93 1 АЗОТ - 15,08 ! 25 1
! 10 49 R2 -M =N<Z>CH3 255-257 36 АЗОТ - 18, 52 АЗОТ - 1,8158 1 50 | 1
i ! 11 56 RZ~N =N-< У 50. NHv net 262-265 умеренно 85 АЗОТ - 17, 67 се РА - 6 , 72 ХЛОР - М, 66 АЗОТ - 1 7, 56 СвРА - 6,60 ХЛОР- 44,89 25 i 1
! \г 45 RrN3:N <Z>As-0H 4 ONO РАЗА. 220 ХОРОШО 65 АЗОТ - 14,43 МЫШЬЯК- 15, 52 АЗОГ - 14,37 МЫШОЯК- »5,41 ЮО \
,3 55 [»rN-N<Z>Asty-KH^ РАЗА. 200 ХОРОШО 76 РТУТЬ~<8,05 МЫШЬЯК-б, 65 РТУТЬ - П, 11 МЫШЬЙК- 6,6 3 t 200 |
и 68 R^N«N<Z>CH3 -KH^ (80 умеренно 78 РТУГЬ - 19,98 РТУГЬ - 20, 10 ■ ' 1 ЮС j !
ся еще больше, если вместе с «ведением арсеиогруппы комплексно присоединить ртутно-иодистый калш"1 (№ 55).
Следует отметить, что азопроизводные трипафлавина, где он фигурирует и качестве азо'составлякмией ' (препарат Л[1> 48), дает комт1лек;:-юе соединение с ртутно-иодистым калием. Однако с подпетым кадмием и.ти с серебряно-иодистым калием это азопройзводное комплексов не образует, что объясняется, по-видимому, замыканием шестичленного цикла за счет водородной связи, вследствие чего происходит ослабление комплексообра • зующей способности аминогруппы с солями металлов:
Н у hi
N = Ы -
сн
3.
Соли же ртути, относящиеся к более сильным комплексообразовате-лям, вероятно, способны разорвать водородную связь и комплексно присоединиться к азоту аминогруппы. Возможно, что образованием водородной связи у азопроизводных такого типа-объясняется и резкое снижение их антимикробной активности вне организма по сравнению с самим трн-т^афлавином' (табл. 1. JVb 45/48, 56).
Из результатов микробиологических испытаний вне организма видно, что ни один из синтезированных нами препаратов не показал сколько-нибудь заметного увеличения а.ктив-нооти по сравнению с трррпафлавином, максимальное антибруцеллезное действие 'которого в нанлих опытах проявлялось при разведении 1:500 000. Наоборот, в подавляющем большинстве случаев наблюдалось резкое снижение этой активности, что согласуется, с высказанными нами соображениями об инактивации трипафлавина внутри организма с незащищенными аминогруппами.
Некоторые из полученных нами соединений (18, 56 табл.) были испытаны на морских свинках с хронической формой экспериментального бруцеллеза. При этом был получен ярко выраженный защитный эффект, характеризующийся резким уменьшением высеваемости бруцелл из внутренних органов леченных животных, а также значительным уменьшением патаморфологичеаких изменений этих орган;)]'..
Заслуживает внимания тот факт, что лечение экспериментального бруцеллеза у .морских свинок препаратами № 18, 56 дало определенный положительный результат, в то время как лечение свободным трипафла-випом, акрихином, синтомицином и биомицином параллельных: групп морских свинок, зараженных теми же штаммами бруцелл, не дало никакого эффекта.
Следует также отметить, что препараты № 18 и 56 проявили значительно меньшую токсичность (в 5—10 раз) по сравнению с самим трипаф-лавином.
Выводы
1. Синтезированы некоторые азо-, ацетил-, бензо'ил- и бензиллронз-водные трипафлавина, праведен их анализ и микробиологические испытания.
2. Показано, что защита аминогрупп трипафлавина снижает его ■антибруцеллезиую- активность в опытах вне организма и обусловливает несомненный защитный эффект при лечении экспериментального хронического бруцеллеза у морских свинок.
ЛИТЕРАТУРА
1. Г р и г о р о в с к и й А. М. Успехи химии, 21, 615, 1952.
2. С. А. 1949. 43. 2738 Е: ам. пат. 2, 309. 118. янв. 26, 1949. С. А. 1949. 43, 8105 а; ам. пат. 2, 476, 925 июль 19. 1949.
С. А. 1948, 42. 5621. Е; англ. пат. 577. 200 май 8. 1946.
С. А. 1922, 16. 18359: ам. пат. 1, 408, 974 май 7.
С. А. 1935, 29. 15869:
С. А. 1934, 28. 48408.
3. Здродовский П. Ф. Бруцеллез. Медгиз. 1953.
4. Джен к Ii н с Г., X а р т v н г У. Химия органических лекарственных препаратов. И Л. М. 464 —465, 1949.
