CC BY
90
Биология и экспериментальная медицина
УДК 615.017; 615.225.2
сравнительная оценка острой токсичности лекарственных препаратов лизиноприла разных производителей
Е. Н. Иванцов', Г. П. Вдовина2, В. К. Данилова2, Т. И. Ярыгина3
1 ЗАО «Медисорб»,
2 Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е. А Вагнера, 3 Пермская государственная фармацевтическая академия, г. Пермь
Лизиноприл относится к ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента и оказывает гипотензивное и периферическое вазодилатирующее действие, при этом не влияет на концентрацию глюкозы в крови у больных сахарным диабетом. Целью исследования было сравнительное изучение острой токсичности разработанного препарата «Лизиноприл» с зарегистрированным аналогом «Ирумед». Эксперименты выполнялись на белых нелинейных мышах и крысах (крысы массой 160—180 г, возраст 13—14 недель; мыши — 18—20 г, возраст 8—9 недель). Для исследования каждой дозы препаратов использовались группы по 6 животных каждого пола, которые осматривались ежедневно в течение всего исследования. Разработанный препарат «Лизиноприл» по токсичности не уступает оригинальному препарату «Ирумед» и относится к IV классу малотоксичных лекарственных средств.
Ключевые слова: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, острая токсичность, лизи-ноприл, ирумед.
ВВЕДЕНИЕ
Лизиноприл относится к ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента и оказывает гипотензивное и периферическое вазодилатирующее действие.
Антигипертензивный эффект начинается приблизительно через 1 час после введения препарата. Максимальный эффект определяется через 6—7 часов и сохраняется в течение 24 часов. При артериальной гипертен-зии стабильное действие развивается через 1—2 месяца. При резкой отмене препарата
не наблюдается выраженного повышения артериального давления (АД).
Помимо снижения АД лизиноприл уменьшает альбуминурию. У больных с гипергликемией способствует нормализации функции поврежденного гломерулярного эндотелия. Лизиноприл не влияет на концентрацию глюкозы в крови у больных сахарным диабетом и не приводит к учащению случаев гипогликемии.
Нами разработаны состав и технология препарата «Лизиноприл» (таблетки 5 мг, 10 мг и 20 мг). С целью внедрения в медицин-
Пермский медицинский журнал
2012 том XXIX № 1
скую практику безопасного препарата необходимо было изучить его токсичность.
Цель исследования — сравнительное изучение острой токсичности лекарственного препарата «Лизиноприл» (таблетки 20 мг) производства ЗАО «Медисорб» с зарегистрированным аналогом «Ирумед» (таблетки 20 мг) производства фирмы «БЕЛУПО» (Республика Хорватия).
Материалы и методы
ИССЛЕДОВАНИЯ
Эксперимент выполнен на белых нелинейных мышах и крысах, поступивших из питомника РАМН «Рапполово» (Ленинградская область). Использованы крысы массой 160—180 г, возраст 13—14 недель; мыши — 18—20 г, возраст 8—9 недель.
В течение исследования каждое животное осматривалось ежедневно; при проведении эксперимента — через 1 час после введения препарата. Осмотр включал в себя оценку общего поведения и общего состояния животных. Анализ данных для самцов и для самок проводился независимо.
Препараты вводили внутрижелудочно (в/ж) через металлический атравматичный зонд в возрастающих дозах по Литчфилду — Уилкоксону [1] (таблетки измельчали в фарфоровой ступке и разводили крахмальной слизью до гомогенной взвеси). Для достижения больших доз лизиноприла препараты вводили животным многократно с интервалами 30 мин в течение 6 часов.
Для исследования каждой дозы препаратов использовались группы по 6 животных одного пола. Кроме того, имелись аналогичные по численности группы контрольных животных каждого пола, которым тем же способом вводили эквивалентные объемы растворителя — крахмальной слизи. Период наблюдения составлял 14 суток.
Результаты и их обсуждение
Половых различий в показателях острой токсичности у обоих препаратов не наблюдалось, что позволило объединить данные по летальности у самцов и самок и выполнить расчет летальных доз без учета пола. Результаты соответствующих расчетов ЛД50 и отношения ЛД50 сравниваемых препаратов приведены в таблице.
Таблица
Значения ЛД50 сравниваемых препаратов при в/ж введении
Вид животного ЛД50, мг/кг Отношение
Лизиноприл Ирумед
Мыши 258±8 244±10 1,05
Крысы 240±10 196±8 1,21
Как можно видеть, различия в значениях ЛД50 сравниваемых препаратов для двух видов лабораторных животных не являются достоверными; отношения их ЛД50 близки к 1 и попадают в 10% интервал. Таким образом, по показателям острой токсичности оба препарата являются практически эквивалентными, хотя ирумед для крыс более токсичен, чем лизиноприл.
Гибель мышей и крыс при введении высоких доз (более 100 мг/кг у мышей и 50 мг/кг у крыс) наблюдалась в течение первых суток. Первыми внешними проявлениями действия обоих препаратов являлось успокоение, снижение ориентировочного поведения и двигательной активности. С увеличением дозы нарастало общее угнетение, повышался мышечный тонус, шерсть становилась взъерошенной, нарушалась координация движений, наблюдался локальный тремор головы. В токсичных дозах на этом фоне развивались атаксия, боковое положение и приступы клоникотонических судорог. Дыхание становилось редким, поверхностным, аритмич-
биология и экспериментальная медицина
ным. Гибель наступала при явлениях паралича от остановки дыхания.
Вскрытие погибших животных выявило венозное полнокровие внутренних органов. Признаков раздражения ЖКТ не отмечалось.
У мышей и крыс, получивших дозы менее 50 мг/кг, в первые сутки отмечались заторможенность, вялость, снижение потребления корма и воды. Животные сидели неподвижно, глаза прикрыты веками, периодически наблюдались мышечная дрожь и тремор. В последующие дни наблюдения общее состояние и поведение этих животных не отличались от таковых в контрольной группе. Половых различий в течение интоксикации не отмечалось.
Клиническая картина интоксикации у обоих препаратов была одинаковой.
Анализ средней массы тела показал некоторое уменьшение данного показателя на второй день после введения у всех животных, получавших препараты. Этот эффект был более заметен у крыс, чем у мышей. В обоих случаях он не являлся статистически значимым. В последующие дни динамика массы тела опытных животных в группах, получавших сравниваемые препараты, не отличалась друг от друга и от контроля.
На вскрытии крыс и мышей в конце эксперимента (через 14 дней) различий между животными, получавшими сравниваемые препараты, не установлено.
Анализ величин массовых коэффициентов не выявил каких-либо достоверных отличий как между группами животных, получавшими два сравниваемых препарата, так и по отношению к контрольной группе.
Состояние животных, переживших интоксикацию, нормализовалось в течение суток. В дальнейшем оно не отличалось от такового в контрольной группе. Вскрытие животных спустя 14 дней после острого введения обоих препаратов не показало наличия
каких-либо остаточных явлений, связанных с перенесенной интоксикацией.
Вывод
Проведенные исследования свидетельствуют об отсутствии различий по показателям острой токсичности между препаратом «Лизиноприл» и зарегистрированным препаратом-аналогом «Ирумед».
Результаты токсикометрии, данные наблюдений за экспериментальными животными на протяжении 14 дней после острого введения, а также данные некропсии позволяют отнести препарат «Лизиноприл» к IV классу малотоксичных лекарственных веществ, так как в пересчете на общую массу таблеток величина среднесмертельной дозы составляет приблизительно 4800 мг/кг и попадает в соответствующий интервал токсичности.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ/Под ред. Р. У. Хабрие-ва. 2-изд., перераб. и доп.— М.: Медицина, 2005.- С. 41—54.
E. N. Ivantsov, G. P. Vdovina, V. K. Danilova, T. I. Yarygina
COMPARATIVE ESTIMATION OF ACuTE TOXICITY OF LYSINOPRIL DRuGS OF DIFFERENT PRODuCERS
Lysinopril is attributed to inhibitors of angiotensin converting enzyme and has hypotensive and peripheral vasodilating effects, at the same time it does not influence blood glucose concentration in patients with diabetes mellitus. The objective of investigation was to fulfill comparative study of acute toxicity of the
Пермский медицинский журнал
2012 том XXW № 1
developed drug «Lysinopril» and the registered analogue «Irumed». The experiments were performed on white nonlinear mice and rats (rats' mass 160—180 g, age 13—14 weeks; mice — 18—20 g, age — 8—9 weeks). For each dose of the drug the groups including 6 animals of each sex examined every day during the whole investigation were used. The developed drug «Lysinopril» by its toxicity does not yield to the original drug «Irumed» and belongs to class IV low-toxic drugs.
Keywords: inhibitors of angiotensin converting enzyme, acute toxicity, lysinopril, irumed.
Контактная информация: Иванцов Евгений Николаевич, ведущий инженер-химик лаборатории физико-химических методов анализа ЗАО «Медисорб», 614113, г. Пермь, ул. Гальперина, 6, тел. 8 (342) 250-19-37
Материал поступил в редакцию 01.11.2011
