CC BY
14doi: 10.17116/terarkh2015871080-84 © Коллектив авторов, 2015
Адипокины и риск развития метаболических нарушений при разных типах ожирения у женщин
В.Г. СЕЛЯТИЦКАЯ, Б.Б. ПИНХАСОВ, А.Р. КАРАПЕТЯН, О.И. КУЗЬМИНОВА
ФГБУ «Научный центр клинической и экспериментальной медицины» СО РАМН, Новосибирск, Россия
Adipokines and a risk for metabolic disturbances in different types of female obesity
V.G. SELYATITSKAYA, B.B. PINKHASOV, A.R. KARAPETYAN, O.I. KUZMINOVA
Research Centre for Clinical and Experimental Medicine, Siberian Branch, Russian Academy Medical Sciences, Novosibirsk, Russia
Резюме
Цель исследования. Изучить влияние адипонектина и лептина на развитие метаболических нарушений у женщин с андро-идным и гиноидным типами распределения жира.
Материалы и методы. Обследовали 101 женщину в возрасте от 40 до 65 лет. Проводили антропометрическое обследование, при отношении окружность талии к окружности бедер (ОТ/ОБ) менее 0,85 женщин с избыточной массой тела и ожирением относили к группе с гиноидным типом распределения жира (ГТРЖ), а при ОТ/ОБ 0,85 и выше — к группе с андроидным типом распределения жира (АТРЖ). В сыворотке крови измеряли концентрации триглицеридов, холестерина липопротеидов высокой плотности, глюкозы; содержание инсулина, лептина и адипонектина определяли методом иммуно-ферментного анализа. Рассчитывали индексы инсулинорезистентности (ИР) НОМА-IR и висцерального ожирения (ИВО). Результаты. При одинаковой степени накопления избыточной жировой ткани у женщин с ГТРЖ выраженность гормонально-метаболических нарушений меньше, чем у женщин с АТРЖ, у которых индекс НОМА-IR указывал также на наличие ИР. ИВО у женщин с ГТРЖ недостоверно выше, а у женщин с АТРЖ в 2,4 раза выше, чем у женщин с нормальной массой тела (НМТ). Концентрация лептина у женщин с ГТРЖ и АТРЖ выше, чем у женщин с НМТ, что характерно для ожирения, но концентрация адипонектина оказалась достоверно ниже при АТРЖ и не изменилась при ГТРЖ по сравнению с НМТ. Заключение. Для женщин с АТРЖ характерны высокий ИВО, гипоадипонектинемия, ИР и метаболические нарушения, определяющие высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2-го типа. У женщин с ГТРЖ ожирение ассоциировано с нормоадипонектинемией и низким ИВО, и по гормонально-метаболическим характеристикам оно может быть охарактеризовано как «метаболически здоровое» ожирение.
Ключевые слова: адипонектин, лептин, андроидный и гиноидный типы ожирения, инсулинорезистентность, метаболические нарушения, женщины.
Aim. To investigate the effects of adiponectin and leptin on the development of metabolic disturbances in women with android and gynoid fat distribution.
Subjects and methods. A total of 101 women aged 40 to 65 years were examined. Anthropometric measurements were made; overweight and obese women with a waist/hip (W/H) ratio of less than 0.83 were referred to as a gynoid fat distribution (GFD) group; and those with a W/H ratio of 0.83 or more were to an android fat distribution (AFD) group. The serum concentrations of triglycerides, high-density lipoprotein cholesterol, and glucose were measured; the levels of insulin, leptin, and adiponectin were determined by enzyme immunoassay. Insulin resistance (IR), HOMA IR, and visceral obesity index (VOI) were calculated. Results. With the same excess adipose tissue accumulation, the women with GFD had a less magnitude of hormonal and metabolic disturbances than those with AFD, whose HOMA-IR also pointed to the presence of IR. VOI was insignificantly higher in the women with GFD and 2.4-fold greater than that in normal weight (NW) women. In the women with GFD and AFD, the concentration of leptin was higher than that in the NW women, which was characteristic of obesity, but the concentration of adiponectin proved to be significantly lower in the patients with AFD and to be unchanged in those with GFD as compared with that in the NW women.
Conclusion. The women with AFD are typified by a high VOI, hypoadiponectinemia, IR, and metabolic disturbances, which determine a high risk for cardiovascular events and type 2 diabetes mellitus. In the women with GFD, obesity is associated with normal adiponectinemia and a low VOI and, in terms of hormonal and metabolic characteristics, may be characterized as meta-bolically healthy obesity.
Key words: adiponectin, leptin, android and gynoid types of obesity, insulin resistance, metabolic disturbances, women.
АГ — артериальная гипертония
АД — артериальное давление
АТРЖ — андроидный тип распределения жира
ГТРЖ — ганоидный тип распределения жира
ИВО — индекс висцерального ожирения
ИМТ — индекс массы тела
ИР — инсулинорезистентность
ИРИ — иммунореактивный инсулин
ЛПВП — липопротеиды высокой плотности
МС — метаболический синдром
НМТ — нормальная масса тела
ОТ — окружность талии
ОБ — окружность бедер
СД-2 — сахарный диабет 2-го типа
ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания
ТГ — триглицериды
ХС — холестерин
НОМА-Ж — индекс ИР
Адипокины и типы ожирения
Распространенность ожирения и ассоциированных с ним неинфекционных заболеваний растет во многих странах мира, что обусловливает большой интерес к изучению механизмов негативного влияния ожирения на состояние здоровья человека и разработке более эффективных подходов к его лечению [1—3]. Во многих крупных исследованиях доказано, что ожирение выступает важным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), сахарного диабета 2-го типа (СД-2) [4, 5]. Однако на индивидуальном уровне ожирение, определенное в соответствии с критериями ВОЗ по индексу массы тела 30 кг/м2 или более, не всегда сопровождается нарушением толерантности к глюкозе, дислипидемиями, повышенным артериальным давлением (АД), что позволило определить его как «метаболически здоровое» ожирение [6, 7]. У пациентов с «метаболически здоровым» ожирением риск развития ССЗ не выше, чем у людей с должной массой тела [8]. Однако мало известно, какие механизмы определяют формирование «метаболически здорового» ожирения или ожирения, ассоциированного с высоким риском развития ССЗ и СД-2. Высказано предположение, что звеньями такого механизма могут быть воспаление в висцеральной жировой ткани и дисбаланс секретируемых адипоцитокинов, которые ассоциированы с развитием патологических изменений метаболизма при ожирении [9, 10].
В ранее проведенных исследованиях выявлено, что важным фактором риска развития артериальной гипертонии (АГ) и СД-2 является регионарное распределение жира в организме, а одним из наиболее информативных его показателей, пригодным для скрининговых обследований, может служить отношение окружности талии (ОТ) к окружности бедер (ОБ) [11, 12]. По величине ОТ/ОБ можно разделить лиц с ожирением на группы с андроидным типом распределения жира — АТРЖ (верхним) и гиноид-ным типом распределения жира — ГТРЖ (нижним). АТРЖ ассоциирован с накоплением висцерального жира, который играет важную роль в развитии метаболических нарушений и соответственно СД-2, дислипидемий, АГ, ишемической болезни сердца и атеросклероза [13]. При ГТРЖ, сопровождающимся накоплением жировой ткани преимущественно в глютеофеморальной области, подкожный жир частично компенсирует те метаболические нарушения, которые ассоциированы с андроидным ожирением [14, 15].
Нами показано, что АТРЖ и ГТРЖ ассоциированы с различным риском развития метаболического синдрома (МС): частота МС при ГТРЖ у женщин ниже в 1,9 раза, а у мужчин — в 2,7 раза, чем при АТРЖ [16]. И у мужчин, и у женщин в группах с ГТРЖ отсутствовал такой компонент МС, как гипергликемия, т.е. риск развития СД-2 у них был минимальным [16]. С учетом сведений о роли адипокинов в патогенезе ассоциированных с ожирением заболеваний [9, 10, 17] цель настоящего исследования — изучение связи уровней адипонектина и лептина в сыворотке крови с выраженностью метаболических нарушений у женщин с АТРЖ и ГТРЖ.
Материалы и методы
Сформирована случайная выборка из 101 женщины в возрасте от 40 лет до 65 лет, не имеющих на момент обследования хронических заболеваний сердечно-сосудистой и эндокринной систем или имеющих эти заболевания в стадии ремиссии. Обследование проведено на базе Научно-практического центра коррекции эндокринно-метаболических нарушений клиники ФГБУ «Научный центр клинической и экспериментальной медицины» СО РАМН. Все женщины подписали информированное согласие на участие в обследовании, которое получило одобрение локального комитета по биомедицинской этике.
Проведено антропометрическое обследование женщин, которое включало измерение массы тела, роста, ОТ и ОБ, относительного и абсолютного содержания жира (в килограммах и процентах) с использованием метода импедансометрии на аппарате фирмы «ОМРОН» (Япония). Рассчитывали индекс массы тела — ИМТ (масса тела, кг/рост2, м), отношения ОТ/ОБ. При ИМТ ниже 25 кг/м2 женщин относили к группе с нормальной массой тела (НМТ); при ИМТ 25 кг/м2 и выше — к основной группе с избыточной массой тела и ожирением. При ОТ/ОБ <0,85 женщин с избыточной массой тела и ожирением относили к группе с ГТРЖ, а при ОТ/ОБ 0,85 и выше — к группе с АТРЖ. Всем женщинам измеряли АД; в сыворотке крови, образцы которой брали из локтевой вены натощак в утреннее время, измеряли содержание три-глицеридов (ТГ) и холестерина (ХС) липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) на автоматическом биохимическом анализаторе Konelab 30i («Thermo Electron Corp.», Финляндия). Содержание глюкозы определяли в крови с использованием ферментативного метода на анализаторе Photometer 5010 («Boehringer Mannheim», Германия).
Содержание в сыворотке крови иммунореактивного инсулина (ИРИ) определяли иммуноферментным методом с использованием коммерческих наборов Insulin Test System (Monobind Inc., США; 0,7—9,0 мкМЕд/мл). Индекс инсулинорезистентности (ИР) НОМА-IR рассчитывали по формуле: ИРИтлюкоза/22,5. Индекс висцерального ожирения (ИВО) рассчитывали по формуле для женщин [18]: (ОТ/36,58 + [1,89-ИМТ])-(ТГ/0,81)-(1,52/ ХС ЛПВП).
Содержание в сыворотке крови лептина и адипонектина определяли иммуноферментным методом с использованием коммерческих наборов Leptin ELISA («Diagnostics Biochem Canada Inc.»; 3,7—11,1 нг/мл, худощавые женщины) и Human Adiponectin ELISA Kit («ASSAYPRO»; 8,3—13,9 мкг/мл) соответственно.
Статистическую обработку данных проводили с использованием программы Statistica 7.0 («MicroSoft», США), результаты в таблицах представлены в виде М+SD. Сравнительный анализ проводили с использованием критерия Крускала—Уоллиса для множественных сравнений и критерия Манна—Уитни для парных сравнений. Минимальную вероятность справедливости нулевой гипотезы принимали при 5% уровне значимости (р<0,05).
Результаты
Антропометрическое обследование показало, что средние величины всех показателей у женщин двух основных групп с разными типами распределения жира отличались от соответствующих величин у женщин группы с НМТ с высоким уровнем достоверности (табл. 1). Однако между собой женщины с ГТРЖ и АТРЖ различались только по ОТ и ОТ/ОБ, которые служили критериями выделения указанных групп. Средние величины массы тела,
Сведения об авторах:
Пинхасов Борис Борисович — д.м.н., в.н.с. лаб. эндокринологии Карапетян Ани Рафаиловна — асп. лаб. эндокринологии Кузьминова Ольга Ивановна — к.м.н., с.н.с. лаб. эндокринологии
Контактная информация:
Селятицкая Вера Георгиевна — д.б.н., проф., зав. лаб. эндокринологии; 630117 Новосибирск, ул. Тимакова, 2; тел.: +7(383)333-6822; e-mail: ccem@centercem.ru
Таблица 1. Антропометрические параметры организма женщин с разными типами распределения жира
Показатель НМТ («=15) ГТРЖ («=39) АТРЖ («=47) Р1—3 Р2—3
1 2 3 Р1—2
Возраст, годы 48,5+5,8 50,5+5,3 50,9+4,9
Масса тела, кг 61,4+7,9 83,9+13,1 87,9+14,6 <0,0000 <0,0000
ИМТ, кг/м2 22,9+1,8 31,5+4,7 33,5+5,4 <0,0000 <0,0000
ОТ, см 74,1+6,6 90,1+9,3 98,8+9,5 <0,0000 <0,0000 0,0001
ОБ, см 97,1+6,6 112,1+9,8 111,1+9,4 <0,0000 <0,0000
ОТ/ОБ 0,76+0,04 0,80+0,03 0,89+0,04 <0,0000 <0,0000 <0,0000
Жир, % 33,3+5,3 42,8+4,6 44,4+4,5 <0,0000 <0,0000
Жир, кг 20,7+4,94 36,3+8,9 39,5+10,3 <0,0000 <0,0000
Примечание. Здесь и в табл. 2, 3: данные представлены в виде M±SD.
Таблица 2. АД и гормонально-биохимические показатели сыворотки крови у женщин с разными типами распределения жира
НМТ («=15) ГТРЖ («=39) АТРЖ («=47) Р— Р2—3
1 2 3 Р1—2
САД, мм рт.ст. 124,0+12,7 127,6+12,7 132,0+14,7
ДАД, мм рт.ст. 82,0+8,6 83,9+8,7 85,5+10,3
ТГ, ммоль/л 1,3+0,5 1,65+1,10 1,95+0,98 0,0081
ХС ЛПВП, ммоль/л 1,7+0,5 1,48+0,51 1,23+0,35 0,0381 0,0052 0,0087
Глюкоза, ммоль/л 4,8+0,6 5,13+0,69 5,49+1,06 0,0013
ИРИ, мкЕд/мл 3,2+2,2 6,48+5,16 12,64+7,53 0,0081 0,0332
НОМА-IR, усл. ед. 0,6+0,4 1,96+1,5 4,54+2,36 0,0001 0,0105
ИВО, усл. ед. 1,43+0,75 2,32+2,11 3,42+2,53 0,0571 0,0001 0,0071
Примечание. САД — систолическое АД; ДАД — диастолическое АД.
Таблица 3. Содержание адипокинов в сыворотке крови у женщин с разными типами распределения жира
НМТ («=15) ГТРЖ («=39) АТРЖ («=47) Р1—3 Р2—3
Показатель 1 2 3 Р1—2
Лептин, нг/мл 18,9+12,0 43,9+34,7 53,0+28,9 0,0012 <0,0000 0,0123
Лептин/1 кг жира 0,88+0,42 1,14+0,70 1,39+0,80 0,0079
Адипонектин, мкг/мл 9,96+2,91 12,77+4,41 8,38+2,93 0,0023
Адипонектин/1 кг жира 0,58+0,35 0,35+0,14 0,22+0,10 0,0025 0,0038
Лептин/адипонектин 2,25+1,52 5,47+4,84 8,71+10,67 0,0014
ИМТ, относительного и абсолютного количества жира у женщин с ГТРЖ и АТРЖ не различались.
По АД женщины 3 групп достоверно не различались между собой, хотя прослеживалась тенденция к увеличению их величины от группы женщин с НМТ к группе с ГТРЖ и далее к группе с АТРЖ (табл. 2). У женщин с АТРЖ по сравнению с женщинами с НМТ величины всех изученных гормонально-биохимических показателей достоверно выше (ниже для ХС ЛПВП). У женщин с ГТРЖ по сравнению с женщинами с НМТ выявлено только снижение концентрации ХС ЛПВП, которое выражено в меньшей степени, чем у женщин с АТРЖ. Концентрация ИРИ и индекс ИР НОМА-IR у женщин с АТРЖ выше, чем у женщин с ГТРЖ. Таким образом, при одинаковой степени накопления избыточной жировой ткани у женщин с ГТРЖ выраженность гормонально-метаболических нарушений меньше, чем у женщин с АТРЖ, у которых индекс НОМА-IR указывал на наличие сформированной ИР. У женщин с ГТРЖ ИВО недостоверно выше, а у женщин с АТРЖ в 2,4 раза выше, чем у женщин с НМТ. Кон-
центрация лептина значительно выше у женщин с ГТРЖ и АТРЖ по сравнению с женщинами с НМТ (табл. 3), что характерно для нарастания массы жировой ткани (см. табл. 1). По сравнению с НМТ при ГТРЖ концентрация адипонектина имела тенденцию к повышению и к понижению — при АТРЖ, в результате чего при АТРЖ оказалась достоверно ниже, чем при НМТ. Расчет концентраций адипокинов на 1 кг жира показал, что только при АТРЖ величины этих расчетных показателей, а также отношения концентраций лептина к адипонектину отличались от таковых при НМТ. Следует отметить, что относительная концентрация адипонектина на 1 кг массы тела при ГТРЖ выше, чем при АТРЖ.
Обсуждение
Результаты показали, что у женщин с ГТРЖ в меньшей степени, чем у женщин с АТРЖ, выражен метаболический риск развития ССЗ и СД-2. Известно, что при ожирении концентрация адипонектина в крови уменьша-
ется [19—21], а это сопряжено с повышением риска развития ССЗ, с большей выраженностью метаболических нарушений, приводящих к развитию СД-2 и других заболеваний [21]. Роль адипонектина в предотвращении ССЗ подтверждается сведениями, согласно которым введение индукторов его синтеза, рекомбинантного адипонектина или агонистов его рецепторов способствует предотвращению негативных проявлений дефицита этого адипокина [22, 23]. Можно предположить, что более высокая концентрация адипонектина в крови женщин с ГТРЖ, сопоставимая с таковой у женщин с НМТ, способствует меньшим метаболическим нарушениям и поддержанию чувствительности к инсулину периферических тканей у женщин с ГТРЖ по сравнению с женщинами с АТРЖ.
Какие механизмы обусловливают разницу в концентрации адипонектина в крови женщин с АТРЖ и ГТРЖ? Известно, что образование адипонектина в висцеральной жировой ткани снижено по сравнению с подкожной [15]. Можно предположить, что, поскольку у женщин с АТРЖ ИВО значительно выше, чем у женщин с ГТРЖ, и соответственно у них в большей степени развита висцеральная жировая ткань, синтез адипонектина у них снижен. Это предположение подтверждается сведениями о том, что накопление негативных метаболических последствий при ожирении обусловлено увеличением количества висцерального жира [19].
По мнению ряда исследователей, значительную роль в формировании высокого риска развития ССЗ и СД-2 при ожирении играет не только дефицит адипонектина, но и дисбаланс адипокинов, при котором повышается отношение концентраций лептина к адипонектину [17]. Именно такое повышение отношения концентраций леп-тина к адипонектину выявили у женщин с АТРЖ относительно женщин с НМТ. У женщин с ГТРЖ отношение концентраций адипокинов достоверно не отличалась от такового у женщин с НМТ, хотя и определена некоторая тенденция к ее повышению (см. табл. 3). Таким образом, у женщин с ГТРЖ формируется ожирение, ассоциированное с нормоадипонектинемией и низким ИВО, и по гормонально-метаболическим характеристикам оно может быть охарактеризовано как «метаболически здоровое» ожирение.
Заключение
Полученные результаты указывают, что определение типа распределения жира по величине ОТ/ОБ может быть использовано для повышения эффективности выявления лиц с высоким или низким риском развития метаболических нарушений, ССЗ и СД-2 при скрининговых обследованиях с целью оптимизации назначения специализированного дорогостоящего клинико-лабораторного и инструментального обследования и индивидуализации лечения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Kelly T, Yang W, Chen C-S, Reynolds K, He J. Global burden of obesity in 2005 and projections to 2030. Int J Obes. 2008;32: 1431-1437.
2. Swinburn BA, Sacks G, Hall KD, McPherson K, Finegood DT, Moodie ML, Gortmaker SL. The global obesity pandemic: shaped by global drivers and local environments. Lancet. 2011;378(9793):804-814.
3. Pinkhasov BB, Selyatitskaya VG, Karapetyan AR. Bright light enhances the efficiency of physical activity in combination with a restrictive diet. Health. 2014;6(3):202-211.
4. Taylor AE, Ebrahim S, Ben-Shlomo Y, Martin RM, Whincup PH, Yarnell JW, Wannamethee SG, Lawlor DA. Comparison of the associations of body mass index and measures of central adiposity and fat mass with coronary heart disease, diabetes, and all-cause mortality: a study using data from 4 UK cohorts. Am J Clin Nutr. 2010;91(3):547-556.
5. Hossain P, Kawar B, Nahas ME. Obesity and diabetes in the developing world — a growing challenge. N Engl J Med. 2007;356(3): 213-215.
6. Bastien M, Poirier P, Lemieux I, Despres J-P. Overview of epidemiology and contribution of obesity to cardiovascular disease. Prog Cardiovasc Dis. 2014;56:369-381.
7. Matthias B. The distinction of metabolically 'healthy' from 'unhealthy' obese individuals. Curr Opinion Lipidol. 2010;21(1):38-43.
8. Hamer M, Stamatakis E. Metabolically healthy obesity and risk of all-cause and cardiovascular disease mortality. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(7):2482-2488.
9. Flehmig G, Scholz M, Kloting N, Fasshauer M, Tonjes A, Stum-voll M, Youn B-S, Bluher M. Identification of adipokine clusters related to parameters of fat mass, insulin sensitivity and inflammation. Plos One. 2014;9(6):e99785.
10. Nakamura K, Fuster JJ, Walsh K. Adipokines: A link between obesity and cardiovascular disease. J Cardiol. 2014;63(4):250-259.
11. Dalton M, Cameron AJ, Zimmet PZ, Shaw JE, Jolley D, Dunstan DW, Welborn TA, Committee SAD. Waist circumference, waist-hip ratio and body mass index and their correlation with cardiovascular disease risk factors in Australian adults. J Intern Med. 2003;254(6):555-563.
12. Zyriax BC, Schoeffauer M, Klipstein-Grobusch K, Boeing H, Windler E. Differential association of anthropometric parameters with coronary risk in women — data of the CORA study. Obes Facts. 2011;4(5):358-364.
13. Matsuzawa Y. Establishment of a concept of visceral fat syndrome and discovery of adiponectin. Proc Jpn Acad, Ser. 2010;86(2): 131-141.
14. McCarty MF. A paradox resolved: the postprandial model ofinsu-lin resistance explains why gynoid adiposity appears to be protective. Med Hypotheses. 2003;61(2):173-176.
15. Hamdy O, Porramatikul S, Al-Ozairi E. Metabolic obesity: the paradox between visceral and subcutaneous fat. Curr Diabetes Rev. 2006;2(4):367-373.
16. Pinkhasov BB, Selyatitskaya VG, Karapetyan AR, Astrakhantseva EL. Metabolic syndrome in men and women with upper or lower types of body fat distribution. Health. 2012;4(12):1381-1389.
17. Alfadda AA. Circulating adipokines in healthy versus unhealthy overweight and obese subjects. Int J Endocrinol. 2014;ID170434: 7 p.
doi:10.1155/2014/170434.
18. Amato MC, Giordano C, Galla M, Cricimanna A, Vitabile S, Mi-diri M, Galluzzo A. Visceral adiposity index. A reliable indicator of visceral fat function associated with cardiometabolic risk. Diabetes Care. 2010;33(4):920-922.
19. Despres J-P, Arsenault BJ, Cote M, Cartier A, Lemieux I. Abdominal obesity: the cholesterol of the 21st century? Can J Cardiol. 2008;24:7-12.
20. Кириллова О.О., Ворожко И.В., Гаппарова К.М., Чехонина Ю.Г., Сенцова Т.Б., Тутельян В.А. Адипокины и метаболизм ключевых пищевых веществ у больных с ожирением. Терапевтический архив. 2014;1:45-48.
21. Weyer C, Funahashi T, Tanaka S, Hotta K, Matsuzawa Y, Pratley RE, Tataranni A. Hypoadiponectinemia in obesity and type 2 diabetes: close association with insulin resistance and hyperinsu-linemia. J Clin Endocrinol & Metab. 2001;86(5):1930-1935.
22. Nigro E, Scudiero O, Monaco ML, Palmieri A, Mazzarella G, Costagliola C, Bianco A, Daniele A. New insight into adiponectin role in obesity and obesity-related diseases. BioMed Res Int. 2014; ID 658913:14 p.
23. De Almeida AR, Monte-Alegre S, Zanini MB, Souza AL, Etche-behere M, Gontijo AR. Association between prehypertension, metabolic and inflammatory markers, decreased adiponectin and enhanced insulinemia in obese subjects. Nutrit & Metabol. 2014;11:25.
Поступила 08.12.2014
