CC BY
137
УДК 615.214.32.06.038
ИССЛЕДОВАНИЕ ВОЗМОЖНОГО РАЗДРАЖАЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ ФЛУОКСЕТИНА ПРИ ИЗУЧЕНИИ ТОКСИЧНОСТИ
И. Н. Шайхутдинова *, Г. П. Вдовина, И. П. Корюкина, В. К. Данилова, М. В. Осинцева
Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е. А Вагнера, г. Пермь, Россия
STUDY OF POSSIBLE IRRITANT EFFECT OF FLUOXETINE IN TOXICITY INVESTIGATION
I. N. Shaikhutdinova, G. P. Vdovina, I. P. Koryukina, V. K. Danilova, M. V. Osintseva
Perm State Academy of Medicine named after Academician E. A Wagner, Perm, Russia
Цель. Провести сравнительное изучение возможного раздражающего действия при исследовании токсичности отечественного лекарственного препарата «Флуоксетин», капсулы 20 мг (ЗАО «Медисорб», Россия) в сравнении с лекарственным препаратом «Прозак», капсулы 20 мг («Эли Лилли энд Компани Лими-тед», Великобритания).
Материалы и методы. Объектом исследования является препарат «Флуоксетин», капсулы 20 мг (ЗАО «Медисорб», Россия) в сравнении с эталонным препаратом «Прозак», капсулы 20 мг («Эли Лилли энд Компани Лимитед», Великобритания). Исследование проводили с помощью морфологических и гистологических методов. Животные распределялись по группам случайным образом методом рандомизации. Опыты проведены на нелинейных белых мышах и крысах обоего пола. Крысы массой 160—180 г, возраст 13—14 недель; мыши — 18—20 г, возраст 8—9 недель.
Результаты. По данным морфологических и гистологических исследований, внутрижелудочное введение препарата «Флуоксетин» (ЗАО «Медисорб»), а также препарата сравнения в условиях острого и под-острого применения не оказывает раздражающего действия на пищевод, желудок и кишечник. В опытах на лягушках было установлено, что нанесение на слизистую оболочку пищевода флуоксетина не отражалось на функции мерцательного эпителия.
Выводы. Флуоксетин не обладает местным раздражающим действием на слизистую оболочку глаза кролика.
Ключевые слова. Флуоксетин, капсулы, токсичность, мыши, крысы, лягушки.
Aim. To compare the possible irritant effect of native drug «Fluoxetine», capsules 20 mg (CJSC «Medisorb», Russia) and «Prozac», capsules 20 mg («Eli Lilli and Limited Company», Great Britain) while studying toxicity. Materials and methods. Comparison of «Fluoxetine», capsules 20 mg (CJSC «Medisorb», Russia) with the standard drug «Prozac», capsules 20 mg («Eli Lilli and Limited Company», Great Britain) — is the object of investigation. The study was performed with morphological and histological methods. Animals were divided into groups using randomized method. The investigations were carried out on nonlinear white mice and rats of both sex — rats weighing 160—180 g, age 13—14 weeks; mice — 18—20 g, аgе — 8—9 weeks. Results. According to the data of morphological and histological investigations, intragastric introduction of «Fluoxetine» (CJSC «Medisorb») as well as the drug of comparison does not have an irritant effect on esophagus,
© Коллектив авторов, 2012 e-mail: i.shaihutdinova@medisorb.ru тел. 8 (342) 250 19 37
[Шайхутдинова И. Н. (* контактное лицо) — аспирант кафедры фармакологии; Вдовина Г. П. — доктор фармацевтических наук, профессор, заведующая кафедрой фармакологии; Корюкина И. П. — доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой педиатрии ФПК и ППС; Данилова В. К. — кандидат биологических наук, доцент кафедры фармакологии; Осинцева М. В. — старший преподаватель кафедры фармакологии].
Пермский медицинский журнал
2012 том XXW № 4
stomach and bowel in conditions of acute and subacute application. It was established in frog experiments that «Fluoxetine» drifted on esophageal mucosa does not influence ciliated epithelial function. Conclusion. Fluoxetine also does not have a local irritant effect on rabbit eye mucosa. Key words. Fluoxetine, capsules, toxicity, mice, rats, frogs.
Введение
Лекарственный препарат «Флуоксетин», капсулы 10 мг и 20 мг, разработан на фармацевтическом предприятии ЗАО «Медисорб» (г. Пермь). Флуоксетин в настоящее время стал одним из основных антидепрессантов. Применяют его при разных видах агрессий (особенно сопровождающихся страхом), в том числе в случае устойчивости к действию других антидепрессантов [1, 2].
Цель исследования — провести сравнительное изучение возможного раздражающего действия при исследовании токсичности отечественного лекарственного препарата «Флуоксетин», капсулы 20 мг (ЗАО «Меди-сорб», Россия), в сравнении с лекарственным препаратом «Прозак», капсулы 20 мг («Эли Лилли энд Компани Лимитед», Великобритания).
Материалы и методы
исследования
Объекты исследования: препарат «Флуок-сетин», капсулы 20 мг (ЗАО «Медисорб», Россия), и препарат сравнения «Прозак», капсулы 20 мг («Эли Лилли энд Компани Лимитед», Великобритания). Исследование проведено на нелинейных белых мышах и крысах обоего пола. Крысы массой 160—180 г, возраст 13—14 недель; мыши массой 18—20 г, возраст 8—9 недель.
Исследование проводили с помощью морфологических и гистологических методов. Животные распределялись по группам случайным образом методом рандомизации. Введение препаратов осуществляли пер-орально через металлический атравматич-ный зонд.
Цитотоксический эффект порошка изучали на болотных лягушках Rana temporaria
и кроликах с помощью модели мерцательного эпителия пищевода лягушки и слизистой глаза кролика.
Результаты и их обсуждение
При изучении острой токсичности введение препаратов осуществляли в возрастающих дозах по Литчфилду — Уилкоксону. Гибель мышей и крыс при введении высоких доз (начиная с 500 мг/кг) наблюдалась в основном в течение нескольких первых часов. При вскрытии погибших животных раздражения ЖКТ не наблюдалось. На вскрытии крыс и мышей в конце эксперимента (через 14 дней) различий между животными, получавшими сравниваемые препараты, не установлено. Желудок имел обычную форму и размеры, просвет был заполнен плотным пищевым содержимым. Слизистая тела желудка была бледно-розовой, блестящей, складчатой. Слизистая тонкой и толстой кишки была блестящей, гладкой [3].
При изучении подострой токсичности был выбран срок 1 месяц. Дозы превышали рекомендованные максимальные суточные терапевтические дозы для человека в 20 и 50 раз соответственно. Частота введения — 1 раз в день в течение 30 дней. После окончания введения животные всех групп были забиты передозировкой эфира и направлены на вскрытие и патоморфологическое исследование. Данные патоморфологического исследования показали, что слизистая пищевода блестящая, гладкая, бледного цвета. Желудок обычной величины и формы, заполнен пищевым содержимым. Слизистая оболочка безжелезистой части желудка складчатая, розоватая, блестящая. Слизистая тела желудка складчатая, розоватая, блестящая. Слизистая оболочка тонкого кишечника бледно-розового цвета, блестящая, гладкая. Слизистая
оболочка толстой кишки сероватого цвета, блестящая, гладкая [3].
При проведении гистологического исследования объекты фиксировали в 10—15% формалине или жидкости Карнуа и заливали в парафин. Срезы внутренних органов окрашивали гематоксилин-эозином и по ван Ги-зону. В результате при просмотре гистологических препаратов изучаемых органов обнаружено, что слизистая оболочка безжелезистой части желудка выстлана многослойным плоским эпителием, клетки которого изменений не представляют. Покровный эпителий слизистой тела желудка образован слизистыми цилиндрическими клетками, дефектов эпителиальной выстилки нет. Главные и обкладочные клетки желез тела желудка не изменены. Дефектов многослойного плоского неороговевающего эпителия слизистой пищевода нет.
Цитотоксический эффект порошка изучали на болотных лягушках, которых фиксировали на пробковом столе, вскрывали грудную клетку, выделяли пищевод и рассекали в каудальном направлении. Над глоточной частью пищевода устанавливали две штанги. В опытах регистрировали время прохождения пробковой крошкой участка пищевода (10 мм), ограниченного штангами, до и после нанесения порошка. Продолжительность воздействия — 1 минута. В опытах на лягушках было установлено, что нанесение на слизистую оболочку пищевода флуоксетина не отражалось на функции мерцательного эпителия, следовательно флуоксетин не оказывает местнораздражающего действия.
При однократном внесении 50 мг порошка из размельченных таблеток флуоксетина в конъюнктивальный мешок глаза кролика через 1 минуту появились умеренная гиперемия и слезотечение, сопровождавшиеся непродолжительным блефароспазмом, что можно расценить как реакцию на индифферентное механическое инородное тело. Полнокровие сосудов сохранялось не более 20 минут и все явления раздражения прошли в течение 40—45 минут. Следовательно, флу-оксетин не обладает раздражающим действием на слизистую оболочку глаза кролика.
Выводы
Проведенные исследования свидетельствуют об отсутствии различий по показателям острой токсичности между препаратом «Флуоксетин» (ЗАО «Медисорб») и зарегистрированным препаратом сравнения в отношении раздражающего действия на ЖКТ.
По результатам морфологических и гистологических исследований, внутрижелудоч-ное введение препарата «Флуоксетин» (ЗАО «Медисорб»), а также препарата сравнения в условиях подострого применения в дозах 20 и 50 мг/кг не оказывает раздражающего действия на пищевод, желудок и кишечник.
При просмотре гистологических препаратов изучаемых органов контрольных животных и животных, получавших сравниваемые препараты в наибольшей дозе (50 мг/кг), различий между группами не обнаружено.
В опытах на лягушках было установлено, что нанесение на слизистую оболочку пищевода флуоксетина не отражалось на функции мерцательного эпителия. Также флуок-сетин не обладает местным раздражающим действием на слизистую оболочку глаза кролика.
Проведенные исследования свидетельствуют об отсутствии раздражающего действия на слизистую ЖКТ и местнораздража-ющего действия у препарата «Флуоксетин», капсулы 10 мг и 20 мг (ЗАО «Медисорб», Россия) и у препарата сравнения.
Библиографический список
1. Додсон Р., Эллиот У., Джонс К. Справочник биохимика. М.: Мир 1991; 543.
2. Кигель Г. Б, Харабаджахьян Я. В. Показатели биологической нормы для лабораторных животных. Ростов-на-Дону 1978; 95.
3. Правила доклинической оценки безопасности фармакологических средств (РД 64126—91). М.: МЗ России, ФК 1992; 45.
Материал поступил в редакцию 24.04.2012
