CC BY
52
УДК 618.2:616-056.52
Н.Б. ЧАБАНОВА, Т.П. ШЕВЛЮКОВА, Т.Н. ВАСИЛЬКОВА
Тюменский государственный медицинский университет МЗ РФ, 625023, г. Тюмень, ул. Одесская, д. 54
Клинические и гормонально-метаболические ассоциации у беременных с гестационным сахарным диабетом и макросомией плода
Чабанова Наталья Борисовна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии, тел. +7-912-926-83-15, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0003-3173-021X
Шевлюкова Татьяна Петровна — доктор медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии, тел. +7-922-394-28-08, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0002-7019-6630
Василькова Татьяна Николаевна — доктор медицинских наук, проректор по учебно-методической работе, тел. (3452) 20-16-25, e-mail: [email protected], ORCID ID 0000-0003-4753-6630
Представлены результаты комплексного клинико-лабораторного обследования 939 беременных, которые в зависимости от предгестационного индекса массы тела (ИМТ) были разделены на 3 группы: с нормальной массой тела (n=392), с избыточной массой тела (n=312) и с ожирением (n=235). В соответствии с поставленной целью женщинам проводили оценку массы и характера распределения жировой ткани, уровня адипоцитокинов, показателей углеводного обмена, анализ частоты гестационного сахарного диабета (ГСД) и макросомии плода. В ходе корреляционного и однофакторного анализа установлено, что ожирение является самостоятельным фактором риска ГСД независимо от характера жироотложения. Увеличение массы жировой ткани с преимущественной локализацией в висцеральной области сопряжено с дисбалансом адипоцитокинов в виде гиперлептинемии, гипоади-понектинемии, что в свою очередь способствовало развитию нарушений углеводного обмена, увеличивая частоту ГСД и макросомии плода.
Ключевые слова: ожирение, беременность, инсулинорезистентность, гестационный сахарный диабет, макро-сомия.
DOI: 10.32000/2072-1757-2018-16-6-72-76
(Для цитирования: Чабанова Н.Б., Шевлюкова Т.П., Василькова Т.Н. Клинические и гормонально-метаболические ассоциации у беременных с гестационным сахарным диабетом и макросомией плода. Практическая медицина. 2018/ Том 16, № 6, С. 72-76)
N.B. CHABANOVA, T.P. SHEVLYUKOVA, T.N. VASILKOVA
Tyumen State Medical University of the MH of RF, 54 Odesskaya Str., Tyumen, Russian Federation, 625023
Clinical and hormone-metabolic associations in pregnant women with gestational diabetes mellitus and fetal macrosomia
Chabanova N.B. — PhD (medicine), Аssociate Rrofessor of the Department of Obstetrics and Gynecology, tel. +7-912-926-83-15, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0003-3173-021X
Shevlyukova T.P. — D. Sc. (medicine), Associate Rrofessor of the Department of Obstetrics and Gynecology, tel. +7-922-394-28-08, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0002-7019-6630
Vasilkova T.N. — D. Sc. (medicine), Vice-Rector for educational and methodical work, tel. (3452) 20-16-25, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0003-4753-6630
The article presents the results of a complex clinical and laboratory examination of 939 pregnant women, who, depending on the pre-gestational body mass index (BMI), were divided into 3 groups: with normal body weight (n=392), overweight (n=312) and obesity (n=235). In accordance with the object in view, the mass and nature of the distribution of adipose tissue, the level of adipocytokines, carbohydrate metabolism were assessed, also the analysis of the frequency of gestational diabetes mellitus (GDM) and macrosomia of the fetus was made. In the course of the correlation and one-factor analysis it was established that obesity is an independent risk factor for GDM, regardless of the nature of fat deposition. An increase in the mass of adipose tissue with predominant localization in the visceral region is associated with an imbalance of adipocytokines in the form of hyperleptinemia, hypodiponectinemia, which in turn contributed to the development of violations of carbohydrate metabolism, increasing the frequency of GDM and fetal macrosomia.
Key words: obesity, pregnancy, insulin resistance, gestational diabetes mellitus, macrosomia.
(For citation: Chabanova N.B., Shevlyukova T.P., Vasilkova T.N. Clinical and hormone-metabolic associations in pregnant women with gestational diabetes mellitus and fetal macrosomia. Practical Medicine. 2018. Vol. 16, no 6, P. 72-76)
Ожирение, достигающее в настоящее время во всем мире характер пандемии, представляет серьезную медико-социальную проблему и все чаще затрагивает женщин репродуктивного возраста и беременных [1]. Материнское ожирение ассоциировано с высокой частотой осложненного течения беременности, включая ГСД и макросомию плода [2, 3], которые в свою очередь могут приводить к изменению метаболизма глюкозы и липидов у потомства, способствуя тем самым формированию ожирения, артериальной гипертензии, сахарного диабета II типа (СД II) во взрослой жизни [4-8].
По современным представлениям жировая ткань является активным эндокринным органом, обладающим ауто-, пара- и эндокринной функциями [9]. Вырабатываемые адипоцитами биологически активные вещества — адипоцитокины, являются маркерами инсулинорезистентности, хронического воспаления и оказывают существенное влияние на течение метаболических процессов в организме беременной, наиболее выраженных у женщин с ожирением [10]. Вместе с тем, в литературе до сих пор существуют противоречивые данные о направленности гормонально-метаболических изменений у женщин с избыточной массой тела и ожирением. Объяснением этому может служить тот факт, что в большинстве исследований в качестве маркера ожирения используется ИМТ, который на индивидуальном уровне не всегда отражает массу и особенно локализацию жировых отложений. Вместе с тем, в последние годы появляется все больше доказательств, что на выраженность метаболических нарушений в большей степени оказывает влияние жировая ткань, расположенная в висцеральной области [11-13]. В этой связи, изучение особенностей гормонально-метаболических изменений и их связи с клиническими особенностями течения гестацион-ного периода является актуальным на сегодняшний день, что определило цель настоящего исследования.
Материал и методы
В исследовании приняли участие 939 женщин с одноплодной беременностью, наступившей в естественном цикле и завершившейся срочными родами, без тяжелой экстрагенитальной и инфекционной патологии, которые на основании ИМТ были разделены на 3 группы — с нормальной массой тела (п=392), с избыточной массой тела (п=312) и с ожирением (п=235). В соответствии с поставленной целью беременным определяли массу жировой
ткани (ЖМ) биоимпедансным методом с использованием аппарата АВС-01 «МЕДАСС» («МЕДАСС», Россия) и характер жироотложения с помощью ультразвукового исследования (УЗИ) [14]. Определяли толщину подкожного жира (пКж), и толщину висцерального жира (ВЖ), представленного двумя фракциями — слоем внутрибрюшного жира (ВБЖ) и преперитонеального жира (ППЖ) [15, 16]. Рассчитывали индекс жира брюшной стенки (ИЖБС), как соотношение максимальной толщины ППЖ к минимальной толщине ПКЖ. Висцеральный тип преимущественного жироотложения устанавливали при величине индекса более 1 и подкожный тип — при показателе индекса менее 1 [17]. Лабораторное обследование включало определение концентрации адипоцитокинов (лептина и адипонекти-на, методом ИФА, ELISA, Германия) и показателей углеводного обмена на биохимическом анализаторе BS-120 Mindray, Китай (глюкоза, инсулин, индекс инсулинорезистентности (HOMA-IR)). Диагностику нарушений углеводного обмена осуществляли согласно протоколу «Гестационный сахарный диабет: диагностика, лечение, послеродовое наблюдение», утвержденному МЗ РФ 17 декабря 2013 года №15-4/10/2-9478, с использованием перорального глюкозо-толерантного теста с 75 г глюкозы.
Статистическая обработка полученных данных выполнена с помощью пакета программ Statistica 12,0 (США). Проверка нормальности распределения количественных признаков в группах сравнения проводилась с использованием критериев Колмогорова — Смирнова, Шапиро — Уилка. Количественные переменные представлены в виде медианы и значений 25-75 перцентиля - Me (LQ-UQ). Различия между выборками устанавливались путем проверок нулевых статистических гипотез с использованием непараметрического критерия Манна — Уитни (U-критерий) для дисперсионного анализа двух независимых выборок и с помощью критерия Краске-ла — Уоллиса (H-критерий) — при сравнении трех выборок и критерия х2 Пирсона для сравнения качественных признаков. Исследование взаимосвязи межу парами качественных признаков проводилось с использованием анализа таблиц сопряженности, оценки критерия х2 Пирсона и достигнутого уровня статистической значимости этого критерия, оценку интенсивности связи анализируемых признаков — c помощью V-коэффициента Крамера. Для определения ассоциации между переменными использован метод ранговой корреляции Спирмена. Для оценки влияния признака на риск ГСД и макросо-
OBSTETRICS AND GYNECOLOGY
мии применялся однофакторный анализ с вычислением относительного риска (ОР), отношения шансов (ОШ) и 95% доверительного интервала (95% ДИ). Критическое значение уровня статистической значимости (р) при проверке нулевых гипотез принималось равным 0,05.
Результаты и обсуждение
Для выявления клинических особенностей течения беременности проведен анализ частоты ГСД и макросомии плода в группах с нормальной, избыточной массой тела и ожирением. Установлено, что частота ГСД статистически значимо увеличивается пропорционально предгестационному ИМТ (Х2=43,52; р<0,001). С ростом ИМТ имеется тенденция к увеличению частоты рождения детей с массой > 4000 г, при отсутствии статистической достоверности различий между тремя группами (Х2=5,99; р=0,069). Вместе с тем, частота макросомии при ожирении достоверно выше, чем у женщин с нормальной массой тела (х2=5,018; р=0,026) и нами не обнаружено статистически значимых различий частоты макросомии у женщин с избыточным весом и ожирением (х2=2,756; р=0,097) и в группах с нормальной и избыточной массой тела (Х2=0,251; р=0,617). Показано отсутствие статистически значимой связи риска рождения плода с массой более 4000 г с наличием избыточной массы тела (0Р=0,875 95% ДИ 0,539-1,501; 0Ш=0,856 95% ДИ 0,488-1,501). В то же время при ожирении
риск макросомии в 1,9 раз выше, чем в группе с нормальным весом (ОР=1,87 95% ДИ 1,073-3,253; ОШ = 1,663 95% ДИ 1,063-2,604).
Предгестационный ИМТ >25 кг/м2 является самостоятельным фактором риска ГСД (ОР=1,54 95% ДИ 1,07-2,23; ОШ=2,20 95% ДИ 1,39-3,48 при избыточной массе тела и ОР=2,85 95% ДИ 1,92-4,21; ОШ=3,45 95% ДИ 2,18-5,47 при ожирении соответственно). Анализ в зависимости от преимущественного типа жироотложения показал, что ожирение увеличивает риск ГСД независимо от типа жироотложения (р=0,626). В то же время в группах с нормальной и избыточной массой тела висцеральный тип накопления жировой ткани способствует трех- и четырехкратному увеличению риска ГСД (табл. 1).
Установлены статистически значимые различия предполагаемой массы плода по УЗИ во II и III триместре, а также веса новорожденного у женщин сформированных групп (табл. 2).
Выявлена положительная корреляционная взаимосвязь между предгестационным ИМТ и предполагаемой массой плода в 18-21 неделю (r=0,248; р=0,019), в 30-32 недели (r=0,264; p=0,012) и весом при рождении (r=0,258; р=0,014).
В ходе анализа взаимосвязи массы новорожденного с характером жироотложения в общей когорте обследуемых женщин установлена положительная корреляционная взаимосвязь с преимущественно висцеральным типом накопления жировой ткани, о чем свидетельствует коэффициент корреляции
Таблица 1.
Анализ таблиц сопряженности признака «гестационный сахарный диабет» с признаком «висцеральный характер жироотложения» у беременных в зависимости от ИМТ Table 1.
Association analysis of the signs «gestational diabetes mellitus» and «visceral fat deposition» in pregnant women depending on body mass index
Группа Статистический показатель
ОШ (95% ДИ) X2 Коэффициент V-Крамера Р
Нормальная масса тела 3,17 (1,50-6,71) 9,925 0,160 0,002
Избыточная масса тела 4,21 (2,23-7,97) 21,60 0,263 0,000
Ожирение 0,942 (0,52-1,71) 0,239 0,032 0,626
Таблица 2.
Сравнительный анализ предполагаемой массы плода по УЗИ и веса новорожденного M (LQ-UQ) Table 2.
Comparative analysis of the estimated weight of a fetus on the results of the ultrasound and a newborn M (LQ-UQ)
Предгестационный ИМТ Нормальная масса тела, (n=392) Избыточная масса тела, (n=312) Ожирение, (n=235) р
Масса плода в 18-21 нед., г 316 (284-374) 373* (293-413) 393# (373-428) р=0,014
Масса плода в 30-32-нед., г 1842 (1662-2050) 1942* (1813-2150) 2093# (1891-2430) р=0,034
Вес новорожденного, г. 3520 (3150-3767] 3553,5 (3160-3735) 3800#л (3530-4100) р=0,004
Примечание: анализ с использованием критерия Краскела — Уоллиса (H-критерий) p1,2,3<0,05; * — p1-2<0,05; # — p1-3<0,05; Л — p2-3<0,05 — двусторонний непараметрический U-критерий Манна — Уитни
Note: analysis with Kruskal-Wallis test (H test) p1,2,3<0.05; * — p1-2<0.05; # — p1-3<0.05; л — p2-3<0.,05 — double-sided nonparametric Mann-Whitney U-test
Таблица 3.
Анализ таблиц сопряженности признака «макросомия плода» с признаком «висцеральный характер жироотложения» у беременных в зависимости от ИМТ Table 3.
Association analysis of the signs «fetal macrosomia» and «visceral fat deposition» in pregnant women depending on body mass index
Группа Статистический показатель
ОШ (95% ДИ) X2 Коэффициент V-Крамера Р
Нормальная масса тела 2,36 (1,27-4,38) 7,76 0,141 0,006
Избыточная масса тела 3,51 (1,74-7,09) 13,4 0,207 0,000
Ожирение 1,65 (0,85-3,22) 2,222 0,097 0,137
Спирмена между массой новорожденного и толщиной ППЖ, измеренной в I триместре беременности (г=0,376; р=0,012) и ИЖБС (г=0,328; р=0,004). Анализ таблиц сопряженности качественного признака «висцеральный тип жироотложения» с признаком «макросомия плода» показал наличие статистически значимой связи между изучаемыми признаками в группе женщин с нормальной и избыточной массой тела (табл. 3).
В ходе проведенного исследования нами было показано, что прогрессирование беременности сопровождалось изменениями в системе адипостата в виде гиперсекреции лептина и снижения концентрации адипонектина, которые были тесно сопряжены с показателями углеводного обмена, а также массой и толщиной жировой ткани по УЗИ. Так, в
I триместре беременности концентрация сывороточного лептина наиболее тесно ассоциирована с ИМТ (г=0,802; р=0,000) и ЖМ (г=0,803; р=0,000). С увеличением срока беременности данная связь ослабевает, однако сохраняется до конца III триместра, коэффициент корреляции Спирмена составил г=0,64 во II и г=0,50 в III триместре (р<0,001). В I триместре у беременных всех групп концентрация лептина в большей степени взаимосвязана с толщиной ПКЖ (г=0,917; р=0,000), чем ВЖ (г=0,568; р=0,000), что объясняется повышенной экспрессией данного цитокина в жировой ткани преимущественно подкожной локализации. Во
II триместре нарастание концентрации лептина сопряжено с толщиной ВЖ (г=0,846; р=0,00012), что отражает свойственное беременности накопление жировой ткани преимущественно в висцеральной области. Концентрация адипонектина в I триместре в равной степени взаимосвязана с толщиной как ПКЖ (г=-0,503; р<0,000), так и ВЖ (г=-0,557; р<0,000). С увеличением гестационного срока наблюдалось усиление взаимосвязи концентрации адипонектина с толщиной ВЖ (г=-0,671; р<0,001).
Увеличение концентрации лептина и снижение адипонектина было тесно сопряжено с нарушениями углеводного обмена в виде положительной корреляционной взаимосвязи лептина с индексом НОМА-Ж (г=0,35; р<0,05), уровнем инсулина (г=0,37; р<0,05) и гликемии натощак (г=0,27; р<0,001). Вместе с тем, более выраженная взаимосвязь концентрации адипонектина с показателями углеводного обмена, включая индекс НОМА-Ж (г=-0,587; р=0,018), уровень инсулина (г=-0,571; р=0,062) и глюкозы (г=-0,597; р<0,001) отражает ведущую роль данного адипоцитокина в развитии ИР.
Корреляционный анализ данных антропометрии и характера жироотложения по УЗИ, выполненному в I триместре, с показателями углеводного обмена продемонстрировал наличие тесных взаимосвязей с преимущественно висцеральным типом жироотложения. Так, уровень гликемии в 24-28 недель беременности положительно коррелирует с толщиной ВЖ, измеренного с помощью УЗИ в I триместре (r=0,518; р=0,000), в то же время взаимосвязь аналогичного показателя с ИМТ выражена значительно слабее (r=0,231; р=0,040) и отсутствовала значимая корреляция уровня глюкозы с толщиной ПЖК (r=0,09, р=0,523). Следует отметить, что толщина ВЖ ассоциирована с уровнем гликемии натощак у всех беременных, но наиболее сильная взаимосвязь установлена у пациенток с ГСД (r=0,756; р<0,0001). В совокупности, полученные данные отражают развитие инсулинорезистентности, свойственной течению даже физиологической беременности и усугубляемой перераспределением жировых отложений преимущественно в висцеральной области.
Таким образом, результаты проведенного нами исследования позволяют заключить, что с увеличением срока беременности происходят изменения метаболического статуса, которые выражаются в развитии инсулинорезистентности и направленными на обеспечение развивающегося плода питательными веществами и энергией. Про-грессированию клинических и гормонально-метаболических изменений способствуют увеличение массы жировой ткани и перераспределение жировых отложений с преимущественной локализацией в висцеральной области. Анализируя совокупность полученных в ходе нашего исследования данных, становится очевидным, что выявленные эффекты негативного влияния избытка жировой ткани на течение беременности и развитие плода опосредованы через воздействие метаболических факторов, включая дисбаланс адипоцитокинов, инсулиноре-зистентность, которые максимально выражены у женщин с избыточным накоплением жировой ткани с преимущественной локализацией в висцеральной области.
ЛИТЕРАТУРА
1. ВОЗ. Ожирение и избыточный вес // Информационный бюллетень. 2015. №311. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/ fs311/ru/ (дата обращения 01.09.2017).
2. Dutton H., Borengasser S.J., Gaudet L.M., et al. Obesity in Pregnancy: Optimizing Outcomes for Mom and Baby // Med. Clin. North Am. - 2018. - Vol. 102, №1. - Р. 87-106. doi: 10.1016/j. mcna.2017.08.008.
OBSTETRICS AND GYNECOLOGY
3. Бутрова С.А. От эпидемии ожирения к эпидемии сахарного диабета // Международный эндокринологический журнал. — 2013. — №2 (50). — С. 19-24.
4. Evensen A.E. Update on gestational diabetes mellitus // Prim Care. — 2012. — Vol. 39, №1. — Р. 83-94.
5. Rinaudo P., Wang E. Fetal programming and metabolic syndrome // Annu Rev. Physiol. — 2012. — №74. — Р. 107-130.
6. Zhang S., Rattanatray L., Morrison J.L. et al. Maternal obesity and the early origins of childhood obesity: weighing up the benefits and costs of maternal weight loss in the periconceptional period for the offspring // Exp. Diabetes Res. — 2011. — №585749. — P. 1-10.
7. O'Reilly J.R., Reynolds R.M. The risk of maternal obesity to the long-term health of the offspring // Clin. Endocrinol. — 2013. — Vol. 78, №1. — Р. 9-16.
8. Desai M., Beall M., Ross M.G. Developmental origins of obesity: programmed adipogenesis // Curr Diab. Rep. — 2013. — Vol. 13, №1. — Р. 27-33.
9. Панова Е.И., Мартышина О.В., Данилов В.А. Ассоциированная с ожирением патология: частота, характер и некоторые механизмы формирования // Современные технологии в медицине. — 2013. — Т. 5, №2. — С. 108-115.
10. Чабанова Н.Б., Матаев С.И., Василькова Т.Н., Трошина И.А. Метаболические нарушения при адипоцитокиновом дисбалансе и гестационные осложнения // Ожирение и метаболизм. — 2017. — Т. 14, №1. — С. 9-16. doi: 10.14341/0MET201719-16.
11. Василькова Т.Н., Баклаева Т.Б., Матаев С.И., Рыбина Ю.А. Зависимость показателей липидного обмена от выраженности и характера жироотложения у больных артериальной гипертензи-
ей и ожирением // Медицинская наука и образование Урала. — 2013. — Т. 14, №4 (76). — С. 102-104.
12. Barry D.R., Utzschneider K.M., Tong J., et al. Intraabdominal fat, insulin sensitivity, and cardiovascular risk factors in postpartum women with a history of preeclampsia // American journal of obstetrics and gynecology. — 2015. — Vol. 213, №1. — Р. 104.e1-104.11. doi: 10.1016/j.ajog.2015.05.040.
13. Oh Y.H., Moon J.H., Kim H.J. et al. Visceral-to-subcutaneous fat ratio as a predictor of the multiple metabolic risk factors for subjects with normal waist circumference in Korea // Diabetes Metab. Syndr. Obes. — 2017. — Vol. 10. — P. 505-511. doi: 10.2147/DMS0.S15014.
14. Чабанова Н.Б., Василькова Т.Н., Баклаева Т.Б. Возможности ультразвукового исследования в диагностике ожирения у беременных // REJR. — 2017. — Т. 7, №1. — С. 108-114. doi: 10.21569/2222-7415-2017-7-1-108-114.
15. Armellini F., Zamboni M., Rigo L. et al. The contribution of sonography to the measurement of intra-abdominal fat // J. Clin. Ultrasound. — 1990. — Vol. 18, №7. — Р. 563-567. doi: 10.1002/ jcu.1870180707.
16. Tayama K., Inukai T., Shimomura Y. Preperitoneal fat deposition estimated by ultrasonography in patients with noninsulin-dependent diabetes mellitus // Diabetes Research and Clinical Practice. — 1999. — Vol. 43, №1. — Р. 49-58. doi: 10.1016/s0168-8227(98)00118-1.
17. Suzuki R., Watanabe S., Hirai Y. et al. Abdominal wall fat index, estimated by ultrasonography, for assessment of the ratio of visceral fat to subcutaneous fat in the abdomen // Am. J. Med. — 1993. — Vol. 95, №3. — Р. 309-314. doi: 10.1016/0002-9343(93)90284-v.
