CC BY
9
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Способ прогнозирования макросомии у беременных с ожирением
Макарова Е.Л.1, Терехина Н.А.2, Падруль М.М.2
1 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Пермского края «Городская клиническая больница им. М.А. Тверье», 614990, г. Пермь, Российская Федерация
2 Федеральное государственное образовательное учреждение высшего образования «Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 614000, г. Пермь, Российская Федерация
Макросомия является важной проблемой акушерства на современном этапе в условиях пандемии ожирения населения. Крупный плод способствует развитию акушерских и перинатальных проблем. Практикующему специалисту важно прогнозировать это состояние у беременной.
Цель работы - разработка способа прогнозирования макросомии у беременных с ожирением. В сыворотке крови 180 женщин репродуктивного возраста определяли содержание лептина, растворимого рецептора лептина, высчитывали индекс свободного лептина. Выявлен дисбаланс адипокинов в сыворотке крови женщин при различных степени и типе ожирения. В сыворотке крови беременных с ожирением лептин и растворимый рецептор лептина находятся в обратной корреляции друг к другу. При андроидном типе морбидного ожирения (III степень) отмечаются самые высокие показатели лептина и самые низкие показатели растворимого рецептора лептина, при этом индекс свободного лептина превышает 500 ед., что характеризует лептинорезистеность. Разработан способ прогнозирования макросомии при ожирении у беременных. При значении индекса свободного лептина >500 ед. у беременных с андроидным типом ожирения прогнозируется формирование макросомии. Риск развития макросомии у беременных с андроидным типом ожирения в 2,7 раза выше, чем у женщин с нормальной массой тела. Способ прогнозирования макросомии у беременных с ожирением может быть использован для стратификации риска осложнений для матери и плода.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Макарова Е.Л., Терехина Н.А., Падруль М.М.; анализ полученных данных -Макарова Е.Л., Терехина Н.А.; редактирование - Терехина Н.А., Падруль М.М.; сбор и обработка материала - Макарова Е.Л.; написание текста - Макарова Е.Л.
Для цитирования: Макарова Е.Л., Терехина Н.А., Падруль М.М. Способ прогнозирования макросомии у беременных с ожирением // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 10, № 1. С. 11-17. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2022-10-1-11-17
Статья поступила в редакцию 03.11.2021. Принята в печать 28.01.2022.
Ключевые слова:
лептин; беременность; ожирение; макросомия
Method for prediction of macrosomy in pregnant women with obesity
Makarova E.L.1, 1 Academician Ye.A. Vagner Perm State Medical University of the Ministry of Health-Terekhina N.A.2, care of the Russian Federation, 614000, Perm, Russian Federation Padrul M.M.2 2 City Clinical Hospital named after M.A. Tver'e, 614990, Perm, 614990, Perm, Russian Federation
Macrosomia is an urgent problem of obstetrics at the present stage in the context of an obesity pandemic, which entails serious medical and social consequences. It is important for the practitioner to predict this condition in a pregnant woman. The aim of this work is to develop a method for predicting macrosomia in obese pregnant women. In the blood serum of 180 women of reproductive age, the content of leptin, a soluble leptin receptor, was determined, and the index of free leptin was calculated. An imbalance of adipokines in the blood serum of women with varying degrees and types of obesity was revealed. In the serum of obese pregnant women,
Keywords:
leptin; pregnancy;
obesity;
macrosomia
Leptin and soluble Leptin receptor are inversely correlated to each other. With the android type of morbid obesity (grade III), the highest Leptin values and the Lowest soluble Leptin receptor values, while the free Leptin index exceeds 500 U, which characterizes Leptin resistance. A method for predicting macrosomia in obesity in pregnant women has been developed. If the value of the free Leptin index is >500 U in pregnant women with android type of obesity, the formation of macrosomia is predicted. The risk of developing macrosomia in pregnant women with android obesity is 2.7 times higher than in women with normal body weight. The method for predicting macrosomia in obese pregnant women can be used to stratify the risk of complications for the mother and the fetus.
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Contribution. The concept and design of the study - Makarova E.L., Terekhina N.A., Padrul M.M.; analysis of the data obtained -Makarova E.L., Terekhina N.A.; editing - Terekhina N.A., Padrul M.M.; collection and processing of material - Makarova E.L.; writing the text - Makarova E.L.
For citation: Makarova E.L., Terekhina N.A., Padrul M.M. Method for prediction of macrosomy in pregnant women with obesity. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2022; 10 (1): 11-7. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2022-10-1-11-17 (in Russian) Received 03.11.2021. Accepted 28.01.2022.
В России, как и во всем мире, увеличивается количество женщин с ожирением. Это заболевание матери является предиктором серьезных проблем для плода. На фоне метаболических сдвигов формируется генетическое детерминирование состояний, коморбидных с ожирением, - сахарный диабет, гипертензия, заболевания печени. Гипертрофия адипоцитов при ожирении сопровождается усилением выработки лептина, при этом возникает компенсаторная резистентность рецепторов в гипоталамусе к центральному действию лептина, что в последующем, по механизму обратной связи, приводит вновь к гиперлепти-немии [1]. Лептин, воздействуя на рецепторы в гипоталамусе, гиппокампе и стволе мозга, регулирует потребление пищи, термогенез, расход энергии, метаболизм липидов и глюкозы. Известно, что секрецию лептина также стимулируют свободные жирные кислоты, эстрогены, фактор некроза опухоли. При нарушенной чувствительности рецепторов, которая всегда выражена при гиперлептинемии у людей с ожирением, формируется резистентность к этому гормону. При ожирении дисбаланс лептина приводит не только к изменениям в липидном обмене у матери, но и к серьезным последствиям для здоровья плода, в первую очередь к формированию больших размеров плода относительно срока гестации, метаболическим расстройствам. В настоящее время авторы называют многие причины, приводящие к макросомии [2, 3]. Изучение роли адипокинов в патогенезе формирования крупного плода является актуальным, это может позволить прогнозировать данное состояние и минимизировать перинатальные риски.
Цель - разработать способ прогнозирования макросомии у беременных с ожирением.
Материал и методы
В исследование включены 180 женщин репродуктивного возраста. Все пациентки были разделены на группы: группа сравнения А (п=34) - беременные с нормальной массой тела, основная группа В (п=126) - беременные с из-
быточной массой тела и ожирением, группу контроля (К) составили небеременные с нормальной массой тела (n=20). В группе В диагноз ожирения устанавливали на основании индекса массы тела (ИМТ), который рассчитывали как отношение массы (в килограммах) к росту в квадрате (в метрах). Все беременные с ожирением по ИМТ были разделены на 4 подгруппы. Дополнительно в каждой подгруппе устанавливали тип ожирения с помощью расчетного коэффициента К, который высчитывали как отношение окружности талии к окружности бедер в сантиметрах (в сроке 10-13 нед беременности). При K<0,85 определяли гино-идный тип ожирения (ГТО), при K>0,85 - андроидный (висцеральный) тип ожирения (АТО) (табл. 1).
От каждой женщины получено информированное персонифицированное согласие на участие в исследовании. Содержание лептина и растворимого рецептора лептина в сыворотке крови определяли методом иммунофермент-ного анализа (ELISA) на автоматическом анализаторе Alisei (Италия), с использованием тест-систем BioVender (Германия), согласно инструкции производителя. Каждой женщине рассчитывали индекс свободного лептина (ИСЛ) как отношение содержания лептина (нг/мл) к растворимым рецепторам лептина (нг/мл), расчетный показатель умножали на 100 [4]. Чувствительность тканей к лептину оценивали по ИСЛ, лептинорезистентность фиксировали при ИСЛ >500 ед. Статистический анализ данных выполняли в Центре «Биостатистика» с помощью статистических пакетов Statistica 10.0 и SPSS-21. Статистически значимыми считали различия данных при p<0,05. Результаты представлены в виде: n - количество в группе; Ме - медиана, 25 и 75 процентили - межквартильный размах; М - среднее; SD - стандартное (среднеквадратичное) отклонение. Проверку на нормальность распределения проводили с помощью критериев Колмогорова-Смирнова и Шапиро-Уилка. При нормальном распределении выборки для сравнения средних величин использовали критерий Стьюдента, а при отличии от нормального - критерий Манна-Уитни. Корреляционный анализ при нормальном распределении вы-
Таблица 1. Характеристика исследуемых групп женщин
Группа n Возраст, Масса тела, ИМТ, кг/м2; Коэффици-
годы; M (SD) кг; M (SD) M (SD) ент К; (ОТ/ОБ)
Контроль, небеременные женщины (ИМТ= 20-24,9 кг/м2) 20 24,6 (0,34) 65,8 (0,51) 21,5 (0,18) 0,83
Группа А, здоровые беременные (ИМТ=20-24,9 кг/м2) 34 23,6 (0,42) 66,7 (0,42) 22,9 (0,21) 0,84
Группа В, беременные с ожирением (ИМТ >25 кг/м2) 126 25,8 (0,56) 80,9 (2,60) 29,4 (0,20) 0,89
Подгруппа В.1, беременные с ожирением (ИМТ 25-29,9 кг/м2) 36 24,9 (0,31) 72,4 (0,98) 26,8 (0,27) 0,90
Подгруппа В.1.1, с андроидным типом ожирения (АТО) 16 23,8 (0,25) 71,9 (2,01) 26,3 (0,11) 1,1
Подгруппа В.1.2, с гиноидным типом ожирения (ГТО) 20 25,1 (0,34) 73,5 (1,11) 27,1 (0,16) 0,78
Подгруппа В.2, беременные с ожирением (ИМТ 30-34,9 кг/м2) 34 25,8 (0,41) 88,4 (2,42) 31,4 (0,35) 0,87
Подгруппа В.2.1, АТО 17 24,7 (0,22) 86,5 (3,20) 30,9 (0,36) 1,0
Подгруппа В.2.2, ГТО 17 25,9 (0,27) 89,2 (1,97) 33,2 (0,22) 0,81
Подгруппа В.3, беременные с ожирением (ИМТ 35-39,9 кг/м2) 36 27,2 (0,30) 98,3 (2,14) 36,9 (0,28) 0,88
Подгруппа В.3.1, АТО 17 26,1 (0,19) 98,9 (2,15) 36,1 (0,35) 1,0
Подгруппа В.3.2, ГТО 19 24,6 (0,28) 97,3 (2,99) 35,9 (0,33) 0,79
Подгруппа В.4, беременные с ожирением (ИМТ >40 кг/м2) 20 24,9 (0,42) 106,6 (5,90) 41,5 (0,56) 1,0
Подгруппа В.4.1, АТО 10 26,2 (0,33) 104,6 (3,22) 41,6 (0,28) 1,2
Подгруппа В.4.2, ГТО 10 23,7 (0,40) 106,9 (4,76) 42,3 (0,62) 0,84
Примечание. ИМТ - индекс массы тела; ОТ/ОБ - объем талии/объем бедер; АТО - андроидный тип ожирения; ГТО - гиноидный тип ожирения.
борки осуществляли с помощью коэффициента Пирсона, при несимметричном - коэффициента Спирмена. Расчет относительного риска (Relative risk, RR) проводился с использованием четырехпольных таблиц сопряженности. При значениях RR>1 делали вывод о том, что фактор повышает частоту исходов (прямая связь). При проведении частотного анализа использовали тест Пирсона х2. Анализ взаимосвязи макросомии, выступающей в роли качественного зависимого признака, с подмножеством изучаемых количественных признаков проводился с использованием модели логистической регрессии с пошаговым включением предикторов. Результат оценки уравнения логистической регрессии представлен коэффициентами регрессии, достигнутым уровнем значимости и оценкой показателя согласия (Concordant).
При делении пациенток по типу ожирения в подгруппах оказалось, что содержание лептина в каждой из подгрупп было выше при АТО, чем при гиноидном. Показатели составили при избытке массы тела: 42,19 [38,16-46,22] нг/мл в сравнении с 31,03 [26,7-35,34] нг/мл (p<0,01), при I степени ожирения - 52,86 [46,96-58,76] нг/мл в сравнении с 50,05 [45,08-55,02] нг/мл (р>0,05); при II степени - 76,24 [72,05-80,43] нг/мл в сравнении с 73,06 [66,72-79,94] нг/мл (р>0,05); и при III степени - 98,64 [95,84-101,44] нг/мл в сравнении с 87,88 [85,09-90,07] нг/мл (р<0,05) (рис. 3).
Содержание лептиновых рецепторов в сыворотке крови беременных с ожирением находилось в обратной корреляции с содержанием лептина (r=+0,524; p=0,0004) (см. рис. 1, 2) составило в подгруппах следующие средние показатели: 11,29 [10,41-12,17] нг/мл у беременных с нормальной массой
Результаты
Содержание лептина в сыворотке крови здоровых беременных оказалось в 1,5 раза выше 15,63 [12,55-17,7] нг/мл, чем у небеременных женщин - 9,81 [7,9-11,73] нг/мл. При сочетании беременности с ожирением содержание лептина еще более значимо повышалось, и среднее значение составило 60,53 [36,05-85,01] (рис. 1).
Обнаружена прямая высокая корреляционная зависимость ИМТ и содержания лептина у пациенток повышенного питания (г=+0,798; p=0,0001) (рис. 2). При избыточной массе тела содержание лептина составило 40,25 [26,39-54,11] нг/мл; при I степени ожирения - 45,72 [29,52-61,92] нг/мл; при II степени ожирения - 68,89 [51,76-86,02] нг/мл. Самый высокий показатель выявлен у женщин с III степенью ожирения - 85,58 [68-103,16] нг/мл. Установлены достоверные межгрупповые различия в содержании лептина в сыворотке крови при делении беременных на подгруппы по ИМТ (В.1, В.2, В.3, В.4) в сравнении с беременными с нормальной массой тела из группы А (paM=0,001; pa b=0,002; pa b3=0,005;
Р a-b4=0,0001).
120 100
: 80 Т 60
■ 40
20 • Медиана
□ 25-75%
01.......1 Мин.-макс.
К 1 2 3 4 5 6
Рис. 1. Содержание лептина в группах женщин, нг/мл
К - группа контроля; 1 - группа сравнения А (беременные с ИМТ 20-24,9 кг/м2); 2 - основная группа В (беременные с ИМТ >25 кг/м2); 3 - подгруппа В.1 (ИМТ=25-29,9 кг/м2); 4 - подгруппа В.2 (ИМТ=30-34,9 кг/м2); 5 - подгруппа В.3 (ИМТ=35-39,9 кг/м2); 6 - подгруппа В.4 (ИМТ >40 кг/м2). Здесь и на рис. 2-4: ИМТ - индекс массы тела.
Лептин
50 -| 50 -|
45- • • • 45-
• *
40- J • •• ЗГ • 40-
35- • Vsii 35-
30- 30-
25- • ф • • 25-
20- 1 1 —, 20-
0
50
100
150
Растворимый рецептор лептина
0
10
15
20
Рис. 2. Корреляционная взаимосвязь содержания лептина (нг/мл) в сыворотке крови беременных - ось Х и ИМТ (кг/м2) ось У; содержание растворимых рецепторов лептина (нг/мл) - ось Х и ИМТ (кг/м2) - ось У
тела; 10,84 [9,74-11,95] нг/мл при избытке массы тела; 9,90 [9,14-10,66] при ожирении I степени; 7,89 [6,97-8,81] при ожирении II степени и 4,7 [4,15-5,25] при ожирении III степени. Обнаружены межгрупповые различия (po-M=0,871; Ра-ьг=0,124; pab=0,0145; pab4=0,001), достоверно снижалось содержание лептиновых рецепторов в группе женщин со II и III степенью ожирения по сравнению с беременными с нормальной массой тела. Установлены групповые различия в содержании лептиновых рецепторов в сыворотке крови при делении каждой подгруппы беременных с лишней массой по типу ожирения, при андроидном типе этот показатель
был ниже, чем при гиноидном (p.
2=0,338; pb2.1_b=0,!26;
pb31b32=0,026), достоверные изменения только в группе женщин с морбидным ожирением (III степень).
Все большую диагностическую ценность приобретает определение ИСЛ: отношение между уровнями лептина и растворимыми рецепторами лептина, умноженное на 100 [5].
120
100
^ 80 s
60
I—
С £
- 40
20 0
• Медиана □ 25-75% i Мин.-макс.
3 4 5 6 7 8
Рис. 3. Содержание лептина в сыворотке крови беременных с ожирением андроидного и гиноидного типа, нг/мл 1 - подгруппа В.1.1 (ИМТ=25-29,9 кг/м2), андроидный тип ожирения (АТО); 2 - подгруппа В.2.1 (ИМТ=30-34,9 кг/м2), АТО; 3 - подгруппа В.3.1 (ИМТ=35-39,9 кг/м2), АТО; 4 - подгруппа В.4.1 (ИМТ >40 кг/м2), АТО; 5 - подгруппа В.1.2 (ИМТ=25-29,9 кг/м2), гиноидный тип ожирения (ГТО); 6 - подгруппа В.2.2 (ИМТ=30-34,9 кг/м2), ГТО; 7 - подгруппа В.3.2 (ИМТ=35-39,9 кг/м2), ГТО; 8 - подгруппа В.4.2 (ИМТ >40 кг/м2), ГТО.
Однако до сих пор отсутствуют данные о референсном диапазоне этого показателя, что ограничивает его использование. Выявлена прямая корреляция между ИМТ и ИСЛ, что косвенно позволяет сделать вывод о наличии лептино-резистентности у женщин с большой массой тела (r=+0,642; p=0,0001) (рис. 4).
В группе беременных с избыточной массой тела и ожирением крупные плоды родились в 19,8% (25/126) случаев и только в 8,8% (3/34) у женщин с нормальной массой тела. Макросомия при расчете относительного риска развилась в 2 раза чаще у пациенток с ожирением, чем у женщин с нормальной массой тела, относительный риск (Relative Risk, RR) = 1,941 [доверительный интервал (ДИ) 0,62-6,05]. При делении пациенток по типу ожирения выявлено, что в группе с андроидным типом крупный плод сформировался у каждой четвертой женщины [25% (15/60)], при гиноидном типе - лишь у каждой десятой [10,6% (7/66)]. Риск макросомии при АТО в 2,7 раза выше, чем у женщин без ожирения, RR=2,736 (ДИ 0,84-8,84), а у женщин с гиноидным типом ожирения остается таким же, как и у женщин с нормальной массой тела, RR=1,167 (ДИ 0,32-4,23).
При проведении анализа взаимосвязи изучаемых предикторов возникновения макросомии (ИМТ, тип ожирения, содержание лептина, содержание растворимого рецептора лептина) было построено 12 уравнений, из которых выбрано уравнение с наиболее предсказательной ценностью. Пошаговый порядок (Step) включения отобранных предикторов (Variable) в уравнение с указанием процента верного предсказания на каждом шаге и коэффициентов регрессии отображен в табл. 2. В ней же можно проследить динамику предсказательной ценности предикторов и их совокупности при оценке уравнения логистической регрессии в целом. На первом шаге было включено ожирение (ИМТ >30 кг/м2), и этот предиктор дал сразу 82,2% верного предсказания. На втором шаге включен АТО, это увеличило процент до 92,9; и на последнем шаге уравнения включен ИСЛ >500 ед., и верное предсказание увеличилось до 96,5%.
Самый большой вклад в прогнозирование макросомии внес фактор ожирения (0,7979), далее - андроидный тип (0,7335) и ИСЛ >500 ед. (0,6033). Для оценки качества полученной модели выполнен ROC-анализ (receiver operating
Таблица 2. Результаты пошаговой логистической регрессии
Step Variable Статистика Вальда х2 Стандартизованный коэффициент регрессии Процент верного предсказания Р
1 Ожирение (ИМТ >30 кг/м2) 2,222 0,7979 82,2 0,1360
2 Андроидный тип ожирения 11,355 0,7335 92,9 0,0008
3 Индекс свободного лептина >500 ед. 5,785 0,6033 96,5 0,0162
characteristic). Площадь под ROC-кривой составила 0,9289 (рис. 5), что подтверждает высокое качество данной модели для прогнозирования макросомии.
Обсуждение
При ожирении матери в 20-35% случаев рождается крупный плод при доношенной беременности (масса >4000 г), тогда как у женщин с нормальной массой риски не более 10% [6-8]. По нашим данным, частота макросомии в 2,5 раза чаще встречалась у женщин с лишней массой тела. Ранее было установлено, что у беременных при ожирении развивается дисбаланс адипокинов: лептин повышается, ади-понектин снижается с увеличением массы тела [9]. При ожирении всегда развивается гиперлептинемия за счет гипертрофии адипоцитов. Еще более высокие концентрации циркулирующего лептина во время беременности формируются за счет дополнительного плацентарного синтеза лептина и высокого уровня половых стероидов во время гестации. При содержании лептина в сыворотке >30 нг/мл его уровень в мозговых структурах перестает расти, на фоне гиперлептинемии проницаемость гематоэнцефа-лического барьера для этого адипокина снижается [10]. У женщин с ожирением наблюдается снижение концентрации лептина в спинномозговой жидкости на фоне ее роста в сыворотке крови [11]. Данный феномен играет роль в развитии лептинорезистентности и ожирения. Перманентное повышение уровня лептина ухудшает состояние лептиновых рецепторов и уменьшает их общее количество. До сих пор не ясно, как эффективно оценивать чувствительность к леп-тину в клинических условиях. Можно предположить, что чувствительность к лептину напрямую связана с ожирением и объемом жировой ткани. Многие авторы [12-14] рассматривают гиперлептинемию как ключевой маркер лептинорезистентности, что увеличивает предрасположенность пациенток к алиментарному ожирению, которое способствует дальнейшему росту уровня лептина и усугублению лептинорезистентности, таким образом формируется порочный круг [15].
Для развития дисбаланса адипокинов имеет значение не только степень ожирения, но и особенность распределения жировой ткани в организме. При отложении жира в висцеральных жировых депо (АТО) нарушается физиологическая регуляция выработки инсулина, активируются ате-рогенные адипокины, что приводит к развитию инсулино-резистентности, атеросклероза и других метаболических нарушений [16]. ГТО более благоприятен для женского организма ввиду отсутствия развития коморбидной патологии и осложнений. В ряде работ [11, 16] продемонстрирована ассоциация между абдоминальным ожирением и высокой
Рис. 4. Корреляционная взаимосвязь индекса массы тела (кг/м2) по оси Х и индекса свободного лептина (ед.) по оси У
концентрацией лептина, что объясняется лептинорезистент-ностью. В нашем исследовании у беременных с андроидным типом морбидного ожирения показатель лептинемии оказался самым высоким - 98,64 [95,84-101,44] нг/мл, превышая норму в 6 раз, а уровень растворимых рецепторов лептина был самым низким - 4,6 [3,81-4,96] нг/мл.
Ранее нами были установлены значимые гестационные осложнения у женщин с АТО, что связано с гиперинсули-немией, эндотелиальной дисфункцией при таком распределении жировой ткани и ее патологической активностью [17-19]. Это позволило предположить патогенетическую значимость лептинорезистентности в формировании большого количества гестационных осложнений у женщин с АТО.
Ожирение матери часто способствует формированию проблем у плода. Основной причиной рождения крупного
1,00 0,75 0,50 0,25 0,00
Рис. 5. ТОС-кривая модели прогнозирования макросомии у беременных на основании регрессионного анализа Шаг 3 - сплошная кривая.
плода от матери с ожирением считают нарушения в углеводном и липидном обмене женщины, поступление большого количества питательных веществ при гиперкалорийной диете, что способствует ускорению пластических процессов в организме ребенка из-за анаболического влияния инсулина. Если беременность протекает на фоне ожирения, лептин еще более значимо повышается, что провоцирует, в свою очередь, гиперлептинемию у плода, гипергликемию, гиперинсулинемию и модулирует метаболический ответ нейронов гипоталамуса с развитием макросомии [20, 21]. Ги-перлептинемия при ожирении матери оказывает влияние на стимуляцию синтеза соматотропина [21, 22].
Известно, что введение экзогенного лептина восстанавливает секрецию гормона роста за счет увеличения синтеза рилизинг-фактора гормона роста на уровне гипоталамуса. В передней доле гипофиза плода человека была выявлена матричная рибонуклеиновая кислота (мРНК) рецептора леп-тина, введение лептина в первичную культуру клеток гипофиза специфически стимулирует секрецию гормона роста без ущерба для других гормонов гипофиза [20]. Таким образом, закономерно предположить функциональную значимость гиперлептинемии как стимула секреции повышенных количеств соматотропина, вместе составляющих компенсаторно-адаптационную систему поддержания беременности [22, 23].
Нами установлено, что возникновение макросомии при АТО матери сопровождалось выраженной дисфункцией лептина, расчетный индекс свободного лептина превышал
500 ед. и составил в среднем 895,6 [643,2-2580,7] ед. ИСЛ может быть использован для прогнозирования рисков, связанных с осложнениями при ожирении, он характеризует низкую чувствительность тканей к лептину (лептиноре-зистентность) [5]. Логистический регрессионный анализ показал, что наиболее значимой совокупностью предикторов, связанных с формированием макросомии, являются ожирение >1 степени (при ИМТ >30 кг/м2), АТО, расчетный ИСЛ >500 ед. Таким образом, полученные данные свидетельствуют о наличии патогенетической связи макро-сомии плода и АТО у матери, при дисбалансе адипокинов и формировании лептинорезистентности. Такие женщины должны быть отнесены в группу риска, для каждой из них врачом - акушером-гинекологом должен быть разработан персонифицированный план ведения беременности и родов с целью снижения акушерских и перинатальных осложнений.
Заключение
Разработан способ прогнозирования макросомии при ожирении у беременных. При значении ИСЛ >500 ед. у беременных с АТО прогнозируется формирование макросомии. Риск развития макросомии у беременных с АТО в 2,7 раза выше, чем у женщин с нормальной массой тела. Способ прогнозирования макросомии у беременных с ожирением может быть использован для стратификации риска осложнений для матери и плода.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Макарова Елена Леонидовна (Elena L. Makarova) - кандидат медицинских наук, врач - акушер-гинеколог ГБУЗ ПК «ГКБ им. М.А. Тверье», Пермь, Российская Федерация E-mail: makarova_803@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-1330-8341
Терехина Наталья Александровна (Natalya A. Terekhina) - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой биохимии, ФГБОУ ВО ПГМУ им. академика Е.А. Вагнера Минздрава России, Пермь, Российская Федерация E-mail: terekhina@list.ru https://orcid.org/0000-0002-0168-3785
Падруль Михаил Михайлович (Michail M. Padrul) - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии № 1, ФГБОУ ВО ПГМУ им. академика Е.А. Вагнера Минздрава России, Пермь, Российская Федерация E-mail: mpadrul@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-6111-5093
ЛИТЕРАТУРА
1. Бородкина Д.А., Груздева О.В., Бычкова Е.Е. Резистентность к лептину: возможные механизмы формирования и потенциальные возможности коррекции // Врач. 2021. Т. 32, № 2. С. 27-32. DOI. https://doi.org/10.29296/2587 7305
2. Геворкян Р.С., Рымашевский А.Е., Волков В.В., Маркина Н.А. Макро-сомия плода: современное состояние проблемы // Современные проблемы науки и образования. 2016. № 6. С. 142. URL: https://www.science-education.ru/ pdf/2016/6/25705.pdf
3. Радынова С.Б., Иванова Е.А. Осложнения беременности и родов у женщин с ожирением // Современные проблемы науки и образования. 2018. № 5. С. 145-148.
4. Kratzsch J., Lammert A., Bottner A. Circulating soluble leptin receptor and free leptin index during childhood, puberty, and adolescence // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. Vol. 87, N 10. P. 4587-4594. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2002-020001
5. Смирнова Е.Н., Шулькина С.Г. Содержание лептина, растворимых рецепторов лептина и индекса свободного лептина у больных с метаболическим синдромом // Ожирение и метаболизм. 2017. Т. 14, № 1. С. 30-34. DOI: https://doi. org/10.14341/0MET2017130-34
6. Баева И.Ю. Константинова О.Д. Перинатальные исходы при крупном плоде у женщин без сахарного диабета // Российский вестник акушера-гинеколога. 2015. Т. 15, № 5. С. 64-68.
7. Fuchs F., Bouyer J., Rozenberg P., Senat M. Adverse maternal outcome associated with fetal macrosomla: what are the risk factors beyond blrthwelght? // BMC Pregnancy Childb. 2013. Vol. 13, N 1. P. 90.
8. Kirsten A., Wallace S. Fetal macrosomia // Obstet. Gynecol. Reprod. Med. 2013. Vol. 23, N 6. P. 185-188.
9. Макарова Е.Л., Терехина Н.А., Падруль М.М. Статус адипокинов в сыворотке крови беременных с ожирением // Клиническая лабораторная диагностика. 2015. Т. 60, № 9. С. 61-62.
10. Knegt V., Hedley P., Kanters J., Thagaard I., Krebs L. The role of leptin in fetal growth during pre-eclampsia // Int. J. Mol. Sci. 2021. Vol. 22, N 9. Article ID 4569. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms22094569
11. Hausman G.J., Barb C.R. Adipose tissue and the reproductive axis: biological aspects // Endocr. Dev. 2010. Vol. 19. P. 31-44.
12. Lee D., Kehlebrink S., Lee H Getting the message across: the mechanisms of physiological cross talk by adipose tissue // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2009. Vol. 296. P. E1210-E1229.
13. Weisberg S., McCann D., Desai M. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue // J. Clin. Invest. 2003. Vol. 112. P. 1796-1808.
14. Luke B., Brown M.B., Stern J.E. Female obesity adversely affects assisted reproductive technology (ART) pregnancy and live birth rates // Hum. Reprod. 2011. Vol. 26. P. 245-252.
15. Antuna-Puente B., Feve B., Fellahi S., Bastard J.P. Adipokines: the missing link between insulin resistance and obesity // Diabetes Metab. 2008. Vol. 34, N 1. P. 2-11.
16. Bluher M., Mantzoros C.S. From leptin to other adipokines in health and disease: facts and expectations at the beginning of the 21st century // Metabolism. 2015. Vol. 64, N 1. P. 131-145. DOI: https://doi.org/10.1016/j.metabol.2014. 10.016
17. Макарова Е.Л., Терехина Н. А., Падруль М.М. Дисбаланс адипокинов в крови беременных при ожирении // Пермский медицинский журнал. 2016. Т. 33, № 5. С. 38-42.
18. Макарова Е.Л., Терехина Н.А. Предикторы развития гестационного сахарного диабета у женщин с ожирением // Медицинская наука и образование Урала. 2019. № 4. С. 26-30.
19. Макарова Е.Л., Терехина Н.А. Прогнозирование формирования фетопла-центарной недостаточности у женщин с ожирением // Клиническая лабораторная диагностика. 2021. Т. 66, № 4S. С. 41.
20. Sirimi N., Goulis D. Obesity In pregnancy // Hormones. 2010. Vol. 9, N 4. P. 299-306.
21. Yura S., Itoh H., Sagawa N. Role of premature leptin surge in obesity resulting from intrauterine undernutrition // Cell Metab. 2005. Vol. 1, N 6. P. 371-378. DOI https://doi.org/10.1016/g.cmet.2005.05.005
22. Геворкян Р.С., Рымашевский А.Н., Волков А.Е., Бабаева М.Л. Уровень гормонов метаболического баланса в крови беременных при макросомии плода // Современные проблемы науки и образования. 2017. № 1. С. 17. URL: https://www. science-education.ru/ru/article/view?id=26049
23. Rashmouni K., Haynes D.A. Morgan A.L Selective resistance to central neural administration of leptin in Agouti obese mice // Hypertension. 2002. Vol. 39. P. 486-490.
REFERENCES
1. Borodkina D.A., Gruzdeva O.V., Bychkova E.E. Leptin resistance: possible mechanisms of formation and potential for correction. Vrach [Physician]. 2021; 32 (2): 27-32. DOI. https://doi.org/10.29296/25877305 (in Russian)
2. Gevorkyan R.S., Ryimashevsky A.E., Volkov V.V., Markina N.A. Macrosomia of the fetus: current state of the problem. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya [Modern Problems of Science and Education]. 2016; (6): 142. URL: https://www. science-education.ru/pdf/2016/6/25705.pdf (in Russian)
3. Radynova S.B., Ivanova E.A. Complications of pregnancy and childbirth in obese women. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya [Modern Problems of Science and Education]. 2018; (5): 145-8. (in Russian)
4. Kratzsch J., Lammert A., Bottner A. Circulating soluble leptin receptor and free leptin index during childhood, puberty, and adolescence. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87 (10): 4587-94. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2002-020001
5. Smirnova E.N., Shul'kina S.G. The content of leptin, soluble leptin receptors and free leptin index in patients with metabolic syndrome. Ozhirenie i metabolism [Obesity and Metabolism]. 2017; 14 (1): 30-4. DOI: https://doi.org/10.14341/ OMET2017130-34 (in Russian)
6. Baeva I.J., Konstantinova O.D. Perinatal outcomes in large fetuses in women without diabetes mellitus. Rossiyskiy vestnik akushera-ginecologa [Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist]. 2015; 15 (5): 64-8. (in Russian)
7. Fuchs F., Bouyer J., Rozenberg P., Senat M. Adverse maternal outcome associated with fetal macrosomia: what are the risk factors beyond birthweight? BMC Pregnancy Childb. 2013; 13 (1): 90.
8. Kirsten A., Wallace S. Fetal macrosomia. Obstet Gynecol Reprod Med. 2013; 23 (6): 185-8.
9. Makarova E.L., Terekhina N.A., Padrul' M.M. Status of adipokines in the blood of pregnant women with obesity. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika [Clinical Laboratory Diagnostics]. 2015; 60 (9): 61-2. (in Russian)
10. Knegt V., Hedley P., Kanters J., Thagaard I., Krebs L. The role of leptin in fetal growth during pre-eclampsia. Int J Mol Sci. 2021; 22 (9): 4569. DOI: https://doi. org/10.3390/ijms22094569
11. Hausman G.J., Barb C.R. Adipose tissue and the reproductive axis: biological aspects. Endocr Dev. 2010; 19: 31-44.
12. Lee D., Kehlebrink S., Lee H Getting the message across: the mechanisms of physiological cross talk by adipose tissue. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2009; 296: E1210-29.
13. Weisberg S., McCann D., Desai M. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue. J Clin Invest. 2003; 112: 1796-808.
14. Luke B., Brown M.B., Stern J.E. Female obesity adversely affects assisted reproductive technology (ART) pregnancy and live birth rates. Hum Reprod. 2011; 26: 245-52.
15. Antuna-Puente B., Feve B., Fellahi S., Bastard J.P. Adipokines: the missing link between insulin resistance and obesity. Diabetes Metab. 2008; 34 (1): 2-11.
16. Bluher M., Mantzoros C.S. From leptin to other adipokines in health and disease: facts and expectations at the beginning of the 21st century. Metabolism. 2015; 64 (1): 131-45. DOI: https://doi.org/10.1016/j.metabol.2014.10.016
17. Makarova E.L., Terekhina N.A., Padrul' M.M. Disbalans of adipokines in the blood of pregnant women with obesity. Permskiy meditsinskiy zhurnal [Permian Medical Journal]. 2016; 33 (5): 38-42. (in Russian)
18. Makarova E.L., Terekhina N.A. Predictors of gestational diabetes mellitus in obese women. Meditsinskaya nauka i obrazovaniye Urala [Medical Science and Education of the Urals]. 2019; (4): 26-30. (in Russian)
19. Makarova E.L., Terekhina N.A. Prediction of the formation of fetoplacental insufficiency in obsessed women. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika [Clinical Laboratory Diagnostics]. 2021; 66 (4S): 41. (in Russian)
20. Sirimi N., Goulis D. Obesity in pregnancy. Hormones. 2010; 9 (4): 299-306.
21. Yura S., Itoh H., Sagawa N. Role of premature leptin surge in obesity resulting from intrauterine undernutrition. Cell Metab. 2005; 1 (6): 371-8. DOI https://doi. org/10.1016/g.cmet.2005.05.005
22. Gevorkyan R.S., Rymashevsky A.N., Volkov A.E., Markina M.L. The level of metabolic balance hormones in the blood of pregnant women with fetal macrosomia. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya [Modern Problems of Science and Education]. 2017; (1): 17. URL: https://www.science-education.ru/ru/article/ view?id=26049 (in Russian)
23. Rashmouni K., Haynes D.A. Morgan A.L Selective resistance to central neural administration of leptin in Agouti obese mice. Hypertension. 2002; 39: 486-90.
