CC BY
616
УДК 615.036: 615.212: 615.284: 544.032.2
СПОСОБЫ УВЕЛИЧЕНИЯ РАСТВОРИМОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ: ПРИНЦИПЫ, ТЕХНОЛОГИИ, СВОЙСТВА
Халиков С.С., Архипов И.А.
Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН ([email protected]) ФГБНУ «ВНИИ фундаментальной и прикладной паразитологии животных и растений им. К.И. Скрябина»
Для улучшения параметров растворимости и абсорбции лекарственных веществ (ЛВ) используются различные подходы, в том числе, технологии микронизации, получения сокристаллов и твердых дисперсий, получение липидных наночастиц и коллоидных систем доставки лекарств, таких как микроэмульсии, самоэмульгирующие системы доставки лекарств, липосомы и пр.
Микронизация. Биодоступность твердых пероральных лекарственных средств (ЛС) зависит, главным образом, от размера, распределения по размерам и морфологии частиц. Увеличение удельной поверхности частиц ЛВ приводит к увеличению растворимости. Для увеличения удельной поверхности частиц используются различные методы микронизации - измельчение, распылительная сушка, кристаллизация и пр. Недостатками таких технологий являются наличие частиц с широким диапазоном распределения по размерам, деградация продукта из-за теплового или механического воздействия и загрязнение следами токсичных растворителей. В последнее время для устранения последнего фактора используют сверхкритическую флюидную технологию и получают препараты с высокой биодоступностью и стабильностью.
Наноразмерные субстанции. Для достижения размера частиц ЛС порядка 100 -200 нм, наночастицы должны быть стабилизированы с помощью поверхностно-активных веществ (ПАВ) или полимерных наносуспензий, которые могут быть дополнительно обработаны в стандартные лекарственные формы, такие как капсулы или таблетки, подходящие для орального применения. Недостатком этого метода является то, что процесс измельчения часто требует механообработки в течение нескольких дней, чтобы достичь желаемого диапазона размеров. Для получения микросуспензий, измельченный порошок ЛВ (100-250 нм) диспергируют в водном растворе ПАВ путем высокоскоростного перемешивания в гомогенизаторе высокого давления (1500 бар) в несколько циклов (от 3 до 10), где действуют т.н. кавитационные силы, которые разрушают частицы вещества и образуются наночастицы ЛВ, которые имеют преимущества перед микронизированными препаратами по биодоступности.
Сокристальная техника. Размер частиц ЛВ, который имеет решающее значение для скорости растворения лекарственного средства, зависит от условий кристаллизации и от методов измельчения. Методы измельчения могут давать частицы, которые являются сильно гетерогенными и заряженными, что может вызвать проблемы при дальнейшей обработке и получении продукта.
Поэтому разрабатываются методы получения кристаллов ЛВ с четко определенным распределением частиц по размерам, кристаллической формой (кристаллическая или аморфная), поверхностью и значением поверхностной энергии. Управляя условиями кристаллизации (использование различных растворителей, изменение скорости перемешивания, добавление других компонентов для кристаллизации ЛВ), можно получать кристаллы с различной упаковкой - полиморфы. В результате полиморфы одного и того же препарата могут различаться по физико-химическим свойствам, таким как растворимость, температура плавления и стабильность. Большинство ЛВ демонстрируют структурный полиморфизм и предпочтительно получать термодинамически стабильные полиморфные формы препарата для обеспечения воспроизводимости биодоступности продукта в течение его срока годности при реальных условиях хранения. Классический пример важности полиморфизма по биодоступности -полиморфизм хлорамфениколпальмитата в суспензиях. Было показано, что стабильный полиморф хлорамфениколпалимитата имеет низкую растворимость, тогда как метастабильный полиморф имел более высокие показатели растворимости.
Кристальная технология предлагает несколько путей улучшения растворимости и скорости растворения, которые основаны на знаниях процессов кристаллизации и молекулярных свойств субстанции ЛВ. В процессе кристаллизации возможно включение молекул растворителя внутри решетки. Скорость растворения и растворимость ЛС могут различаться значительно для разных сольватов. Эта технология используется многими известными фарм-компаниями, такими как DowPharma, BASF Pharma Solutions. Фармацевтические сокристаллы открывают новые возможности для решения проблемы с растворимостью ЛВ [1].
Твердые дисперсии. Удельная поверхность является одним из важных факторов, определяющих скорость растворения слаборастворимых лекарственных средств. Получение твердой дисперсии является одним из способов повышения удельной поверхности и растворения. Твердая дисперсия (ТД) - дисперсия одного или более активных ингредиентов в инертном носителе или матрице. ТД обычно готовят путем нагревания смесей препарата и носителя в расплавленном состоянии, после чего следует повторная сублимация путем охлаждения. Приготовление расплава часто требует относительно высоких температур (> 100 ° С), что может привести к термическому разложению препарата.
Метод испарения растворителя является еще одним методом подготовки твердых дисперсий, которые включают растворение компонентов с последующим выпариванием. Метод испарения растворителя имеет несколько недостатков, а именно, отнимает много времени из-за длительной обработки и времени сушки. Более того, этот метод не является благоприятным для окружающей среды из-за использования органических растворителей и может иметь токсичный остаточный растворитель (растворители) в конечном продукте.
Нами предлагается оригинальный метод получения ТД путем совместной обработки субстанций лекарственных веществ с водорастворимыми полимерами, суть которого описана в работах [1] и результаты представлены в совместных
публикациях с сотрудниками ВНИИП им. К.И. Скрябина [2]. Эта технология имеет ряд преимуществ перед известными методами - полное исключение из процесса растворителей, одностадийность, экологическая безопасность, возможность масштабирования, гибкость технологии.
Твердые липидные наночастицы (ТЛН) представляют собой альтернативные носители ЛВ по сравнению с традиционными коллоидными носителями (эмульсии, липосомы, полимерные микро- и наночастиц) для усиления пероральной биодоступности малорастворимых ЛВ. Эти системы твердых частиц содержат твердые липиды в качестве матричного материала, который обладает адгезионными свойства, заставляющими их прилипать к стенке кишечника и выпустить препарат в том месте, где он должен быть абсорбирован. Методами получения являются гомогенизация под высоким давлением и технология микроэмульсии. Липидную матрицу ТЛН изготавливают из липидных компонентов, что уменьшает показатели острой и хронической токсичности. Другим существенным преимуществом ТЛН является то, что они могут быть стабильными в течение 3 лет, что имеет важное значение для коллоидных носителей лекарственных средств. При этом наблюдается повышенная биодоступность таких ЛВ как празиквантель, кверцетин, ловастатин, нитрендипин, винпоцетин и циклоспорин [2]. Технология получения ТЛН развивается такими фармацевтическими компаниями как SkyePharma AG и Vectorpharma в производстве ряда коммерческих продуктов.
Коллоидные системы доставки лекарств. К таким системам относят такие эмульгирующие системы как традиционные эмульсии, микроэмульсии, самоэмульгирующие ЛС, а также липосомы, В состав эмульсий входят такие масла как хлопковое, соевое и др. масла, т.к. известно усиленное всасывание ЛВ из эмульсий. Например, биодоступность гризеофульвина из эмульсии кукурузного масла в 2 раза выше, чем из его водной суспензии и таблетки. Однако такие эмульсии термодинамически не устойчивы и этот недостаток можно устранить путем превращения жидких эмульсий в твердую эмульсию (порошок) с помощью распылительной сушки. Эти сухие эмульсии можно использовать в виде таблеток или капсул.
Микроэмульсии представляют собой новые фармацевтические составы, разработанные для преодоления вышеуказанных недостатков. Они термодинамически стабильны с низкой вязкостью и легко поддаются подготовке дисперсии, состоящей из масла и воды, стабилизированных межфазной пленкой из молекул ПАВ. Для улучшения растворимости и скорости растворения плохо растворимых ЛВ, предпочтительно их получать в виде масла в воде. Это связано с тем, что структура капель микроэмульсий «масло-в-воде» часто сохраняется при разбавлении посредством водной биологической жидкости. Если же имеем микроэмульсию «вода-в-масле», то размер капель увеличивается при разведении в ЖКТ и в конечном итоге приводит к снижению дозы ЛВ из-за разделения фаз.
Микроэмульсионные системы широко используются для улучшения растворимости и абсорбции плохо растворимых в воде лекарств. Так, микроэмульсионная система доцетаксела улучшила биодоступность при пероральном приеме.
Липосомы представляют собой фосфолипидные везикулы, содержащие фосфолипидный бислой. Благодаря своей двухфазной характеристике и разнообразию дизайна, состава и конструкции, липосомная технология позволяет повысить растворимость ЛВ за счет инкапсуляция липосомой.
Показано, что липосомы являются перспективными носителями для улучшения биодоступности таких препаратов как ибупрофен, амфотерицин В, циклоспорин, гризеофульвин [5].
Принимая во внимание возрастающую долю рынка оральных лекарственных препаратов, фармацевтические компании фокусируют свои исследования на проблеме плохой растворимости лекарственных средств путем разработки новых технологий, краткий обзор по которым приведен в настоящей работе.
Литература: l.Surov А.О., Manin A.N., Voronin А.Р. et al. /Я. Pharm. Sci., 2015, v.77- P.112-121. 2.Muller R.H., Mader K., Gohla S.//Eur J Pharm Biopharm.- 2000,-V.50-P.161-177. З.Душкин A.B., Метелева E.C., Чистяченко Ю.С., Халиков С.С.//Фундаментальные исследования.-2013.-№1 ,-частьЗ.-С.741-749. 4.Халиков С.С., Чистяченко Ю.С., Душкин А.В. и др.//Химия в интересах устойчивого развития.-2015.-Т.23.-№5.-С. 567-577. 5.Mohammed A.R., WestonN., Coombes A.G.A. et al.Mnt. J. Pharm.-2004.-V. 285.-P. 23-34.
Methods for increasing of solubility of drugs: principles, technologies, properties. Khalikov S.S., Archipov I.A. A.N. Nesmeyanov Institute of Organoelement Compounds; All-Russian K.I. Skryabin Scientific Research Institute of Fundamental and Applied Parasitology of Animals and Plants.
Summary. Various approaches are being used to improve the solubility and absorption parameters of drugs including micronization technologies, preparation of cocrystals and solid dispersions, production of lipid nanoparticles and colloid drug delivery systems, such as microemulsions, self-emulsifying drug delivery systems, liposomes, etc. Taking into account the growing share of oral medicines pharmaceutical companies focus their researches on the problem of increasing of drug solubility by new technologies developing.
