CC BY
25
КЛ1Н1ЧН1 ДОСЛ1ДЖЕННЯ
CLINICIAL RESEARCHES
АРТЕРИАЛЬНАЯ
■ гипертензия
УДК 616.12:616-01/-099:616-08-039.57 DOI: 10.22141/2224-1485.5.49.2016.83861
РААЧЕНКО Г.Д.1, МУШТЕНКО Л.О.1, ТОРБАС О.О.1, КУШН1Р СМ.1, ЯРИНК1НА О.А.1, ПОТАШЕВ С.В.2, С1РЕНКО Ю.М.1
1ДУ «ННЦ «1нституткард'юлогИ iменi академка М.Д. Стражеска» НАМН Укра/ни», м. Ки/'в, Укра/на 2 Национальна медична академ'я пслядипломно/ осв'\ти '¡мен'\ П.Л. Шупика, м. Ки/'в, Укра/на
nopiBHqHHq впливу ФксовАНоТ комбЫацп
ПЕРИНДОПРИЛ/АМЛОДИПН НА УРАЖЕННЯ ОРГАЫВ-МШЕНЕЙ У ПАШСНЛВ З АРТЕРiАЛЬНОЮ ГiПЕРТЕНЗieЮ З iШЕМiЧНОЮ ХВОРОБОЮ СЕРЦЯ ТА БЕЗ HEÏ (результати дослiдження EPHES)
Резюме. Долдження EPHES (Evaluation of influence offixed dose combination Perindopril/Amlodipine on target organ damage in patients with arterial HypErtension with or without iSchemic heart disease — ощнка впливу фжсовано1 комбЫаци периндоприл/амлодитн на ураження оргатв-мшеней у пац-eHmie з артерiальною гiперmензieю (АГ) з шемiчною хворобою серця (1ХС) та без mi) мало за мету порiвняmи ефективтсть фiксованоiкомбшаци (ФК) периндоприл/амлодипш щодо зниження арте-рiального тиску (АТ) та динамки вираженосmi ураження оргатв-мшеней у хворих на АГз 1ХС та без mi. Mamepimu та методи. Удолдження EPHES було включено 60пацieнmiв з АГвком старше вiд 30 рошв: перша група — 30 пацieнmiв без 1ХС, друга — 30 пацieнmiв, ят мали 1ХС. Строк спо-стереження становив 12 мкящв. УЫм пацieнmам у день рандомiзацii призначали ФК периндоприл/ амлодитн у початковт дозi 5/5мг один раз на добу. При необхiдносmi (АТ > 140/90ммрт.ст.) дози компоненmiв ФК збшьшували поступово кожт 2 тижт до 10/10 мг, а тсля 6 тижтв лкування додавався iндапамiд 1,5мг. 66,7та 96,7 % пацieнmiв впершш та другш групах вiдповiдно отриму-вали бета-адреноблокатори. Уйм пацieнmам проводили: вимiрювання маси тла та зросту, офс-них рiвнiв сисmолiчного АТ (САТ), дiасmолiчного АТ (ДАТ) та частоти серцевих скорочень (ЧСС), добове монторування АТ, визначення швидкосmi поширення пульсовоiхвилi в арmерiях еластичного (ШППХе) там'язовоготитв, центрального САТ, стандартизованогодо ЧСС 75уд/хвндексу ауг-ментаци (Ах75), бiохiмiчне долдження кровi, електрокардюграфт, ехокардюграфт з допплеро-графieю, вимiрювання гомыково-плечового ндексу, визначення товщини комплексу iнmима-медiа (ТК1М). Результати. Встановлено, що призначена тератя на основi ФК периндоприл/амлодипш незалежно вiд наявносmi або вiдсуmносmi 1ХС ефективно (до цiльових рiвнiв) та безпечно знижувала офкний, середньодобовий, денний, тчний та центральний АТ. При цьому досmовiрно зменшувалися початково тдвищет денна та тчна варiабельнiсmь АТ, величина ранкового тдйому САТ та част-ка пацieнmiв з добовим профыем АТ типу «нон-дипер», проте щ показники залишалися досmовiрно бшьшими у пацieнmiв з 1ХС на вах етапахлжування. Хворi з 1ХС та без mi не вiдрiзнялися за почат-ковою величиною А1х75, i на фот призначеноi терапи спостеркалося досmовiрне зменшення цього
Адреса для листування з авторами: Радченко Ганна Дми^вна E-mail: [email protected]
© Радченко Г.Д., Муштенко Л.О., Торбас О.О., Кушшр С.М., Яринкша О.А., Поташев С.В., Оренко Ю.М., 2016 © «Артер1альна ппертенз1я», 2016 © Заславський О.Ю., 2016
показника в обох групах, проте у хворих з 1ХС це зменшення А1х75було docmoeipno меншим, нж у грут без 1ХС, що, iмовiрно, було пов'язано з бльш частим застосуванням бета-блокаторiв. Ефек-тивне щодо зниження АТлжування призводило в обох групах до досmовiрного зменшення ураження оргатв-мшеней — покращення пружно-еластичних властивостей аорти та дiастолiчноi функци лiвого шлуночка, зменшення рiвня альбумшури, гтертрофи лiвого шлуночка та розмiру лiвого пе-редсердя. Стутнь зниження ШППХе був достовiрно (Р < 0,005) меншим у nацieнтiв без 1ХС, нЖ у грут з 1ХС — 2,5 ± 0,2 м/с проти 4,4 ± 0,5 м/с. Окрiм того, незважаючи на однаковий стутнь зменшення тдексу маси мюкарда лiвого шлуночка, покращення дiастолiчноi функци лiвого шлуночка (збшьшення Е/А та зменшення Е/Е) у грут хворих з 1ХСбуло бшьшим — на 64,4 та 54,1 % проти 39,8 та 23,2 % вiдповiдно (Р < 0,05 для обох показни^в). Максимальна величина ТК1М достовiрно зменшилася лише в пацieнтiв з 1ХС. Тератя не призводила до достовiрних змт бiохiмiчних показ-нитв та добре переносилася хворими — побiчнi явища зареестроват у 2 (6,5 %) в грут без 1ХС та у 3 (10%) у грут з 1ХС (Р = НДмж групами). Групи достовiрно не вiдрiзнялися за динамкою скарг, i серед пацieнтiв з 1ХС, ят мали стенокардт на початку дослiдження, значно зменшилася кшьккть пристутв стенокарди за тиждень — з 2,5 ± 0,4до 1,2 ± 0,2 (Р < 0,01). Висновки. Отже, лжування АГ на основi ФК периндоприл/амлодитн було ефективним щодо зниження АТ та регресу ураження оргатв-мшеней незалежно вiд наявностi 1ХС. Змши показнитв, що характеризують ураження оргатв-мшеней, дещо вiдрiзнялися в пацieнтiв з 1ХС та без не^ що необхiдно враховувати при ви-борi тактики лжування.
Ключовi слова: артерiальна гiпертензiя, iшемiчна хвороба серця, органи-мшет, фжсована комбi-нащя.
Дослщження EPHES (Evaluation of influence of fixed dose combination Perindopril/Amlodipine on target organ damage in patients with arterial HypErtension with or without iSchemic heart disease — ощнка впливу фжсовано! комбшаци периндоприл/амлодитн на ураження оргатв-мшеней у пащенпв з артер!аль-ною riпертензieю (АГ) з iшемiчною хворобою серця (1ХС) та без не!) мало за мету порiвняти ефектив-шсть фжсовано! комбшаци щодо зниження арте-рiального тиску (АТ) та динамжи вираженосп ураження оргатв-мшеней у хворих на АГ з iшемiчною хворобою серця та без не!. Вибiр дано! комбшаци базувався на двох основних критерiях. По-перше, для того щоб ощнити особливосп регресу оргатв-мшеней у рiзних когортах хворих, необхщно, щоб пащенти отримували порiвнянну (краще однакову) антигшертензивну тератю. По-друге, у великих дослщженнях ALLHAT, ASCOT та EUROPA було доведено високу ефективтсть периндоприлу, ам-лодитну та !х комбшаци як при АГ, так i при 1ХС. Тому фжсована комбiнацiя периндоприл + амлоди-тн показана як хворим на АГ, так i при поеднанш АГ з 1ХС. У попереднгх статтях [3, 4] ми подавали результати дослщження окремо щодо хворих на АГ з 1ХС та без не!. Дана стаття е результатом по-рiвняння отриманих даних у цих рiзних популяцiях пащенпв з АГ.
Матерiали та методи
MaTepi&m. У дослщження EPHES було включено 60 пащенпв з АГ вжом понад 30 роюв. Рiвень сис-толiчного АТ (САТ) та/або дiастолiчного АТ (ДАТ) у хворих, яю до цього не л!кувалися, на момент вклю-чення мав бути > 160 мм рт.ст. та/або 100 мм рт.ст., але < 200/120 мм рт.ст.; у тих, хто знаходився на
монотерат! або подвшнш комбшованш терапи, — > 140/90 мм рт.ст., але < 200/120 мм рт.ст. Кожен патент пщписував шформовану згоду на участь у даному дослщженш. Протокол дослщження був схвалений локальною комiсiею з етики ДУ «ННЦ «1нститут кардюлогп iменi академжа М.Д. Стражес-ка» НАМН Укра!ни».
Залежно вщ наявносп ознак 1ХС вс хворi були розподглеш на групи. У першу групу було включено 30 пащенпв без 1ХС, у другу — 30 пащенпв, яю мали 1ХС та завершили однорiчне спостереження згiдно з протоколом. Характеристика пащенпв подана в табл. 1.
У дослщження не включали пащенпв з рiвнем САТ та/або ДАТ > 200 мм рт.ст. та/або 120 мм рт.ст., шфарктом мюкарда та шсультом в анамнез!, вро-дженими або набутими вадами серця, неконтрольо-ваними порушеннями ритму, серцевою недостат-нiстю III—IV функцiонального класу (ф.к.) за NYHA або фракцiею викиду лiвого шлуночка < 50 %, хро-тчною обструктивною хворобою легень, неконтро-льованим цукровим дiабетом, хронiчною хворобою нирок 3 В стад!! (швидкiсть клубочково! фгльтрацп (ШКФ) < 45 мл/хв), печшковою недостатнiстю або пiдвищенням р!вн!в печшкових ферментiв бiльше н!ж у 3 рази пор!вняно з верхньою межею норми, симптоматичною АГ, бглатеральним стенозом нир-кових артерiй або стенозом артер!! едино! нирки, онколог!чними та псих!чними захворюваннями, тих, як! мали поб!чт явища на Фон! прийому амло-дип!ну (або !нших антагошспв кальц!ю) або шпбь тор!в анпотензинперетворюючого ферменту), тих, як! в!дмовилися пщписати форму шформовано! згоди або брали участь у шшому кл!н!чному досль дженн!. Критер!ем виключення також був вж мо-
лодше вiд 30 роюв, адже групи з 1ХС та без не! мали бути порiвнянними за вжом, а у вщ до 30 роюв 1ХС серця зустpiчаeться рщко.
Дiагноз 1ХС виставлявся при наявност типово! стенокардп та/або при наявност типових змш на ЕКГ при навантажувальних тестах та/або даних ко-ронарографи (прямо! або зроблено! за допомогою стрально! комп'ютерно! томограф!! високо! роз-дгльно! здатносп). У 10 (30 %) пащенпв до вклю-чення в дослщження було проведено стентування (переважно 1—2 стенти). Виключалися хвоpi, якi перенесли шфаркт мiокаpда або потребували стентування в найближчi 12 мюящв (наявнiсть стенозiв > 70 % у коронарних артер1ях). Детальна характеристика подана в табл. 1.
Пащент виключався з дослiдження у випадках: в!дкликання шформовано! згоди, при недосягнен-нi цiльового АТ протягом 6 мюящв л^вання, ви-никнент побiчних явищ, якi не дозволяли продо-вжувати участь у спостереженш, погipшення стану пацiента, що не було пов'язане iз теpапiею, проте потребувало проведення додаткових обстежень або призначення супутнiх пpепаpатiв, як1 не були дозво-ленi протоколом.
Методи лжування. Усiм пацieнтам, i тим, яю до цього не лжувалися, i тим, якi приймали анти-гiпертензивну терапiю, одразу в день рандомiзашi призначали фiксовану комбiнацiю периндоприл/ амлодипiн (Бi-Престарiум виробництва компанп «Серв'е», Франц1я) у початковiй дозi 5/5 мг один раз на добу. У подальшому при недостатнш ефективнос-тi терапп (АТ > 140/90 мм рт.ст.) дози компонента фiксованоi комбшацп збшьшували поступово кожнi 2 тижт до 10/10 мг. При недосягнент цiльового рiв-ня АТ протягом 6 тижтв лiкування додавався шда-памiд 1,5 мг (Арифон ретард виробництва компанп «Серв'е», Францiя) строком на 4 тижнi. Для л^-вання стенокардп пацiентам дозволялося призна-чати бета-адреноблокатори та штрати. Окрiм того, для покращення контролю АТ призначались альфа-адреноблокатори. Пащенти не забезпечувалися препаратами й купували ]!х в аптеках самостшно.
Якщо протягом 6 мiсяцiв не вдавалося досягну-ти цшьового рiвня АТ, пацiент виключався з досль дження для додаткового, бшьш розширеного обсте-ження й встановлення причин резистентность На мюце виключеного через побiчнi явища або недо-статню ефективнiсть терапп рандомiзували iншого
Таблиця 1. Характеристика па^ен^в, включених удослщження
Показник Без 1ХС n = 30 З 1ХС n = 30
Середнм BiK, роки, М ± m 46,2 ± 5,4 56,2 ± 4,8
Тривалють АГ, роки, М ± m 6,8 ± 3,2 7,8 ± 3,2
САТ на скриншгу, мм рт.ст., М ± m 156,4 ± 3,8 148,4 ± 2,8
ДАТ на скриншгу, мм рт.ст., М ± m 96,3 ± 2,2 91,1 ± 2,2
ЧСС на скринiнгу, уд/хв, М ± m 78,1 ± 2,8 68,4 ± 2,1**
1МТ, кг/м2, М ± m 34,2 ± 2,1 32,1 ± 2,5
Чоловiки/жiнки, n (%) 14 (46,7 %)/16 (53,3 %) 23 (76,7)/7 (23,3)**
Стенокардiя 1-11 ф.к., n (%) Позитивний навантажувальний тест, n (%) Коронарографiя без стентування, n (%) Стентування в анамнез^ n (%) 24 (80) 18 (60) 5 (16,7) 10 (30)
Цукровий дiабет, n (%) 2(6,7) 8 (26,7)*
Серцева недостатнють 1-11 ф.к. в анамнез^ n (%) 14 (46,7) 21 (70)
Фiбриляцiя передсердь персистуюча, n (%) 1 (3,3) 6 (20)*
Альбумiнурiя, n (%) 12 (40) 18 (60)
Приймали антиппертензивы препарати до включення у дослщження, n (%): — шпбтори АПФ, n (%) — бета-адреноблокатори, n (%) — антагонюти кальцiю, n (%) — дiуретики, n (%) Монотерапiя, n (%) Комбшована терапiя, n (%) 18 (60) 10 (55,6) 12 (66,7) 8 (44,4) 9 (50) 10 (55,6) 8 (44,4) 30 (100)*** 15 (50) 29 (96,7)** 2(6,7)** 12 (40) 3 (10)** 27 (90)**
Приймали статини протягом дослщження, n (%) 19 (63,3) 30 (100)***
Приймали АСК протягом доотдження, n (%) 14 (46,7) 30 (100)***
Приймали нiтрати при необхщносп, n (%) - 24 (80)
Примтка: достов1ршсть рiзницi м'жгрупами: * — Р < 0,05; ** — Р < 0,02; *** — Р < 0,001.
пацieнта, який вщповщав критерiям включення й не мав критерНв виключення.
Обов'язково BciM пацieнтам з 1ХС та пацieнтам без 1ХС, але високого ризику призначалися таю су-путнi препарати, як статини (аторвастатин у серед-нiй дозi 22,0 ± 1,6 мг або розувастатин у середнш дозi 12,50 ± 0,95 мг) [2] та ацетилсалщилова кислота (АСК) у профшактичних дозах (75—100 мг/добу). Можливим було також призначення препаратiв по-лшенасичених жирних кислот. Нiтрати дозволяло-ся приймати пащентам з 1ХС лише за необхщность Якщо пацiент мав потребу в постшному прийомi ш-тратiв, то вiн виключався з дослщження.
Методи дослщження. Усiм пащентам проводили таю дослщження: вимiрювання маси тша та зрос-ту, офюних рiвнiв САТ, ДАТ та ЧСС, добове мо-нiторування АТ (ДМАТ), визначення швидкост поширення пульсовоï хвилi в артер1ях еластичного (ШППХе) та м'язового (ШППХм) типiв, центрального САТ (цСАТ), бiохiмiчне дослщження кровi (рiвнi калiю, натрiю, креатинiну, сечовоï кислоти, аланiнамiнотрансферази (АЛТ), аспартатамшо-трансферази (АСТ), бшрубшу, глюкози, загально-го холестерину, триглщервддв, холестерину висо^ та низь^ щiльностi сироватки кровi), електрокардюграфт (ЕКГ), ехокардюграфш (ЕхоКГ) з доп-плерографiею, вимiрювання гомiлково-плечового шдексу, визначення товщини комплексу штима-медiа (ТК1М). Протокол дослщження подано в по-переднiх статтях [3, 4]. Тривалють спостереження становила 12 мюящв, адже в багатьох дослiдженнях показано, що оборотний розвиток ураження орга-шв-мшеней вiдбуваеться у строки, як правило, по-над 6 мюящв л^вання [14].
Офiснi рiвнi САТ i ДАТ реестрували на початку дослщження за допомогою автоматичного осцило-метричного апарату 0MR0N-705IT (виробництво компанИ Omron Health care Co., Японiя). Вирахо-вували середне з трьох вимiрювань. ЧСС визначали пiсля другого вимiрювання.
Антропометричнi вимiрювання проводили з ви-користанням ростомiру та ваг SECA (виробництво компанИ SECA, Нiмеччина). 1ндекс маси тiла (1МТ) обчислювали за формулою: 1МТ = маса тша/зрют2.
Реестрацiю ЕКГ у пацiентiв до та в юнщ лжу-вання проводили на шестиканальному самописцi «Юшкард» (Украша). Визначали наявнiсть загально-прийнятих ознак гшертрофН лiвого шлуночка: вдекс Соколова (SV1 + RV5/RV6 > 35 мм), вольтажний ш-декс Корнела (R aVL + S V3 > 28 мм у чоловшв та > 20 мм у жшок), iндекс тривалостi Корнела (вольтаж помножити на тривалють) > 2400 мм • мс, вдекс Ромх1лт — Estes > 5 балiв) та порушення ритму.
ДМАТ проводили на портативному апарат АВРМ-04 (Meditech, Угорщина). При цьому вивча-ли такi показники: середньодобовий (24-год), ден-ний (д), шчний (н) САТ i ДАТ, ЧСС; варiабельнiсть САТ (вар.САТ) i ДАТ (вар.ДАТ), що вираховувала-ся за допомогою офюного забезпечення приладу
як стандартне вщхилення вiд середнього значення; добовий iндекс (Д1) для САТ — стутнь зниження нiчного САТ порiвняно з денним, що вщображався у вщсотках. Залежно вiд Д1 для САТ пацiенти роз-подглялися на «дипер» (зниження нiчного САТ по-рiвняно з денним понад 10 %) та «нон-дипер» (зниження тчного САТ порiвняно iз денним менше вщ 10 %). Величину ранкового пщйому САТ визначали як рiзницю м1ж максимальним САТ у перюд з 6:00 до 12:00 та мшмальним САТ у ычний час. За нор-мальне значення показника вважали його величину менше вiд 55 мм рт.ст. [22]. Монггорування вiдбу-валося в режимi кожнi 15 хв у денний час та кожш 30 хв у ычний. Хворi вели звичайний спосiб життя, виконуючи побутовi фiзичнi й психоемоцiйнi на-вантаження [55].
Бiохiмiчнi аналiзи виконували на автоматичному фотометрi Livia (Согтау, Польща) в лабораторИ ДУ «ННЦ «1нститут кардюлогИ iм. акад. М.Д. Стражес-ка» НАМН Украïни». Визначали рiвень креатиншу, електролiтiв (калiю та натрiю), глюкози, загального холестерину та триглщервддв. ШКФ розраховували за формулою CKD-EPI, затвердженою рекоменда-цiями KDIGO 2013 р. [26]:
ШКФ = 141 х мН. (креатитн/k, if х макс.
(креатинш/к, i)1-209 х 0,993eixх 1,018(якщожн-
ка) х 1,159 (якщо належить до негро1дно1 раси),
де ШКФ — швидюсть клубочковоï фшьтрацИ, кре-атинiн — концентрац1я креатинiну в сироватцi кровi в мг/дл (для переведення показник подшено на 88,4), к = 0,7, якщо жшка, к = 0,8, якщо чоло-вiк, а = 0,329, якщо жшка, а = 0,411, якщо чоловж, мт. — мшмальне значення показника креатинш/k або 1, макс. — максимальне значення показника креатинiн/k або 1.
Альбумiнурiю визначали за допомогою методу iмунотурбометрïï на аналiзаторi Siemens (Нiмеччи-на — США) у добовш порцïï сечь
ШППХ, цСАТ та iндекс приросту (Aix75), стандартизований до ЧСС 75 за 1 хв, визначали на апа-рап Sphygmocor-PVx (AtCor Medical Pty Ltd, Ав-стралiя), з'еднаному з персональним комп'ютером. П'езодатчики встановлювали на загальнш правiй соннш, стегновiй артерiях та на радiальнiй артерïï правого передплiччя п1д вiзуальним (на монiторi) та автоматичним контролем якосп, що здiйснювався за допомогою вiдповiдноï програми приладу. Час затзнювання пульсовоï хвилi та ШППХ, централь-ний АТ визначалися автоматично за допомогою програмного забезпечення приладу пiсля введення величини вiдстанi мiж датчиками, що вимiрювала-ся сантиметровою смужкою. Для ощнки пружно-еластичних властивостей артерш еластичного типу ШППХе реестрували на сегменп «сонна артерiя — стегнова артерiя», для оцiнки пружно-еластичних властивостей артерш м'язового типу (ШППХм) — на сегменп «сонна артерiя — радiальна артерiя». Центральний АТ визначали за допомогою програм-
ного забезпечення приладу на основi АТ на плечо-вш артер!! та форми отримано! пульсово! хвилi у висхiднiй аоpтi (формула визначена виробником, i проведена стандаpтизацiя при iнтpааоpтальному вимipюваннi АТ), а також з урахуванням даних ет-демiологiчних дослiджень, на пiдставi яких розро-блено iндивiдуальнi норми тиску в аоpтi, визначен-ня яких також було закладено в алгоритм програми.
Вимipювання ТК1М проводили зпдно з консенсусом Американського товариства з ехокардюграф!! 2008 р. [52] тpичi з розрахунком середнього значен-ня почергово в пpавiй та лiвiй соннiй артер!!. Окpiм того, визначали максимальну величину ТК1М (ТК1Ммакс).
Гомiлково-плечовий iндекс визначали за допо-могою автоматичного приладу 0MR0N-705IT (ви-робництво компан!! Omron Healthcare Co., японгя). Вираховували середне з трьох вимipювань.
ЕхоКГ з допплеpогpафiею виконували на апарап Sonos 5500 (Hewlett Packard, США) за розширеним протоколом вщповщно до pекомендацiй Свропей-сько! асощацп фахiвцiв гз вГзуалГзац!! серцево-су-динно! системи з визначенням основних розмГрГв i об'емГв камер серця й мапстральних судин, фракц!! викиду лГвого шлуночка, дГастолГчно! функц!! та шдексу маси мГокарда лГвого шлуночка (1ММЛШ) за формулою Американського товариства з ехокар-дюграф!! [16], використання яко! було рекомен-доване Свропейським товариством з артерГально! гшертенз!! у 2013 р. [6]. ДГастолГчну функцГю лГвого шлуночка дослщжували за допомогою постшно! допплерехокардюграф!! спектра трансмггрально-го дГастолГчного потоку з визначенням швидкостГ кровотоку в систолу лГвого передсердя А, Гнтегралу швидкостГ кровотоку раннього дГастолГчного на-повнення Е. Як основш критер!! використовували спГввГдношення Е/А, час сповГльнення раннього трансмГтрального потоку, ткову швидк1сть хвиль Е i А та час ГзоволюмГчного розслаблення. Використовували тканинну допплерографГю Гз розмщенням контрольного об'ему на септальнш частинГ мираль-ного к1льця з визначенням амплиуди E' та спГввГдношення Е/Е'.
Для верифжац!! 1ХС навантажувальний тест про-водився на тредмш Гз використанням системи по-стГйного ЕКГ-монГторування (Cardio PC, Innomed Medical, Угорщина). КоронарографГя проводилася при прямш катетеризацп або за допомогою стрально! комп'ютерно! томограф!! високо! роздшьно! здатностГ.
УсГ ГнструментальнГ методи дослщження прово-дилися лГкарями, яю е спецГалГстами у сво!й галузГ i як! не були зацжавлеш у результатах дослщження. Дослщження проводилися на одному й тому ж при-ладГ одним i тим же фахГвцем.
К1нцев1 точки дослщження. Первинними кшце-вими точками дослщження були: стутнь зниження АТ (офюного, амбулаторного, центрального); до-стовГрна динамжа показникГв, що характеризують
ураження оргашв-мшеней; переносимiсть призна-чено! тераш!. За вторинт кiнцевi точки вважали: частку пацieнтiв, якi досягли цiльового офюного АТ; змши показникiв ДМАТ (ранковий пщйом, Д1, варiабельнiсть); нормалiзацiю цСАТ; змши бюхь мiчних показникiв; динам^ скарг хворого.
Методи статистично! обробки. Статистичну об-робку результатiв проводили за допомогою про-грамного забезпечення IBM Statistics SPSS 21.0 з розрахунком середньо! арифметично! величини (М) та середньо! абсолютно! похибки (m). Достовiрнiсть рiзницi показникiв на етапах л^вання визначали за допомогою парного тесту для середшх. Для вста-новлення зв'язку динамiки параметрiв, що вивчали-ся, проводили кореляцiйний аналiз за Spearman та мультирегресiйний аналiз.
Результати
Клiнiко-демографiчна характеристика груп обсте-жених nauieHmie подана в табл. 1. Як видно з табл. 1, групи достовiрно не вiдрiзнялися за вжом (хоча се-реднш показник у групi хворих з 1ХС був на 10 роюв бiльшим, нiж у пацieнтiв без 1ХС), тривалiстю АГ, початковим рiвнем САТ i ДАТ, iндексом маси тгла, частотою наявностi в анамнезi серцево! недостат-ностi та альбумшур!!. Проте в групi пацieнтiв з 1ХС достовiрно бшьше було чоловЫв (76,7 проти 46,7 %, Р < 0,02), хворих iз цукровим дiабетом (26,7 проти 6,7 %, Р < 0,05) та персистуючою фiбриляцieю пе-редсердь (20 % проти 3,3 %, Р < 0,05). Вони частше отримували до включения в дослщження антигшер-тензивну тератю (100 % проти 60 %, Р < 0,001), серед яко! переважала комбшована (90 % проти 44,4 %, Р < 0,005). Бета-адреноблокатори рщше, а антагонюти кальцго дост^рно частше застосовувалися в пащенпв без 1ХС, нiж у пацieнтiв з 1ХС. Саме тому, можливо, пацieнти з 1ХС мали достовiрно меншу ЧСС на початку дослщження — 68,4 ± 2,1 проти 78,1 ± 2,8, Р < 0,01. Уа хворi друго! групи, на вщмшу в!д першо!, отримували статини та ацетилсалщилову кислоту — 100 % проти 63,3% та 100 % проти 46,7 % вщповщно (Р < 0,001 та Р < 0,001).
Динамка pieHM АТ. На рис. 1 подано динам^ офюного САТ, ДАТ та ЧСС на етапах лжування в групах обстежених хворих. Незважаючи на те, що на початку дослщження групи достовiрно не вiдрiз-нялися за рiвнем АТ, на етапах 1—3 мюящ л^ван-ня пащенти з 1ХС мали достовiрно менший рiвень офiсних САТ i ДАТ, нгж пацiенти без 1ХС. Проте ця рiзниця не збереглась на етапах 6 та 12 мюящв л^вання — наприкшщ спостереження групи достовiрно не вiдрiзнялися за рiвнем досягнутого офюного АТ. В обох групах уа пaцiенти досягнули цiльового рiвия офюного АТ (< 140/90 мм рт.ст.). При цьому шдапамщ додатково призначався до-стовiрно (Р < 0,005) бшьшш кiлькостi пaцiентiв без 1ХС — 18 (60 %) проти 7 (23,3 %), а бета-блокато-ри, навпаки, як i слщ було оч^вати, — пaцiентaм з 1ХС — 29 (96,7 %) проти 1 (3,3 %), Р < 0,001.
ЧСС на Bcix етапах спостереження була досто-в1рно меншою в rpyni хворих на АГ з 1ХС, що по-яснюеться призначенням бета-адреноблокатор1в майже вс1м учасникам ще! групи.
Динамка показни^в ДМАТ подана в табл. 2. Як видно з табл. 2, пащенти обох груп на початку дослщження достов1рно вщр1знялися лише за величинами денно! ЧСС та вар1абельнютю денного та шчного САТ i ДАТ, що були меншою та бшьшими вщповщно у хворих з 1ХС.
На фон1 л1кування в обох групах спостер1гало-ся достов1рне зниження р1вн1в САТ/ДАТ за добу, день та тч — на 22,3 ± 0,1 мм рт.ст., 19,6 ± 0,4 мм рт.ст., 26,1 ± 0,2/8,2 ± 0,2 мм рт.ст., 8,4 ± 0,1 мм рт.ст., 7,9 ± 0,1 мм рт.ст. в1дпов1дно в першш гру-п1 та на 20,70 ± 0,08 мм рт.ст., 16,4 ± 0,2 мм рт.ст., 25,1 ± 0,1/12,6 ± 0,1 мм рт.ст., 14,10 ± 0,09 мм рт.ст., 11,5 ± 0,1 мм рт.ст. у другш груш. При цьому при пор1внянш зниження тиску (рис. 2) виявилося, що в першш груш стутнь зниження добового, денного та шчного САТ був достов1рно бшьшим, а стутнь зниження добового, денного та шчного ДАТ — до-стов1рно меншим, н1ж у друг1й груп1, — Р м1ж група-
160 155 150 145 140 135 130 125 120
А
м рт.ст. -■-САТ 1-ша гр. САТ 2-га гр.
щ156 ,4
1484\
\£144 8 ,140 7 * 142 ,4
— # -■................. ^#136 2 135,3 #
138,8 #136, 3 ;А134 #134 г-?
133,3
На 1-й 2-й 3-й 6-й 12-й початку мюяць мюяць мюяць мiсяць мюяць
мм рт.ст. 100
95 90 85 80 75 70
■-96'3
ДАТ 1-ша гр.
ДАТ 2-га гр.
91,1 - ^— ■-: 88, 3
* 87,3 185^ * 77,2
82
#78
#76,2
В
90 85 80 75 70 65 60 55 50
[с]
На початку 1-й 2-й 3-й 6-й 12-й мiсяць мюяць мюяць мюяць мюяць
у х х го -■-ЧСС 1-ша гр. -А- ЧСС 2-га гр.
78 * 78
■.................... \476_ 72 * 76
А.......... #72,1 #70,2
68,4 68 *66,1
На початку 1-й мюяць 2-й мюяць 3-й мюяць 6-й мюяць 12-й мюяць
Рисунок 1. Динамка офсного САТ, ДАТ та ЧСС на фон призначено/ терапп
Примтки: # — достов'рно пор1вняно з початком; * — достов'рно пор1вняно з 1-ю групою.
ми для САТ/ДАТ < 0,001, < 0,001, < 0,001/P < 0,001, < 0,001, < 0,001 вщповщно. Щльовий середньодобо-вий АТ було досягнуто у 29 (98,7 %) пащенпв пер-шо! групи та 28 (93,3 %) — друго! (Р = НД). У кшщ дослщження групи достов1рно не вщр1знялися за р1внем досягнутих 24-год САТ/ДАТ, дСАТ/дДАТ та нСАТ/нДАТ.
Отже, терап1я на основ1 фжсовано! комбшацп периндоприл/амлодитн була б1льш ефективною щодо зниження САТ у пашенпв без 1ХС та щодо зниження ДАТ у хворих з 1ХС.
ЧСС достов1рно не зм1нилася в жодн1й груш. При цьому денна ЧСС i на початку, i в кшщ досль дження була достов1рно меншою у хворих з 1ХС.
Вар1абельшсть денних САТ/ДАТ та н1чного САТ достов1рно зменшилася на фон1 лжування в обох групах. Окр1м того, у другш груш достов1рно змен-шилась вар1абельн1сть н1чного ДАТ. Проте вона за-лишалася достов1рно бшьшою, н1ж у груп1 без 1ХС.
На початку досл1дження 50 та 53,3 % пашенпв характеризувалися як «нон-дипер» у перш1й та другш груш вщповщно (Р = НД). Пщ впливом призна-чено! терапп спостер1галося достов1рне зниження кшькосп таких пац1ент1в до 23,3 % та тдвищен-ня середнього р1вня Д1 для САТ з 10,6 ± 0,8 % до 17,8 ± 1,9 % (< 0,005) у першш, але не в другш груш.
На початку дослщження у груш з 1ХС частка пашенпв 1з величиною ранкового пщйому тиску по-над 55 мм рт.ст. була достов1рно (Р < 0,05) бшьшою (83,3 %), н1ж серед пащенпв без 1ХС (60 %). Серед-ня величина ранкового пщйому САТ достов1рно зменшилася п1д впливом терапп в обох групах, але в кшщ дослщження частка пащенпв з 1ХС та шд-вищеною величною ранкового пщйому залишалася достов1рно б1льшою, н1ж у першш груш.
24-год САТ Денний САТ Нчний САТ
Перша група Друга група
р < 0,001
Перша група Друга група
В
р < 0,001
Рисунок 2. Динамка добового, денного та шчного САТ (А) та ДАТ (В) на фон призначеного л1кування в обстежених групах
Таблиця 2. Динамка показниюв ДМАТ на фон'! призначено/ терапп
Показник Без 1ХС (п = 30) З 1ХС (п = 30)
На початку 12 мюящв Р На початку 12 мюящв Р
24-год САТ, мм рт.ст. 140,2 ± 1,9 117,8 ± 1,4 < 0,001 139,8 ± 2,0 118,9 ± 1,3 < 0,001
24-год ДАТ, мм рт.ст. 83,4 ± 2,2 75,2 ± 1,1 < 0,001 85,8 ± 2,7 73,2 ± 1,2 < 0,001
24-год ЧСС, уд/хв 74,2 ± 2,9 72,3 ± 1,8 НД 69,3 ± 2,7 66,1 ± 2,8 НД
Д1 САТ, % 10,6 ± 0,8 17,8 ± 1,9 < 0,005 9,2 ± 0,7 10,9 ± 0,9** НД
дСАТ, мм рт.ст. 148,8 ± 2,3 129,2 ± 1,4 < 0,001 146,4 ± 2,8 129,8 ± 1,1 < 0,001
дДАТ, мм рт.ст. 90,7 ± 1,8 82,3 ± 1,1 < 0,001 89,7 ± 1,8 75,6 ± 1,3* < 0,001
дЧСС, уд/хв 80,2 ± 2,4 79,2 ± 1,8 НД 73,2 ± 2,4*** 69,9 ± 1,8* НД
Вар.дСАТ, мм рт.ст. 17,4 ± 0,1 14,1 ± 0,2 < 0,001 18,8 ± 0,1* 12,1 ± 0,2* < 0,001
Вар.дДАТ, мм рт.ст. 14,8 ± 0,2 13,7 ± 0,3 < 0,005 16,1 ± 0,1* 13,2 ± 0,2 < 0,001
нСАТ, мм рт.ст. 132,2 ± 1,8 106,1 ± 1,3 < 0,001 133,2 ± 2,1 108,1 ± 1,3 < 0,001
нДАТ, мм рт.ст. 76,1 ± 2,6 68,3 ± 1,0 < 0,01 82,1 ± 2,3 70,7 ± 1,0 < 0,001
нЧСС, уд/хв 68,3 ± 3,5 65,4 ± 1,9 НД 65,4 ± 3,5 62,4 ± 1,9 НД
Вар.нСАТ, мм рт.ст. 15,2 ± 0,2 12,7 ± 0,3 < 0,001 16,7 ± 0,3* 12,2 ± 0,3 < 0,001
Вар.нДАТ, мм рт.ст. 10,1 ± 0,1 10,3 ± 0,2 НД 14,3 ± 0,2* 11,3 ± 0,2** < 0,001
Величина ранкового пщйому САТ, мм рт.ст. 68,9 ± 5,6 49,9 ± 4,4 < 0,02 66,4 ± 4,3 50,9 ± 4,6 < 0,02
Ктьюсть па^енпв з величиною ранкового пщйому САТ > 55 мм рт.ст., п (%) 18 (60) 6 (20) < 0,005 25 (83,3)*** 14 (46,7)*** < 0,005
Ктьюсть па^енпв, що характеризувалися як «нон-дипер», п (%) 15 (50) 7 (23,3) < 0,05 16 (53,3%) 12 (40) НД
Примтки: достоврнють р1зниц1 м'ж групами на в'щпов'щному етап спостереження: * — Р < 0,001; ** — Р < 0,005; *** — Р < 0,05.
Таблиця 3. Динамка показниюв ураження орган1в-м1шеней, що вивчалися, на фон'! л'!кування
Показники Без 1ХС (п = 30) З 1ХС (п = 30)
На початку Через 12 мюящв Р На початку Через 12 мюящв Р
ШППХе, м/с 11,9 ± 0,7 9,4 ± 0,8 0,05 13,9 ± 0,8 9,5 ± 0,7 0,01
ШППХм, м/с 10,9 ± 0,9 10,4 ± 0,8 НД 11,1 ± 0,7 10,3 ± 0,9 НД
Гомтково-плечовий Ыдекс, од. 1,00 ± 0,05 1,10 ± 0,08 НД 0,90 ± 0,05 1,00 ± 0,08 НД
ТК1Ммакс, мм 1,10 ± 0,03 1,00 ± 0,04 НД 1,30 ± 0,02* 1,20 ± 0,03** 0,05
Альбумiнурiя, мг/добу 53,3 ± 5,6 15,8 ± 3,2 0,001 72,5 ± 7,6 14,8 ± 3,1 0,001
ШКФ, мл/хв/1,72 м2 87,9 ± 8,7 83,6 ± 9,1 НД 65,2 ± 10,1 68,6 ± 7,1 НД
1ММЛШ, г/м2 108,8 ± 5,5 88,3 ± 5,3 0,02 125,9 ± 5,5*** 108,3 ± 6,3*** 0,05
Е/А 0,93 ± 0,06 1,30 ± 0,08 0,001 0,73 ± 0,05** 1,20 ± 0,08 0,001
Е/Е' 9,9 ± 0,2 7,6 ± 0,5 0,001 15,9 ± 0,2* 7,3 ± 0,4 0,001
1ндекс тривалостi Корнела, мм х мс 2440,1 ± 67,9 1987,2 ± 66,8 0,001 2948,4 ± 77,2* 2687,2 ± 56,8* 0,01
Розмiр лiвого передсердя, мм 41,1 ± 0,2 38,1 ± 0,3 0,001 42,5 ± 0,5** 41,1 ± 0,4* 0,05
Примтки: достов'ршсть р'зниц'! мж групами на в'щпов'щному етап спостереження: * — Р < 0,001, ** — Р < 0,02, *** — Р < 0,05.
На рис. 3 подано динамГку рiвня центрального САТ та А1х75 в обох групах. Як видно з рис. 3, на початку дослщження групи не вщрГзнялися за рiвнем цСАТ. Пд впливом лiкування рiвень цСАТ зни-зився достовiрно та однаковою мiрою незалежно вщ наявностi 1ХС. За початковою величиною по-казника А1х75 групи достовiрно не вiдрiзнялися. На фош призначено! терапГ! спостерiгалося достовiрне зменшення величини А1х75 в обох групах, проте у другш груш це зменшення було достовiрно мен-шим, нГж у першiй груш.
ДинамЫа показнитв, що характеризують ура-ження оргатв-мшеней, подана в табл. 3. Як видно з табл. 3, на початку дослщження групи достовiрно вщрГзнялися за ступенем ураження деяких оргашв-мiшеней. Так, у другш груш бшьш вираженими були ураження сонних артерш, гiпертрофiя та порушен-ня дГастолГчно! функцГ! лiвого шлуночка, збГльшен-ня розмiру лiвого передсердя. Окрiм того, пацieнти з 1ХС мали дещо бiльш низький рiвень ШКФ, н1ж пацieнти без 1ХС, — 87,9 ± 8,7 мл/хв/1,72 м2 проти 65,2 ± 10,1 мл/хв/1,72 м2, але рiзниця не досягала достовiрностi. Частково це могло бути пов'язано з дещо старшим вжом пащенпв з 1ХС.
На фонi лiкування в обох групах спостерпа-лося достовiрне покращення пружно-еластичних властивостей артерiй аорти та дГастолГчно! функцП лiвого шлуночка, зменшення рГвня альбумшурп, гшертрофГ! лГвого шлуночка та розмГру лГвого передсердя. Величина ТК1Ммакс також зменшилася в обох групах, але достовГрностГ змши досягли лише у пацieнтiв з 1ХС. Величина середньо! ТК1М досто-вГрно не змiнилася в жоднш групГ.
СтупГнь зниження ШППХе був достовГрно (Р < 0,005) меншим у першш групГ, н1ж у другш, — 2,5 ± 0,2 м/с проти 4,4 ± 0,5 м/с. За ступенем зменшення шдексу ММЛШ групи достовГрно не вГд-рГзнялися, але покращення дГастолГчно! функцГ! лГвого шлуночка (збГльшення сшввщношення Е/А та зменшення спГввГдношення Е/Е') у групГ хворих з 1ХС було бГльшим — на 64,4 та 54,1 % проти 39,8 та 23,2 % вщповщно (Р < 0,05 для обох показниюв).
Функц1я нирок, яку ощнювали за величиною ШКФ, достовГрно не змшилася, але, як вказува-лося вище, значно зменшилася проте!нур1я. КГль-юсть пацГентГв, якГ на початку дослщження мали рГвень альбумГну в добовш сечГ, бГльший за норму (для чоловЫв — понад 20 мг/добу, для жшок — по-над 30 мг/добу), достовГрно (Р < 0,05) зменшилася з 12 (40 %) до 5 (16,7 %) у першш групГ та з 18 (60 %) до 10 (33,3 %) — у другш. Отже, як i на початку дослщження, у кшщ спостереження група з 1ХС мала достовГрно бГльшу частку пащенпв з альбумшурГею.
Отже, лГкування на основГ комбшацП периндо-прил/амлодипГн було ефективним щодо зменшення ураження органГв-мГшеней незалежно вГд наявностГ 1ХС.
Порiвняння динамíku бюхмчних показнитв. На
початку дослщження групи достовГрно не вГдрГзня-лися за бГльшютю бГохГмГчних показникГв, як ми ви-вчали. Лише рГвень загального холестерину був май-же достовГрно (Р < 0,06) бГльшим у групГ хворих без 1ХС, що, ймовГрно, пов'язано з тим, що бГльшють пацГентГв дано! групи з дислшщемГею до включения в дослщження не приймали статишв, на вщмшу вГд друго! групи, у яюй бГльшГсть пацГентГв, навпаки, мали ГсторГю застосування ще! групи препаратГв.
Ми не спостерГгали на фош терапГ! достовГрно! змГни жодного з показникГв, яю контролювалися в наших пацГентГв (табл. 4), окрГм достовГрного зменшення рГвня загального холестерину та триглщери-дГв, що, скорГше за все, було обумовлено призначен-ням статинГв. При цьому частка хворих, як приймали статини, була достовГрно меншою серед пацГентГв першо! групи — 63,3 % проти 100 % (Р < 0,001).
Ощнка безпечностi. Загалом у дослщженш 34 па-цГенти були залучеш в першу групу та 31 — у другу. Серед пацГентГв без 1ХС у одного пащента виник кашель, що призвело для виключення його з до-слГдження. 3 пащенти не прийшли на повторне об-стеження через мГсяць i тому були виключеш з дослГдження як таю, як вГдГзвали свою шформовану згоду. Серед пацГентГв з 1ХС у одного пацГента ви-ник кашель, що призвело до виключення його з до-
ш
150 140 130 120 110 100 90 80
На початку ■ У кiнцi
Перша група
Друга група
B
30 28 26 24 22 20 18 16 14 12 10
Alx75
На початку ■ У кiнцi
Перша група
Друга група
Рисунок 3. Динам1ка р1вня центрального САТ та величини А1х75 в обстежених групах
Таблиця 4. Динамка б'юх'м'чних пюказниюв на фонiлкування
Показники Без 1ХС (n = 30) З 1ХС (n = 30)
На початку Через 12 мiсяцiв Р На початку Через 12 МЮЯЩВ Р
Калiй , ммоль/л 4,9 ± 0,4 5,0 ± 0,3 НД 4,4 ± 0,4 4,9 ± 0,4 НД
Натрм, ммоль/л 110,9 ± 8,9 108,4 ± 5,8 НД 111,9 ± 6,7 110,4 ± 7,8 НД
Глюкоза, ммоль/л 5,9 ± 0,5 5,5 ± 0,8 НД 6,1 ± 0,4 5,6 ± 0,5 НД
Бiлiрубiн, мкмоль/л 18,1 ± 1,2 17,7 ± 1,4 НД 19,8 ± 1,7 17,7 ± 1,9 НД
АЛТ, од/л 23,3 ± 1,6 24,8 ± 1,2 НД 27,3 ± 1,8 30,8 ± 1,5 НД
АСТ, од/л 27,9 ± 2,7 23,6 ± 3,1 НД 18,9 ± 2,2 23,6 ± 3,1 НД
Сечова кислота, мкмоль/л 398,8 ± 9,5 400,1 ± 8,5 НД 400,8 ± 8,6 395,1 ± 9,4 НД
Загальний холестерин, ммоль/л 6,9 ± 0,6 4,7 ± 0,8 0,05 5,4 ± 0,4* 4,1 ± 0,2 0,05
Триглщериди, ммоль/л 2,6 ± 0,3 1,6 ± 0,3 0,05 2,9 ± 0,3 1,7 ± 0,3 0,05
Примтка: * — дюстюв1рн1сть рiзницi мж групами на в'щпюв'щнюму етап спюстереження, Р < 0,05.
слщження. На !х мюце було взято шших пащенпв, яю вщповщали критерГям включення й не мали кри-терпв виключення. На фон! лГкування в 1 пацГентки першо! групи та 2 пацГентГв друго! групи виникли периферичнГ набряки, але це не призвело до при-пинення 11 участГ в дослГдженнГ. Отже, серед хворих, яю приймали фжсовану комбГнацГю периндоприл/ амлодипГн та закшчили участь у дослГдженнГ згщ-но з протоколом, побГчш явища зареестровано у 2 (6,5 %) в першш груш та у 3 (10 %) — у другш груш (Р = НД мГж групами).
Як вказувалося в попереднГх статтях [3, 4], на фон! лГкування спостерГгалося зменшення кГлькостГ пащенпв з такими скаргами, як головний бшь, за-паморочення та бол! в дГлянцГ серця в обох групах. При цьому групи достовГрно не вГдрГзнялися за ди-намжою скарг. ОкрГм того, у пащенпв з 1ХС, як! мали стенокардш на початку дослГдження, значно зменшилася кГльк1сть нападГв стенокард!! за тиж-день — з 2,5 ± 0,4 до 1,2 ± 0,2 (Р < 0,01).
Обговорення
На початку дослГдження групи пащенпв, включе-них у дослГдження, були порГвнянними за бГльшГстю основних клГнГко-демографГчних показниюв, у тому числГ за рГвнем офГсного, середньодобового та центрального АТ. Проте пащенти з 1ХС мали достовГрно бГльшу варГабельшсть денного та нГчного САТ i бГльшу величину ранкового пщйому САТ. За даними деяких дослщжень, варГабельшсть АТ асоцгоеться з бГльшим ураженням органГв-мГшеней незалежно вщ рГвня АТ [39]. Г! навГть називають додатковим маркером серцево-судиннного ризику. Miao i Su в експери-менп продемонстрували, що хронГчно пщвищена варГабельшсть АТ у синоаортально денервованих щурГв призводить до виникнення бшьш виражено! гшер-трофГ! мГокарда та стшок судин [30]. Це вщбуваеться за рахунок збГльшення вмГсту колагену, зменшення вмюту еластину, стимуляцГ! росту гладком'язових
клГтин, виникнення некрозу кардюмюципв, моно-нуклеарно! iнфiльтрацГi, звуження просвГту коро-нарних судин. Посилення ппертрофП кардiомiоцитiв вГдбуваеться частково й за рахунок збГльшення наван-таження на фош зменшення еластичностi аорти [15, 31, 53]. ОкрГм того, варiабельнiсть АТ асоцiюeться з бГльшим гломерулярним ураженням [31].
У табл. 5 наведено основш дослщження, що де-монструють негативний зв'язок варiабельностi АТ з ураженням оргашв-мшеней у пащенпв з АГ. Так, у дослщженш Parati зi спiвавт. вперше продемонстро-вано iснування незалежного зв'язку м1ж середньо-добовим АТ та середньодобовою варiабельнiстю, з одного боку, i поширешстю та ступенем ураження оргашв-мшеней при АГ — з шшого [40]. В iншому дослiдженнi прогностичне значення короткостро-ково! варiабельностi АТ визначалося в 73 пащенпв з АГ з використанням внутрiшньоартерiального ви-мiрювання АТ. Пiсля 7 роив спостереження вияви-лося, що варiабельнiсть асоцiюеться з кардюваску-лярними ускладненнями, особливо з гiпертрофiею лiвого шлуночка [17]. У европейському дослiдженнi ELSA ТК1М була достовiрно пов'язана зi середньодобовою варiабельнiстю АТ [27]. Sega iз спiвавт. у дослщженш PAMELA продемонстрували юнування залежностi мГж варiабельнiстю АТ та гiпертрофiею лiвого шлуночка в пацiентiв з АГ без терапГ! [49]. В шшому трирiчному спостереженнi виявлено, що варiабельнiсть АТ е сильним та незалежним вiд ш-ших факторiв ризику предиктором раннього атеросклерозу сонних артерш у загальнiй популяцИ [46]. Серед пащенпв з хрошчним ураженням нирок у 2,82 та 4,9 раза вища загальна та кардюваскулярна смертнiсть при високГй варiабельностi САТ [29]. В шших спостереженнях висока варiабельнiсть АТ асоцiювалася Гз зниженням пружно-еластичних властивостей артерГй [18, 19], наявнютю атероскле-ротичних бляшок та збГльшенням ниркового судин-ного опору [23].
Таблиця 5. Дослдження з вивчення впливу вар 'абельност АТ на ураження орган1в-м1шеней
та кардюваскулярн поди
Дослiдження Популящя пащенлв Варiабельнiсть Вплив
Parati et al. [40] Госпiталiзованi пащенти з есенщальною АГ 24-годинна Пiдвищення частоти та ступеня ураження органiв-мiшеней
Palatini et al. [38] Пащенти з АГ Денна варiабельнiсть САТ Бтьш високий стyпiнь ураження сiткiвки
Mancia et al. [27] Пащенти з АГ 24-годинна Пщвищення ТК1М
Sega et al. [49] Загапьна популящя Загапьна варiабельнiсть Бiльш високий iндекс ММЛШ
Sander et al. [46] Загапьна популящя Денна варiабельнiсть АТ Прогресування збiльшення ТК1М
McMullan et al. [29] Па^енти з хроычним ураженням нирок Варiабельнiсть САТ Пiдвищення загально'| та кардiоваскyлярноï смертностi
Kawai et al. [23] Пащенти з АГ Денна варiабельнiсть САТ Ычна варiабельнiсть САТ Пiдвищення опору ниркових судин Пщвищення ТК1М
Iwata et al. [20] Пащенти з АГ Нiчна варiабельнiсть САТ Атеросклеротичн бляшки
Schillaci et al. [47] Пацiенти з АГ 24-годинна варiабельнiсть Пiдвищена жорсткiсть аорти
Cay et al. [11] Нормотензивн пацiенти 24-годинна варiабельнiсть САТ i ДАТ Високий ризик рестенозiв пiсля перкутанних коронарних Ытервенцш
Schutte et al. [48] Нормотензивнi африканцi 24-годинна варiабельнiсть Бiльша гiпертрофiя ЛШ
Ozawa et al. [37] Пащенти з цукровим дiабетом 2-го типу Ычна варiабельнiсть САТ i ДАТ Пщвищена частота кардю-васкулярних захворювань
Sakakura et al. [45] Пащенти похилого BiKy Денна варiабельнiсть САТ Когытивна дисфyнкцiя, зменшення якостi життя
На сьогодш юнують вагомГ докази того, що най-бГльш ефективними препаратами, яю знижують варГабельнГсть АТ, е дГуретики та антагонГсти каль-цГю, а особливо амлодипГн [44, 54, 58]. ОкрГм того, комбшацГя амлодипГн + периндоприл у дослГдженнГ ASCOT також продемонструвала властивГсть зни-ження варГабельностГ офГсного АТ (рис. 4), що асо-цГювалося Гз зменшенням вГрогГдностГ виникнення несприятливих подш [43]. Наше дослГдження пщ-твердило ефективнГсть фжсовано! комбшацп периндоприл + амлодипГн щодо зниження початково тдвищених середньо! денно! та шчно! варГабельностГ АТ до нормальних величин у пацГентГв як без 1ХС, так i з 1ХС.
За даними ДМАТ, на фон! призначеного лГкування середньодобовий, денний та шчний САТ знизився бГльшою мГрою в групГ без 1ХС, а вщпо-вГдний ДАТ — у другш групГ, що пояснюеться, Гмо-вГрно, тим, що саме початковий рГвень САТ був дещо вищим у групГ без 1ХС, а початковий рГвень ДАТ — у групГ з 1ХС. Адже вГдомо, що чим вищим е початковий АТ, тим бГльшим може бути стутнь його зниження.
У нашому дослГдженнГ хвор! з 1ХС та без не! не вГдрГзнялися за початковим рГвнем центрального АТ та А1х75, проте в подальшому, хоча i на фон! призна-чено! терапп, спостерГгалося достовГрне зменшення величини центрального АТ та А1х75 в обох групах, проте в другГй групГ стутнь зменшення А1х75 був достовГрно меншим, нГж у першГй групГ. Можливим
Дaнi щодо зв'язку вaрiaбельностi АТ iз рестено-зами тсля перкутанних коронарних втручань [11] та з ризиком коронарного ураження при цукровому дiaбетi [37] свiдчaть, що, можливо, саме пщвищена вaрiaбельнiсть АТ е одним iз патогенетичних чин-никiв виникнення (або прогресування) 1ХС. Окрiм того, вaрiaбельнiсть може aсоцiювaтися також iз частотою виникнення iнсульту та шфаркту мюкар-да [12, 42]. Тому важливим стае пошук оптимально! тераш!, яка б знижувала вaрiaбельнiсть АТ.
Рисунок 4. Кюмб1нац1я амлодипн + периндоприл
краще за комбнацю атенюлюл + тазид знижувала варiабельнiсть АТ у дослщженн1 ASCOT
пояснениям цього е те, що в rpyni пацieнтiв з 1ХС ЧСС була достовiрио меншою, нГж у rpyni хворих без 1ХС, адже майже Bci вони приймали бета-блокатори. У дослщженш ASCOT виявлено, що piвень цСАТ на фош лжування пов'язаний i3 ЧСС: чим меншою була ЧСС, тим бГльшим був цСАТ. I це стало одним i3 пояснень того, чому бета-адреноблокатори менше знижують цСАТ, адже вони бГльше зменшують ЧСС. Зменшення ЧСС, згщно з дослщженням ASCOT, на 10 уд/хв забезпечуе п1двищення цСАТ на 3 мм рт.ст. та А1х — на 2,5 % [56]. Причинами цього е три основш фактори. По-перше, зменшення ЧСС призводить до подовження систоли, вiдбита пульсова хвиля повер-таеться в систолу, додаеться до прямо! хвилi й збГль-шуе цСАТ. По-друге, бета-блокатори можуть викли-кати периферичний вазоспазм i тим самим змщати точку вГдбиття пульсово! хвилi бГльш проксимально, сприяючи бГльш ранньому поверненню пульсово! хвилi. ОкрГм того, пгдвищення pезистивиостi судин збГльшуе амnлiтyдy пульсово! хвилi. По-трете, згщно з законом Пуазеля, АТ = серцевий викид х периферичний onip, де серцевий викид = ударний об'ем х ЧСС. Коли ЧСС знижуеться пд випливом терапи, серед-иiй АТ пдтримуеться за рахунок збГльшення ударного об'ему. Цей феномен часто спостерГгаеться в пащенпв з повною атрювентрикулярною блокадою. У бГльш молодих пащенпв з еластичними емкiсиими судинами пщвищення ударного об'ему не викликае суттевого збГльшення АТ, адже емкiсиi судини здат-иi значно розтягуватися, окрГм того, nеpифеpичиi судини дилатуються, зменшуючи оnip та знижуючи АТ. У людей бГльш старшого вiкy та тих, хто страж-дае вГд АГ або атеросклерозу, зменшення ЧСС також призводить до збГльшення ударного об'ему, але воно не компенсуеться розтягуванням емкiсиих судин (через вжовГ та nатолоriчиi змiии у стшках), що призводить до збГльшення цСАТ та ПАТ. 1ншими словами, з цього випливае, що будь-який препарат, який зменшуе ЧСС, може бути менш ефективним щодо зниження центрального АТ. Але е даш про те, що бета-блокатори з вазодилатуючими властивостями бшьш ефективш щодо зниження цСАТ, нГж пред-ставники дано! групи, але без таких властивостей [9, 10]. ОкрГм того, у дослщженш Y. Matsui зi сшвавт. niд впливом лiкyваиия комбiиацiею олмесартан + азелиiдиniи сnостеpirалося бiльш виражене зниження цСАТ при бГльшому зиижеииi ЧСС nоpiвияио з комбшащею олмесартан + riдpохлоpтiазид [28]. Ав-тори пояснювали це бiльш вираженим позитивним впливом першо! комбiиацГ! на периферичний ошр та ШППХ. Тобто, можливо, Гснують додатковi пози-тивш ефекти аитиrinеpтеизивиих npеnаpатiв (вплив на еластичш властивостi емкiсиих судин та функци еидотелiю, зменшення периферичного вазоспазму), що швелюють ефект зменшення ЧСС.
Як показало наше дослщження, хворГ з АГ та 1ХС мали бГльш вираженГ ураження сонних артерш, ri-пертрофГю та порушення дГастолГчно! функцГ! лГвого шлуночка, збГльшення розмГру лГвого передсер-
дя. OKpiM того, пацieнти з 1ХС мали дещо нижчий piBeHb ШКФ, н1ж пацieнти без 1ХС, що частково могло бути пов'язане з дещо старшим вжом пащенпв з 1ХС. Виявлеш вiдмiнностi пщтверджують-ся результатами спостереження О.С. Шевелева, у якому пащенти з 1ХС та АГ, на вщмшу вщ хворих з АГ без 1ХС, також мали достовiрно бiльшу гшер-трофш лiвого шлуночка та змiни ТК1М [5]. Проте в дослiдженнi О.С. Шевелева, на вщмшу вщ нашого, не проводили аналiз динамiки ураження оргашв-мь шеней на фонi терат!.
Нами виявлено на фонi лiкування в обох групах достовiрне покращення пружно-еластичних властивостей артерiй аорти та дiастолiчноï функщ! лiвого шлуночка, зменшення рiвня альбумiнурïï, гшертро-фИ лiвого шлуночка та розмiру лiвого передсердя. Величина ТК1М також зменшилася в обох групах, але достовiрностi змши досягла лише величина ТК1Ммакс у пацiентiв з 1ХС. Величина ШППХе до-стовiрно знизилася в обох групах, але стушнь ïï зниження був достовiрно (Р < 0,005) меншим у першш груш, н1ж у другiй. Можливо, на бшьш позитивш змiни ТК1Ммакс та ШППХе вплинуло те, що ва па-цiенти з 1ХС приймали статини на вiдмiну вщ першо! групи, де тшьки 63,3 % хворих отримували гшолшь демiчну терапiю. А статини як раз i е тими препаратами, яю можуть викликати зворотний розвиток атеросклеротичного ураження й пiдсилювати пози-тивний вплив фжсовано! комбшацп на судини [21, 25, 35, 50]. Так, у дослщженш ASCOT спостерпалася достов!рна р!зниця в частотi виникнення iнфаркту мiокарда та 1нсульту м1ж пщгрупами пацiентiв, як1 отримували аторвастатин та амлодишн (+ периндо-прил) або тшьки амлодипiн (+ периндоприл) [50]. Автори пояснювали це синерпзмом дл амлодипiну (вщновлення судинного тонусу, покращення функцГ! ендотелш, зменшення мяращ! гладком'язових кл1тин), периндоприлу (зменшення оксидативно-го стресу, якого зазнавав ендотелш, покращення функщ! ендотелiю, зменшення агрегащ! тромбо-цит1в, вазодилатац!я, зниження р!вня бiомаркерiв атеросклеротичних ускладнень (D-димеру, цитою-ну TNF-a), зменшення апоптозу) та аторвастатину [34, 41]. Вважаеться, що регрес ТК1М при прийом! статинiв частiше вiдбуваеться за рахунок зменшення товщини штими, а при прийом! вазодилататорiв — за рахунок зменшення товщини мед!!.
За даними лггератури, iснуе не так багато робгг, у яких застосування лише одше! антигшертензивно! терт! викликало зменшення величини ТК1М. У дослщженш CAMELOT 61льш жорсткий контроль АТ (менше вщ 120/80 мм рт.ст.) забезпечував зменшення об'ему атеросклеротично! бляшки [51]. У досль дженш B. Ariff з1 спiвавт. i атенолол, i кандесартан забезпечували зниження ТК1М, але при прийом1 кандесартану воно було бгльшим [7]. Спостереження LIFE показало бшьший стушнь зниження величини ТК1М при прийом1 лосартану, н1ж атенололу [36]. Проте в шших под16них дослщженнях спосте-
рiгaлося лише сповГльнення збГльшення величини ТК1М на фонi певноГ терапГГ. Так, у дослiдженнi ELSA величина ТК1М збГльшувалася в обох групах, але у групi лацидитну ТК1М у кiнцi дослiджения була достовiрно меншою, нГж у груш атенололу [57]. Причому цей позитивний ефект антагошста каль-цiю не вплинув на прогноз — групи не вГдрГзняли-ся за частотою виникнення несприятливих подш. У спостереженш O. Klause зГ спiвaвт. олмесартан був таким же щодо дГГ на ТК1М, як i атенолол, проте об'ем атеросклеротичноГ бляшки знижувався бГль-шою мГрою саме при прийомГ блокатора РАС [24]. У той же час бГльшють дослГджень стaтинiв свГдчать, що вони можуть викликати регрес атеросклеротич-ного ураження. При цьому краще щ змши виявля-ються при зaстосувaннi не ультразвуку, а магнГтно-резонансноГ томографГГ [32].
За ступенем зменшення шдексу ММЛШ групи достовГрно не вщрГзнялися, але дiaстолiчнa функцГя лГвого шлуночка (збшьшення сшввщношення Е/А та зменшення сшввщношення Е/Е') у групГ хворих з 1ХС покращувалася бГльшою мГрою. Частково це могло бути пов'язано з бГльшим ступенем позитив-них змш показниюв, що характеризують еластичш властивосп артерш саме у хворих з 1ХС, адже вГдо-мо, що дГастолГчна функцГя лГвого шлуночка незалежно корелюе Гз ШППХ i е одшею з патогене-тичних причин виявлення порушення дГастолГчноГ функцГГ лГвого шлуночка, навГть ще до появи його гшертрофГГ [13, 33]. 1ншою причиною бГльш ви-раженоГ динамжи показниюв дГастолГчноГ функцГГ лГвого шлуночка в групГ хворих з 1ХС е те, що на початку дослГдження саме щ показники були достовГрно пршими вш таких у групГ хворих без 1ХС. А як вщомо, чим бГльшими е початковГ порушення, тим бГльшою може бути динамка Тх змш.
Результати нашого дослГдження щодо змш по-казника Е/Е' вГдрГзняються вш даних пщдослГджен-ня дослГдження ASCOT [8]. Показано, що на двох етапах спостереження на фот терапГГ i амлодитном (+ периндоприл), i атенололом (+ пазид) вщбува-лося майже однакове зменшення шдексу ММЛШ (Р = НД). Показник Е/Е' достовГрно не змшився в групГ антагошста кальщю, i спостерпалося до-стовГрне його збшьшення в групГ бета-блокатора. У нашому ж дослГдженнГ величина Е/Е' достовГрно зменшилася при прийомГ комбГнацГГ периндоприл + амлодипГн. Можливо, це було пов'язано з дизайном дослГдження. Адже ми спостерпали хворих до та через рж лГкування. У вказаному пщдослщженш ASCOT обстеження почали робити в середньому через 1,5 року прийому терапГГ (фаза 1) та через 2 роки тсля першого обстеження (фаза 2). Тому неможли-во чГтко прослГдкувати, чи змшився показник Е/Е', чи можна тГльки говорити, що протягом 3,5 року вш залишався незмшним на фонГ терапГГ амлодит-ном (+ периндоприл), а на фонГ терапГГ атенололом (+ тГазид) дГастолГчна функцГя лГвого шлуночка по-пршувалася.
Отже, призначена терапГя на основГ комбГнацГГ периндоприл/амлодипГн ефективно та безпечно знижувала АТ незалежно вГд наявностГ 1ХС, за-безпечуючи всебГчний його контроль (i офГсного, i сердньодобового, i центрального АТ), що робить доцГльним включення фжсованоГ комбГнацГГ периндоприл + амлодипГн до схем лГкування хворих як з 1ХС, так i без неГ. Ефективне щодо зниження АТ лГкування призводило в обох групах до досто-вГрного зменшення ураження оргашв-мшеней, але стутнь змш показниюв ураження оргатв-мшеней був дещо рГзним залежно вГд наявностГ 1ХС.
Обмеження дослiдження
Проведене дослГдження мало певш обмеження. По-перше, воно було одноцентровим та включало невелику кГлькГсть пацГентГв. Проте статистичш ме-тоди обробки результатГв були валщними для даноГ кГлькостГ пацГентГв. По-друге, дослГдження не було слшим щодо прийому препарату. Але участь усГх фахГвщв, якГ застосовували шструментальш мето-ди дослГдження, обмежувалася тГльки проведенням конкретного дослГдження, i вони не були прямо зацжавлеш в позитивних результатах i не займали-ся призначенням антигшертензивноГ терапГГ. Потрете, ми не мали групи порГвняльноГ терапГГ. Можливо, призначення шшоГ терапГГ також призводило б до регресу ураження органГв-мГшеней та забезпе-чувало якГсний контроль АТ. Але дане дослГдження EPHES мало за мету не просто ощнити ефективнють фГксованоГ комбГнацГГ периндоприл + амлодипГн, а й порГвняти, як вщбуваеться регрес ураження орга-шв-мшеней у хворих на АГ з 1ХС або без неГ. Для цього патента мали отримувати вГдносно схожу антигГпертензивну терапГю. Такою тератею стало застосування фГксованоГ комбГнацГГ периндоприл + амлодипГн, що показана як хворим на АГ, так i патентам з 1ХС [1]. По-четверте, протягом року патента додатково лжувалися статинами, якГ, з одного боку, могли вплинути на показники, що характеризують пружно-еластичш властивостГ артерш, а з шшого боку, могли пГдсилювати дГю антигшертен-зивних препаратГв, у тому числГ щодо зниження АТ.
Спецiальна подяка та конфлжт 1нтерес1в. Про-ведення дослГдження стало можливим завдяки освГтньому гранту, наданому компанГею «Серв'е УкраГна» (ФранцГя). Автори даноГ статГ не отриму-вали грошовоГ винагороди при проведенш даного дослГдження. Автори Г.Д. Радченко та Ю.М. Q-ренко отримували грошовГ винагороди вГд компанГГ «Серв'е УкраГна» (ФранцГя) за проведення освГтнГх лекцГй для лГкарГв.
Висновки
1. Призначена терапГя на основГ орипнальноГ комбГнацГГ периндоприл/амлодипГн незалежно вГд наявностГ або вшсутносп 1ХС ефективно (до цГльо-вих рГвнГв) та безпечно знижувала офюний, серед-ньодобовий, денний, шчний та центральний АТ.
При цьому достов1рно зменшувалися початково пiдвищенi денна та шчна варiабельностi АТ, величина ранкового тдйому САТ та доля пащенпв з до-бовим проф1лем АТ типу «нон-дипер», але ц1 показ-ники залишалися достов1рно 61льшими в пащенпв з 1ХС на всгх етапах лiкування.
2. У нашому дослщженш хвор1 з 1ХС та без не! не вщрГзнялися за початковою величиною А1х75, i на фош призначено! терапГ! спостерiгалося достов1рне зменшення цього показника в обох групах, проте у хворих з 1ХС це зменшення А1х75 було достов1рно меншим, нгж у груш без 1ХС, що, можливо, було пов'язано з б1льш частим (96 %) застосуванням бе-та-блокаторiв у данш груп1.
3. Ефективне щодо зниження АТ лжування на основ! комбшащ! периндоприл/амлодипiн призво-дило в обох групах до достов1рного зменшення ураження оргашв-мшеней: в обох групах спостер1галося достов1рне покращення пружно-еластичних власти-востей артер1й, аорти та д1астол1чно! функщ! л1вого шлуночка, зменшення р1вня альбумшур!!, гшертроф!! л1вого шлуночка та розм1ру л1вого передсердя.
4. Стушнь зниження ШППХе був достовГрно (Р < 0,005) меншим у пащенпв без 1ХС, нгж у групГ з 1ХС — 2,5 ± 0,2 м/с проти 4,4 ± 0,5 м/с. Окр1м того, незважаючи на однаковий стушнь зменшення шдексу ММЛШ, покращення д1астол1чно! функщ! л1вого шлуночка (зб1льшення сшввщношення Е/А та зменшення сп1вв1дношення Е/Е') у груп1 хворих з 1ХС було б1льшим —на 64,4 та 54,1 % проти 39,8 та 23,2 % вщповщно (Р < 0,05 для обох показникГв). Величина ТК1Ммакс достовГрно зменшилася лише в пащенпв з 1ХС.
5. Терапгя на основ! комбшащ! периндоприл/ амлодишн не призводила до достов1рних змш бю-х1м1чних показникГв та добре переносилася хвори-ми — поб1чш явища зареестроваш у 2 (6,5 %) у груш без 1ХС та у 3 (10 %) у груш з 1ХС (Р = НД мгж група-ми). Групи достовГрно не вщрГзнялися за динамжою скарг, i серед пащенпв з 1ХС, як1 мали стенокардш на початку дослщження, значно зменшилася кГль-к1сть напад1в стенокардГ! за тиждень — з 2,5 ± 0,4 до 1,2 ± 0,2 (Р < 0,01).
Список дператури
1. KoMneHdiyM. Лжарськ засоби / nid редакщею акад. В.М. Коваленка та проф. А.П. ВЫторова. — К.: MopioH, 2010. — С. Л-219.
2. Методичшрекомендацн Асощаци кардioлoгiв Укра-ïhu. Дислтдеми: дiагнoстика, профыактика та лжування. — К, 2011. — 49 с.
3. Радченко Г., Муштенко Л.О., Торбас О.О. та iH. Ощнка впливу фтсовано/'комб^ацн периндоприл/амлодитн на ураження оргашв-мшеней у nацiентiв з артeрiальнoю гi-neртeнзiею (первинш результати до^дження EPHES) // Артeрiальна гтертенз1я. — 2015. — № 4. — С. 27-41.
4. Радченко Г., Муштенко Л. О., Торбас О. О. та т. Ощнка впливу фiксoванo'ï комбЫаци периндоприл/ам-лодитн на ураження оргашв-мшеней у nацiентiв з ар-
терiальною гiпертензieю та шемiчною хворобою серця (результати до^дження EPHES) // Артерiальна гтер-тензiя. — 2016. — № 2. — С. 77-92.
5. Шевелева О.Е. Поражение органов-мишеней у больных артериальной гипертонией в сочетании с ИБС, проживающих в среднем Приобье: Автореф. дис... канд. мед. наук. — 21 с. — Режим доступу: http://medical-diss.com/ medicina/porazhenie-organov-misheney-u-bolnyh-arterial-noy-gipertoniey-v-sochetanii-s-ibs-prozhivayuschih-v-sred-nem-priobie#ixzz-4G9wRhoVT.
6. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // Journal of Hypertension. — 2013. — Vol. 31. — P. 1281-1357.
7. Ariff B., Zambanini A., Vamadeva S. et al. Candesar-tan- and Atenolol-Based Treatments Induce Different Patterns of Carotid Artery and Left Ventricular Remodeling in Hypertension // Stroke. — 2006. — Vol. 37. — P. 2381-2384.
8. Barron A., Hughes A., Sharp A. et al. Long-Term Antihypertensive Treatment Fails to Improve E/e Despite Regression of Left Ventricular Mass An Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Substudy // Hypertension. — 2014. — Vol. 63. — P. 252-258.
9. Boutouyrie P., Tropeano A.I., Asmar R. et al. Aortic stiffness is an independent predictor of primary coronary events in hypertensive patients: a longitudinal study // Hypertension. — 2002. — Vol. 39. — P. 10-15.
10. Boutouyrie P., Achouba A., Trunet P. et al. for the EXPLOR Trialist Group. Amlodipine-Valsartan Combination Decreases Central Systolic Blood Pressure More Effectively Than the Amlodipine-Atenolol Combination The EXPLOR Study//Hypertension. — 2010. — Vol. 55. — P. 1314-1322.
11. Cay S., Cagirci G., Demir A. et al. Ambulatory blood pressure variability is associated with restenosis after percutaneous coronary intervention in normotensive patients //Atherosclerosis. — 2011. — Vol. 219. — P. 951-957.
12. Cuffe R.L., Rothwell P.M. Medium-term variability in systolic blood pressure is an independent predictor of stroke // Cerebrovasc. Dis. — 2005. — Vol. 19 (suppl 2). — P. 51.
13. Daemen J. Diastolic dysfunction and arterial stiffness: the chicken or the egg? // Neth. Heart J. — 2013. — Vol. 21(5). — P. 219-221
14. DahlofB., Devereux R., Kjeldsen S. еt al. for the LIFE Study Group. Cardiovascular morbidity and mortality in losar-tan interventional for endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol // Lancet. — 2002. — Vol. 359. — P. 995-1003.
15. Flues K., Moraes-Silva I.C., Mostarda C. et al. Cardiac and Pulmonary arterial remodeling after sinoaortic denervation in normotensive rats // Autonomic Neuroscience. — 2012. — Vol. 166. — P. 47-53.
16. Foppa M., Duncan B., Rohde L. Echocardiography-based left ventricular mass estimation. How should we define hypertrophy?// Cardiovasc. Ultrasound. — 2005. — Vol. 3. — P. 17.
17. Frattola A., Parati G., Cuspidi C., Albini F., Mancia G. Prognostic value of 24-hour blood pressure variability // J. Hy-pertens. — 1993. — Vol. 11. — P. 1133-1137.
18. Fukui M., Ushigome E, Tanaka E. et al. Home blood pressure Variability on one occasion is a novel factor associated with Arterial stifness in patients with type 2 diabetes // Hypertension Research — 2013. — Vol. 36. — P. 219-225.
19. Garaa-Garaa A., Garcia-Ortiz L., Recio-Rodnguez L. et al. Relationship of 24-h blood pressure variability with vascular structure and function in hypertensive patients // Blood Pressure Monitoring. — 2013. — Vol. 18. — P. 101-106.
20. Iwata S., Jin Z., Schwartz E. et al. Relationship between ambulatory blood pressure and aortic archatherosclero-sis //Atherosclerosis. — 2012. — Vol. 221. — P. 427-431.
21. Kamberi L.S., Bakalli A.B., Budima N.M. et al. Pleio-tropic and Lipid-lowering Effects of Statins in Hypertension // Mater Sociomed. — 2012. — Vol. 24 (2). — P. 84-86.
22. Kario K, Pickering T, Umeda Y. et al. Morning surge in blood pressure as a predictor of silent and clinical cerebrovascular disease in elderly hypertensives: a prospective study // Circulation. — 2003. — Vol. 18. — Vol. 107(10). — P. 14011416.
23. Kawai T., Ohishi M., Kamide K. et al. Diferences between daytime and nighttime blood pressure variability regarding systemic atherosclerotic change and renal function//Hypertension Research. — 2013. — Vol. 36. — P. 232-239.
24. Klause O., Stumpe K., Agabiti-Rosei E, Zielinski T. et al. Carotid intima-media thickness and plaque volume changes following 2-year angiotensin II-receptor blockade. The Multicentre Olmesartan atherosclerosis Regression Evaluation (MORE) study // Ther. Adv. Cardiovasc. Dis. — 2007. — Vol. 1, № 2. — P. 97-106.
25. La Rosa J.C., Grundy S.M., Waters D.D. et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease // N. Engl. J. Med. — 2005. — Vol. 352(14). — P. 1425-1435.
26. Levey A., Stevens L., Schmid C. et al. CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration). A new equation to estimate glomerular filtration rate // Ann. Intern. Med. — 2009. — Vol. 150(9). — P. 604-612.
27. Mancia G., Parati G., Hennig M. et al. Relation between blood pressure variability and carotid artery damage in hypertension: baseline data from the European Lacidipine Study on Atherosclerosis(ELSA) // J. Hypertens. — 2001. — Vol. 19. — P. 1981-1989.
28. Matsui Y., Eguchi K., O'Rourke M. et al. Differential Effects Between a Calcium Channel Blocker and a Diuretic When Used in Combination With Angiotensin II Receptor Blocker on Central Aortic Pressure in Hypertensive Patients // Hypertension. — 2009. — Vol. 54. — P. 716-723.
29. McMullan C.J., Bakris G.L, Phillips R.A., Forman J.P. Association of BP variability with mortality among African Americans with CKD// Clinical Journal of the American Society of Nephrology. — 2013. — Vol. 8. — P. 731-738.
30. Miao C.Y., Su D.E. The importance of blood pressure variability in rat aortic and left ventricular hypertrophy produced by sinoaortic denervation // J. Hypertens. — 2002. — Vol. 20. — P. 1865-1872.
31. Miao C.Y., Xie H., Zhan L., Su D. Blood Pressure variability is more important than blood pressure Level in determination of end-organ damage in rat// J. Hypertens. — 2006. — Vol. 24 — P. 1125-1135.
32. Migrino R., Bowers M., Harmann L., Prost R., LaDisa J. Jr. Carotid plaque regression following 6-month statin therapy assessed by 3T cardiovascular magnetic resonance: comparison with ultrasound intima media thickness // Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance. — 2011. — Vol. 13. — P. 37.
33. Mottram P.M., Haluska B.A., Leano R. et al. Relation of arterial stiffness to diastolic dysfunction in hypertensive heart disease//Heart. — 2005. — Vol. 91(12). — P. 1551-1556.
34. Munro E., Patel M., Chan P. et al. Inhibition of human vascular smooth muscle cell proliferation by lovastatin: the role of isoprenoid intermediates of cholesterol synthesis // Eur. J. Clin. Invest. — 1994. — Vol. 24. — P. 766-772.
35. Nissen S.E., Tuzcu E.M., Schoenhagen P. et al. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial// JAMA. — 2004. — Vol. 291(9). — P. 1071-1080.
36. Olsen M., Wachtell K., Neland K. et al. Losartan but not atenolol reduce carotid artery hypertrophy in essential hypertension. A LIFE substudy // Blood Press. — 2005. — Vol. 14. — P. 177-183.
37. Ozawa M., Tamura K., Okano Y. et al. Identification of an increased short-term blood pressure variability on ambulatory blood pressure monitoring as a coronary risk factor in diabetic Hypertensives // Clinical and Experimental Hypertension. — 2009. — Vol. 31. — P. 259-270.
38. Palatini P., Penzo M., Racioppaetal. A. Clinical relevance of night time blood pressure and of daytime blood pressure variability // Archives of Internal Medicine. — 1992. — Vol. 152. — P. 1855-1860.
39. Parati G., Lantelme P. Blood pressure variability, target organ damage and cardiovascular event // J. Hypertens. — 2002. — Vol. 20. — P. 1725-1729.
40. Parati G., Pomidossi G., Albini F., Malaspina D., Mancia G. Relationship of 24-hour blood pressure mean and variability toseverity of target-organ damage in hypertension // J. Hypertens. — 1987. — Vol. 5. — P. 93-98.
41. Preston Mason R., Walter M.F., Day C.A., Jacob R.F. Intermolecular differences of3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors contribute to distinct pharmacologic and pleiotropic action // Am. J. Cardiol. — 2005. — Vol. 96 (Suppl.). — P. 11F-23F.
42. Rothwell P., Howard S., Dolan E. et al. Prognostic significance of visit-to-visit variability, maximum systolic blood pressure, and episodic hypertension // Lancet. — 2010. — Vol. 375. — P. 895-905.
43. Rothwell P.M., Howard S.C., Dolan E. et al. Effects of beta blockers and calcium-channel blockers on within-individual variability in blood pressure and risk of stroke // Lancet Neurol. — 2010 — Vol. 9(5). — P. 469-480.
44. Rothwell P. Limitations of the usual blood-pressure hypothesis and importance of variability, instability, and episodic hypertension//Lancet. — 2010. — Vol. 375. — P. 938-48.
45. Sakakura K., Ishikawa J., Okuno M. et al. Exaggerated ambulatory blood pressure variability is associated with cognitive dysfunction in the very elderly and quality of life in the younger elderly // American J. Hypertens. — 2007. — Vol. 20. — P. 720-727.
46. Sander D., Kukla C., Klingelhofer J., WinbeckK., Conrad B. Relationship between circadian blood pressure patterns
and progression of early carotid atherosclerosis: a 3-year follow-up study //Circulation. — 2000. — Vol. 102. — Р. 1536-1541.
47. Schillaci G, Bilo G, Pucci G. et al. Relationship between short-term blood pressure variability and large-artery stifness in human hypertension: in dings from 2 large databases //Hypertension. — 2012. — Vol. 60. — P. 369-377.
48. Schutte A., Schutte R., Huisman H. et al. Blood pressure variability is significantly associated with ECG left ventricular mass in normotensive Africans: the SABPA Study // Hypertension Research. — 2011. — Vol. 34. — P. 1127-1134.
49. Sega R., Corrao G, Bombelli M. et al. Blood pressure variability and organ damage in a general population: results from the PAMELA study // J. Hypertens. — 2002. — Vol. 39. — P. 710-714.
50. Sever P., Dahlof B., Poulter N. et al. Potential synergy between lipid-lowering and blood-pressure-lowering in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial// Eur. Heart J. — 2006. — Vol. 27. — P. 2982-2988.
51. Sipahi I., Tuzcu E.M., Schoenhagen P. et al. Effects of normal, pre-hypertensive, and hypertensive blood pressure levels on progression of coronary atherosclerosis // J. Am. Coll. Cardiol. — 2006. — Vol. 15, № 48(4). — P. 833-838.
52. Stein J., Korcarz C., Hurst R. et al. American Society of Echocardiography Carotid Intima-Media Thickness Task Force. Use of carotid ultrasound to identify subclinical vascular disease and evaluate cardiovascular disease risk: a consensus statement from the American Society of Echocardiography carotid intima-media thickness task force endorsed by the society of vascular medicine // J. Am. Society Echoc. — 2008. — Vol. 21(2). — P. 93-111.
53. Su D.F., Miao C.Y. Blood pressure variability and organ damage // Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology. - 2001. - Vol. 28. - P. 709-715.
54. Webb al., Fischer U, Mehta Z, Rothwell P. Effects of antihypertensive-drug class on interindividual variation in blood pressure and risk of stroke: a systematic review and metaanalysis //Lancet. - 2010. - Vol. 375. - P. 906-915.
55. White W. Blood pressure monitoring in Cardiovascular Medicine and Therapeutics. - N. Jersy: Humana Press, 2001. - P. 308.
56. Williams B., Lacy P. for the CAFE and the ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) Investigators Impact of Heart Rate on Central Aortic Pressures and Hemo-dynamics Analysis From the CAFE (Conduit Artery Function Evaluation) Study: CAFE-Heart Rate // J. Am. Coll. Cardiol. - 2009. - Vol. 54. - P. 705-713.
57. Zanchetti A., Gene Bond M., Hennig M. et al. Calcium Antagonist Lacidipine Slows Down Progression of Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Principal Results of the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA), a Randomized, Double-Blind, Long-Term Trial // Circulation. - 2002. -Vol. 106. - P. 2422-2427.
58. Zhang Y., Agnoletti D, Safar M.E., Blacher J. Effect of Antihypertensive Agents on Blood Pressure Variability The Natrilix SR Versus Candesartan and Amlodipine in the Reduction of Systolic Blood Pressure in Hypertensive Patients (X-CELLENT) Study // Hypertension. - 2011. - Vol. 58. -P. 155-160.
OTpuMaHO 25.10.16 ■
РаАченко А.Д.1, Муштенко A.A.1, Торбас Е.А.1, Кушнир С.Н.1, Яринкина Е.А.1, Поташев C.B.2, Сиренко Ю.Н.1
1 ГУ «ННЦ «Институт кардиологии имени академика Н.Д. Стражеско» НАМН Украины», г. Киев, Украина
2 Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.А. Шупика, г. Киев, Украина
СРАВНЕНИЕ ВЛИЯНИЯ ФИКСИРОВАННОЙ КОМБИНАЦИИ ПЕРИНДОПРИЛ/АМЛОДИПИН НА ПОРАЖЕНИЕ ОРГАНОВ-МИШЕНЕЙ У ПАЦИЕНТОВ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА И БЕЗ НЕЕ (результаты иссдедования EPHES)
Резюме. Исследование EPHES (Evaluation of influence of fixed dose combination Perindopril/Amlodipine on target organ damage in patients with arterial HypErtension with or without iSchemic heart disease) имело целью оценить эффективность фиксированной комбинации (ФК) периндо-прил + амлодипин в отношении снижения артериального давления (АД) и динамики поражения органов-мишеней у больных с артериальной гипертензией (АГ) с ишемиче-ской болезнью сердца (ИБС) и без нее. Материалы и методы. В исследование были включены 60 пациентов с АГ в возрасте старше 30 лет: первая группа — 30 пациентов без ИБС, вторая — 30 пациентов с ИБС. Всем пациентам в день рандомизации назначали фиксированную комбинацию периндоприл/амлодипин в начальной дозе 5/5 мг один раз в сутки. При необходимости (АД > 140/90 мм рт.ст.) дозы компонентов фиксованной комбинации увеличивали постепенно каждые 2 недели до 10/10 мг, а после 6 недель лечения добавляли индапамид 1,5 мг. 66,7 и 96,7 % пациентов первой и второй групп принимали также бета-адреноблокаторы. Всем пациентам проводили: измерение
массы тела и роста, офисных уровней систолического АД (САД), диастолического (ДАД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС), суточное мониторирование АД, определение скорости распространения пульсовой волны по артериям эластического (СРПВэ) и мышечного типов, центрального САД, индекса аугментации, стандартизированного к ЧСС 75 уд/мин (Ак75), биохимическое исследование крови, электрокардиографию, эхокардиографию с допплерографией, измерение лодыжечно-плечевого индекса, определение толщины комплекса интима-медиа (ТКИМ). Результаты. Установлено, что терапия на основе ФК периндоприл/амлодипин независимо от наличия или отсутствия ИБС эффективно (до целевых уровней) и безопасно снижала офисное, среднесуточное, дневное, ночное и центральное АД. При этом достоверно уменьшались исходно повышенные дневная и ночная вариабельность АД, величина утреннего подъема САД и доля пациентов с суточным профилем «нон-диппер», однако эти показатели оставались достоверно более высокими у пациентов с ИБС на всех этапах лечения. Пациенты с ИБС и без нее исходно
ШН1ЧН1 ДОСЛ1ДЖЕННЯ I CLINICIAL RESEARCHES
не отличались по величине А1х75, и на фоне назначенной терапии наблюдалось достоверное снижение этого показателя в обеих группах, однако у пациентов с ИБС уменьшение А1х75 было достоверно меньшим, чем в группе без ИБС, что, вероятно, было связано с более частым использованием бета-блокаторов в этой группе. Эффективное в отношении снижения АД лечение приводило к достоверному уменьшению поражения органов-мишеней — улучшению упруго-эластических свойств аорты и диастоли-ческой функции левого желудочка, уменьшению уровня альбуминурии, гипертрофии левого желудочка и размера левого предсердия. Степень снижения СРПВэ была достоверно (Р < 0,005) меньше у пациентов без ИБС, чем в группе с ИБС — 2,5 ± 0,2 м/с против 4,4 ± 0,5 м/с. Несмотря на одинаковое снижение индекса массы миокарда левого желудочка, улучшение диастолической функции левого желудочка (увеличение Е/А и уменьшение Е/Е') в группе больных с ИБС было большим — на 64,4 и 54,1 % против 39,8 и 23,2 % соответственно (Р < 0,05 для обоих показателей).
Максимальная величина ТКИМ достоверно уменьшилась только у пациентов с ИБС. Терапия не приводила к достоверным изменениям биохимических показателей и хорошо переносилась пациентами. Побочные явления были зарегистрированы у 2 больных (6,5 %) в группе без ИБС и у 3 (10 %) — в группе с ИБС (Р = НД). Группы достоверно не отличались по динамике жалоб, и среди пациентов с ИБС, которые имели стенокардию, достоверно уменьшилось количество приступов стенокардии за неделю — с 2,5 ± 0,4 до 1,2 ± 0,2 (Р < 0,01). Выводы. Таким образом, лечение АГ на основе ФК периндоприл/амлодипин было эффективным в отношении снижения АД и регресса поражения органов-мишеней независимо от наличия ИБС. Изменения показателей, которые характеризуют поражение органов-мишеней, несколько различались у пациентов с ИБС и без нее, что необходимо учитывать при выборе тактики лечения.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, ишемиче-ская болезнь сердца, органы-мишени, фиксированная комбинация.
Radchenko G.D.1, Mushtenko L.O.1, Torbas O.O.1, KushnirS.M.1, Yarynkina O.A.1, PotashevS.V.2, Sirenko Yu.M.1
1 State Institution «National Scientific Center «Institute of Cardiology named after Academician M.D. Strazhesko» of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine», Kyiv, Ukraine
2 P.L. Shupyk National Medical Academy of Postgraduate Education, Kyiv, Ukraine
COMPARISON OF FIXED DOSE COMBINATION PERINDOPRIL/AMLODIPIN INFLUENCE ON TARGET ORGAN DAMAGE IN PATIENTS WITH HYPERTENSION AND ISCHEMIC HEART DISEASE AND WITHOUT IT
(Results of EPHES Study)
Summary. EPHES trial (Evaluation of influence of fixed dose combination Perindopril/amlodipine on target organ damage in patients with arterial HypErtension with or without ischemic heart disease) had aim to compare the effect of fixed-dose combination (FDC) perindopril/amlodipine on blood pressure (BP) decrease and the dynamics of target organ damage patterns in patients with arterial hypertension (AH) with and without ischemic heart disease (IHD). Materials and methods. EPHES study included 60 patients aged over 30 years with AH: the first group — 30 individuals without IHD, the second one — 30 persons with IHD. The follow-up period was 12 months. All patients in the day of randomization were administered FDC perindopril/amlodipine in baseline dose 5/5 mg once a day. If it was necessary (BP > 140/90 mmHg), the doses of FDC components were increased gradually every two weeks to 10/10 mg, and after 6 weeks of treatment, indapamide 1.5 mg was added. 66.7 and 96.7 % of patients from the first and second groups received beta-blockers. All patients underwent the measurement: of body weight and height, office levels of systolic BP (SBP), diastolic BP (DBP) and heart rate (HR), ambulatory BP, pulse wave velocity in elastic (PWVe) and muscle arteries, central SBP, augmentation index adjusted to HR 75 bpm (Aix75), biochemical blood count, echocardiography, echocardiography with Doppler, ankle-brachial index, intima-media thickness. Results. It was found that prescribed therapy based on FDC perindopril/amlodipine, regardless of the presence or absence of IHD, has reduced the office, average daily, daytime, nighttime and central BP effectively (to target levels) and safely. At the same time, initially increased day and night BP variability, the value of morning rise of SBP and proportion of patients with circadian non-dipper BP profile have significantly decreased, but these figures were cinsiderably higher in patients with IHD at all stages of treatment. Patients with IHD and without it have no differences in the initial value of AIx75, and against the back-
ground of prescribed therapy, there was a significant decrease of this index in both groups, but in patients with IHD this reduction of AIx75 was significantly lower than in the group without IHD that probably was due to more frequent use of beta-blockers. Treatment, effective in terms of reducing BP, has led in both groups to a significant decrease of target organ damage — improving the elastic properties of the aorta and left ventricular diastolic function, reduction in the level of albuminuria, in left ventricular hypertrophy and left atrial size. The degree of PWVe decrease was significantly (P < 0.005) lower in patients without IHD than in the group with IHD — 2.5 ± 0.2 m/s vs
4.4 ± 0.5 m/s. In addition, despite the same degree of reduction in the left ventricular mass, an improvement of left ventricular diastolic function (increased E/A and reduced E/E') was higher in the group of patients with IHD — by 64.4 and 54.1 % against 39.8 and 23.2 %, respectively (P < 0.05 for both indicators). The maximum value of intima-media thickness has significantly decreased only in patients with IHD. The therapy did not lead to significant changes in biochemical parameters and was well tolerated by patients — adverse events reported in 2 (6.5 %) persons in the group without IHD and in 3 (10 %) patients in the group with IHD (P = NS between groups). The groups did not differ significantly by the dynamics of complaints, and patients with IHD, who had angina at baseline, had a significant decrease in the number of angina attacks per week — from
2.5 ± 0.4 to 1.2 ± 0.2 (P < 0.01). Conclusions. Thus, treatment of AH based on FDC perindopril/amlodipine was effective in reducing BP and regression of target organ damage, regardless of the presence of IHD. Changes of the indicators characterizing the target organ damage were somewhat different in patients with and without IHD that must be considered, when choosing treatment regimen.
Key words: arterial hypertension, ischemic heart disease, target organs, fixed dose combination.
