CC BY
536
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Современный взгляд на проблему пищевой непереносимости
Т.Е.Лаврова, В.А.Ревякина, Т.Э.Боровик, Е.А.Рославцева
Научный центр здоровья детей РАМН, Москва
I Обзор литературы представляет современный взгляд на проблему пищевой непереносимости. Представлена классификация пищевой непереносимости, описаны механизмы иммунологического развития пищевой толерантности и пищевой аллергии, основные клинические проявления 1дЕ- и не 1дЕ-опосредованных реакций, диагностические методы, лечение и профилактика пищевой аллергии.
Ключевые слова: пищевая непереносимость, пищевая аллергия, 1дЕ-опосредованные реакции, не 1дЕ-опосредованные реакции
Modern approach to the problem of food intolerance
T.E.Lavrova, V.A.Reviakina, T.E.Borovik, E.A.Roslavtseva
Scientific Center of Children’s Health, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
This review of literature presents modern views on the problem of food intolerance. A classification of food intolerance is offered, the mechanisms of immunologic development of food tolerance and food allergy, major clinical manifestations of IgE- and non-IgE-mediated responses, diagnostic methods, therapy and prevention of food allergy are described.
Key words: food intolerance, food allergy, IgE-mediated responses, non-lgB-mediated responses
Желудочно-кишечный тракт человека ежедневно подвергается контакту с множеством чужеродных веществ, обладающих антигенными и токсическими свойствами. При нарушении оральной толерантности, врожденных особенностях ферментативной активности, «агрессивных» свойствах пищи возможно развитие побочных реакций, вызванных приемом пищи - пищевой непереносимости, рис. 1 [1, 2]. Только часть из них развивается в результате истинной пищевой аллергии. Под пищевой аллергией понимают состояние, характеризующееся развитием реакций непереносимости в ответ на прием определенных видов пищевых продуктов (аллергенов), обусловленных иммунопатологическими механизмами. Ведущим иммунологическим механизмом реализации пищевой аллергии являются IgE-опосредованные реакции.
Структура пищевой непереносимости представлена в табл. 1 [3].
Распространенность пищевой аллергии
Наибольшая распространенность пищевой аллергии отмечается у детей до 2-х лет, составляя от 6 до 8%. В старших возрастных группах распространенность пищевой аллергии уменьшается и у взрослых составляет около 2% [4, 5, 6, 7]. Зачастую весь спектр реакций на пищевые продукты
Для корреспонденции:
Боровик Татьяна Эдуардовна, доктор медицинских наук, профессор,
руководитель отделения питания здорового и больного ребенка
Научного центра здоровья детей РАМН
Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, 2/62
Телефон: (095) 132-2600
E-mail: [email protected]
Статья поступила 20.05.2004 г., принята к печати 06.10.2004 г.
неправомерно относят к пищевой аллергии, в то время как только треть всех проявлений непереносимости пищи реализуется через аллергические реакции [5]. Среди больных атопическими заболеваниями каждый четвертый предъявляет жалобы на побочные реакции, связанные с употреблением пищевых продуктов. Однако, несмотря на то, что 28% опрошенных матерей отмечают у своих детей, по крайней мере, один эпизод пищевой аллергии, только у 8% реакции на пищевые продукты оказались достоверными (по данным двойного слепого провокационного теста с использованием плацебо) [5, 8].
Аллергены
В настоящее время в медицинской литературе описано более 160 пищевых аллергенов, вызывающих 1дЕ-опосредован-ные аллергические реакции. Являясь белками и их производными, пищевые аллергены служат триггерами аллергической сенсибилизации, вызывая дальнейшее развитие аллергических заболеваний [3]. В состав пищевых продуктов входит множество белков, обладающих антигенными свойствами, но только сравнительно небольшая часть из них может вызывать аллергию. Некоторые пищевые продукты содержат большое количество аллергенных белков, например, арахис, коровье молоко, яйца. Другие продукты, такие как треска, обладают одним доминирующим аллергенным белком, вызывающим аллергическую реакцию. Однако, даже если продукт содержит несколько аллергенов, не все они способны вызвать выработку специфических 1дЕ [3]. Наиболее часто аллергические реакции вызывают гликопротеины с молекулярной массой от 10 000 до 70 000 дальтон. Они хорошо растворимы
Побочные реакции на пищу (предполагаемые механизмы)
Нетоксические
___________у__________
Г иперчувствительность
Токсические
• Бактериальные токсины
• Грибковые токсины
• Химические вещества
• Другие
Пищевая непереносимость
• Реакция на химические вещества в пище
• Пищевые ирританты
• Ферментная недостаточность
Неаллергическая гиперчувствительность (неиммунологические механизмы)
Реакции на лекарства, например, аспирин
Психологическая
непереносимость
Другое
Рисунок. Побочные реакции на пищевые продукты (по ЕААС1).
в воде, обычно термостабильны, устойчивы к воздействию кислот и протеолитических ферментов. Жиры, углеводы, минеральные соли и микроэлементы, не являясь антигенами, сами по себе в чистом виде не вызывают аллергических реакций. Пищевая непереносимость углеводов и жиров связана, как правило, с недостаточностью ферментов, принимающих участие в их переваривании.
В «большую восьмерку» продуктов, обладающих наибольшей аллергенностью, входят коровье молоко, яйца, рыба, пшеница, арахис, соя, ракообразные (креветки, крабы, лобстеры и др.), орехи (лесные орехи, миндаль, грецкие и др.). К наиболее распространенным пищевым аллергенам относятся какао, шоколад, цитрусовые, клубника, земляника, мясо животных и птиц, мед, рыба, икра, морепродукты, злаки. В связи с пищевыми предпочтениями и приемами кулинарной обработки продуктов у разных народов отмечены значительные географические различия в преобладании пищевых аллергенов. Например, аллергия к злаковым широко распространена в Европе, к кунжуту - по всему миру, аллергия к гречихе относительно часто встречается в Южной Корее, аллергия к высушенному при высокой температуре арахису широко распространена в США, в то время как в Китае преобладают аллергические реакции к вареному арахису [6].
Пищевые аллергены способны изменять свои аллергенные свойства в процессе кулинарной обработки. Например, при кипячении некоторые белки коровьего молока теряют свои аллергенные свойства, в то время как другие становятся более аллергенными.
Аллергия к коровьему молоку - наиболее часто встречающийся вид пищевой аллергии, который у детей первых двух лет жизни составляет до 2% [3]. Чаще всего она возникает после перевода ребенка на искусственное вскармливание смесями на основе коровьего молока. Молоко содержит до
Таблица 1. Причины пищевой непереносимости
1. Пищевая аллергия
2. Неаллергические реакции на пищу, вызванные:
а) химическими веществами кофеин
салицилаты
тартразиновые красители бензоаты
метабисульфитные натриевые соли глутамат натрия нитраты, нитриты тирамин
гексахлоробензен
пестициды (ингибиторы холинэстеразы)
б) раздражающими веществами анионы
фенилэтиламин
гистамин
специи
в) токсинами этанол хинин бобовых
грибков (афлатоксин)
микробов (ботулинический, стафилококковый) грибов (аманитин) ракообразных (сакситоксин)
3. Ферментопатии и нарушения всасывания лактазная недостаточность недостаточность сахаразы-изомальтазы врожденная недостаточность липазы недостаточность трипсина-энтерокиназы глюкозо-галактозная мальабсорбция хроническая панкреатическая недостаточность и др.
4. Психогенные реакции на пищу фобии
тревожные состояния истерия
пищевые извращения
5. Непереносимость пищи, вызванная заболеваниями желудочно-кишечного тракта:
синдром раздраженной кишки заболевания желчного пузыря гастро-эзофагальный рефлюкс язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки
20 аллергенных белков; наиболее часто специфические IgE антитела выявляются к казеину, лактоглобулину и лактоальбумину.
Второе место среди детей младшего возраста занимает аллергия к белкам куриного яйца. Аллергенами яйца являются овомукоид, овапьбумин, кональбумин и лизоцим. Наибольшая активность овомукоида обусловлена способностью длительно сохранять свои антигенные свойства в кишечнике, ингибируя активность трипсина. Аллергенные свойства желтка выражены в меньшей степени, чем белка. Часто непереносимость яичного белка сочетается с непереносимостью куриного мяса и бульона. Следует помнить о возможности развития аллергических реакций при проведении прививок вакцинами, содержащими примесь тканей куриного эмбриона или различных частей плодного яйца (например, сыворотка против клещевого энцефалита, желтой лихорадки и др.) [9, 10].
К наиболее распространенным и сильным аллергенам относят белки рыб. Рыбные антигены отличаются тем, что не разрушаются при кулинарной обработке. Среди антигенов рыбы наивысшей сенсибилизирующей активностью обладают протеины саркоплазмы, особенно М-антиген. При аллергии к М-антигену реакция возникает не только при употреблении рыбы, но и вдыхании паров, выделяющихся при ее приготовлении. Установлено, что степень сенсибилизации к рыбе с возрастом не уменьшается и сохраняется у взрослых. Возможны перекрестные реакции на икру, креветки, раков, омаров, устриц и других моллюсков [9, 10].
Аллергия к злаковым представляет собой большую проблему, т.к. в ежедневном рационе злаки занимают значительную часть [11]. Из белков пшеничной муки выделено более 40 аллергенов, способных вызывать аллергию у человека (альбумин, глобулин, а-, [3-, у-, со-глиадин и др.). У детей наиболее часто встречается аллергия к пшенице, реже к ячменю, ржи, овсу. Непереносимость злаков может проявляться как в виде пищевой аллергии, так и глютеновой энтеропатии (целиакии), что зачастую вызывает трудности диагностики и лечения [9, 10].
Арахис - один из самых распространенных аллергенов у детей и взрослых, страдающих пищевой аллергией. В США среди детей за последние 5 лет распространенность аллергии к арахису увеличилась вдвое [6]. Определены основные аллергены арахиса: Peanut 1, Ага h 1, Ага h 2, Ага h 3, малый аллерген арахиса [3]. При термической обработке - высушивании при температуре выше 180° аллергенные свойства белков арахиса увеличиваются.
Перекрестная аллергия
Перекрестное реагирование обусловлено сходством антигенных детерминант у родственных групп пищевых продуктов, пищевых и пыльцевых аллергенов, пищевых продуктов и лекарств растительного происхождения. Большинство этих аллергенов, вероятно, состоят из конформационных эпитопов и поэтому являются очень неустойчивыми при увеличении температуры, ферментативном расщеплении и, как следствие, трудны для выделения. Однако в последние 5 лет для многих таких аллергенов выделена кДНК (комплементарная ДНК) и получены рекомбинантные протеины, что позволяет надеяться получить в ближайшее время более каче-
ственный материал для диагностики. Пациенты часто сенсибилизируются пыльцой растений, а впоследствии при употреблении сырых овощей и фруктов у них возникают назофарингеальные проявления аллергии (т.н. пыльце-пищевая аллергия или синдром периоральной аллергии) [12]. Аллергены животного происхождения менее многочисленны и не так часто вызывают перекрестные реакции [6]. Значительная перекрестная реактивность характерна для ракообразных, многие дети с аллергией на белки коровьего молока реагируют и на козье молоко [9], показана перекрестная реактивность в отношении белков яиц.
Пищевые добавки
В современном мире в связи с новыми технологиями производства пищевых продуктов все чаще появляются реакции непереносимости, связанные с применением различных пищевых добавок (красителей, ароматизаторов, эмульгаторов или консервирующих). Так, ароматические добавки встречаются в жевательной резинке, глазури, десертах, леденцах, сосисках, сиропах. Резкое ухудшение состояния у некоторых людей наблюдают при употреблении пищи, содержащей краситель тартразин - вещество, придающее желтую окраску. Многие фрукты (бананы, яблоки, груши, апельсины, томаты) для ускорения созревания обрабатывают этиленом. Серные добавки (метабисульфит) используют для длительного хранения продуктов, напитков, лекарств. Однонатриевый глютамат - ароматизатор, используемый во многих расфасованных продуктах и блюдах восточной кухни [9]. В связи с этим важное значение приобретает маркировка продуктов питания с полным указанием ингредиентов.
Патогенез
Кишечный барьер
В основе пищевой аллергии лежит ненормальный ответ иммунной системы слизистой оболочки кишки на поступающий пищевой аллерген. Иммунная система слизистой оболочки кишки ежедневно сталкивается с громадным количеством чужеродных антигенов, в основном подавляя иммунный ответ на них. Желудочно-кишечный слизистый барьер представляет из себя комплекс структур, обеспечивающих возможность переваривания и всасывания пищи и удаления балластных продуктов. Проникновению чужеродных антигенов препятствуют физико-химические (неиммунные) и клеточные (иммунные) факторы. Эпителиальные клетки кишечника продуцируют толстый слой слизи, в котором задерживаются бактерии и вирусы. Денатурация и гидролиз белковых аллергенов под воздействием низкого pH желудочного сока, полостных, пристеночных, внутриклеточных протеоли-тических ферментов снижает их антигенные свойства, осуществляя химический барьер.
Врожденный (натуральные клетки-киллеры, полиморфноядерные лейкоциты, макрофаги, эпителиальные клетки) и приобретенный иммунитет (интраэпителиальные и лимфоциты собственной пластинки, Пейеровых бляшек, Б1дА, цитоки-ны) обеспечивает надежную защиту от чужеродных антигенов. Высокая концентрация э1дА в кишечной слизи усиливает ее барьерные свойства [6, 8].
Пищевая толерантность и пищевая аллергия
Более 98% белков, поступающих с пищей, не всасывается в слизистой оболочке ЖКТ. Несмотря на наличие мощного защитного барьера, даже при неповрежденной стенке кишки около 2% антигенов пищи всасываются и вступают в контакт с иммунной системой, которая формирует ответ либо по аллергическому пути, либо по пути пищевой толерантности [6]. Клинические симптомы пищевой непереносимости проявляются достаточно редко, т.к. у большинства людей развивается пищевая толерантность. Считается, что формирование пищевой аллергии обусловлено генетически и происходит в результате нарушения формирования толерантности к пище. После поступления чужеродного белка нерасщепленные протеины всасываются через слизистую оболочку и в дальнейшем взаимодействуют с Т- и В-лимфоцитами либо напрямую, либо через антиген-презентующие клетки (АПК), представленные в ЖКТ макрофагами, специализированными энтеро-цитами: М-клетками (эпителиальные клетки, покрывающие участки кишки над Пейеровыми бляшками) и дендритными клетками. Участие АПК в этом взаимодействии определяет, как белки или пептиды будут «узнаны» и «переработаны»: с формированием иммунного ответа или иммунной толерантности. В результате взаимодействия Т-кпеточного рецептора, белкового антигена и молекул главного комплекса гистосовместимости I или II класса происходит узнавание и фиксация белкового антигена на поверхности Т-клетки. Существует два различных пути антигенпрезентации - (1) экзогенный путь, при котором антиген в результате эндоцитоза представляется Т-клеткам на мембране АПК с молекулами главного комплекса гистосовместимости II класса и (2)-эндогенный путь, при котором эндогенный антиген представляется на мембране клетки-мишени в виде эндогенного пептида с молекулой главного комплекса гистосовместимости I класса. Для формирования полного иммунного ответа и образования эффектор-ных клеток Т-клетки должны получить два сигнала: на активацию и пролиферацию. Первый сигнал обусловлен взаимодействием Т-кпеточного рецептора и СОЗ-комплекса с молекулами главного комплекса гистосовместимости, а второй - ко-стимуляционный сигнал обусловлен взаимодействием CD28 на Т-клетках с белками на поверхности АПК, которые относятся к семейству молекул CD80. В процессе этого взаимодействия усиливается передача сигнала внутрь Т-лимфоцита, в результате чего происходит его активация [7, 10].
Тонкие механизмы формирования иммунной толерантности недостаточно изучены, однако в недавних исследованиях была показана ведущая роль АПК, особенно клеток кишечного эпителия, дендритных клеток, регуляторных Т-клеток. Было выделено пять типов регуляторных Т-клеток, участвующих в формировании местного кишечного иммунитета: Th3 клетки, популяция CD4+ клеток, секретирующих TGF-p, CD4+ клетки, секретирующие IL-10, CD4 CD254 регуляторные клетки, CD8+ супрессорные T-кпетки, и у5 Т-кпеткИ [6, 13]. Было показано, что эпителиальные клетки кишечника не являются узко специализированными антиген-представляющими клетками [14]. Эпителиальные клетки кишечника могут осуществлять процессинг антигена и представлять его Т-кпеткам в комплексе с молекулами главного комплекса гистосовместимости II класса, однако они не обеспечивают ко-стимуляции, что позволяет предполагать их ведущую роль в формировании толерант-
ности к пищевым аллергенам. Дендритные клетки (энтероци-ты, проникающие внутрь собственной пластинки, обладающие большим количеством базальных отростков с микрофиламен-тами вблизи Пейеровых бляшек) экспрессируют IL-10 и IL-4, которые содействуют формированию толерантности. Считается, что Т-клетки, подвергшиеся первичному воздействию антигена в местном окружении слизистой оболочки, вызывают формирование толерантности; тогда как Т-клетки, подвергшиеся первичному воздействию антигена в мезентериальных лимфатических узлах или с помощью дендритных клеток, дифференцируются и, проникая в слизистую оболочку, вызывают местный иммунный ответ. Большинство белков, всасывающихся в тонкую кишку, презентируются Т- и В-кпеткам без участия дендритных клеток. В этом случае при отсутствии ко-стимулирующего сигнала происходит подавление активности Т-клеток, что приводит к отсутствию иммунного ответа на чужеродные белки, т.е. к иммунологической толерантности, вызванной CD8 лимфоцитами-супрессорами. Нерасщепленные белки, достигая терминального отдела подвздошной кишки, подвергаются процессингу с участием специализированных энтероцитов (М-кпеток и дендритных клеток), в результате чего Т-клетки активируются, взаимодействуя с молекулами главного комплекса гистосовместимости II, и возникает полный иммунный ответ в виде иммунной активации и формировании пищевой аллергии. Затем Т- и В-клетки активируются в Пейеровых бляшках и через лимфатические фолликулы проникают в лимфатическую систему и системный кровоток.
Активированные Т- и В-клетки мигрируют к органам-мише-ням - желудочно-кишечному тракту, дыхательной системе, коже, центральной нервной системе. Точный механизм этого процесса не изучен, однако предполагают, что существует селективный тропизм активированных Т-лимфоцитов к орга-нам-мишеням под влиянием уникальных для каждого человека адгезивных молекул. Этим объясняется разнообразие клинических симптомов пищевой аллергии. При повторном взаимодействии с аллергеном Т- и В-лимфоциты выделяют вазоактивные пептиды, вызывающие местную воспалительную реакцию в органе-мишени, что и проявляется дерматитом, бронхоспазмом, диареей и пр. Аллергическое воспаление в органе является следствием избыточной продукции провос-палительных цитокинов (IL-3, IL-5, IL-8, IL-16, TNF-a), лейко-триенов, адгезивных молекул, замедлением апоптоза провос-палительных клеток. Аллергический характер воспаления подтверждают выявлением у таких больных эозинофильнолимфоцитарной инфильтрации в биоптатах слизистой оболочки бронхов, желудка, тощей кишки, увеличение содержания катионного протеина в биологических средах [7, 10, 15].
В последние несколько лет возрастает интерес к роли симбиотической флоры в формировании иммунного ответа слизистой оболочки кишки. В опытах на мышах доказана важность кишечной флоры в развитии пищевой толерантности. У мышей, с самого рождения помещенных в стерильные условия, не развивалась нормальная толерантность [16].
Высокую частоту пищевой аллергии у детей можно объяснить функциональной незрелостью иммунной системы и органов пищеварения. Так, во внутриутробном периоде и у грудных детей наблюдается нарушение соотношения Thi/Th2 в сторону преобладания Th2 клеток, что сопровождается склонностью к развитию гуморального, нежели клеточного, ответа.
У новорожденного пищеварительный барьер незрелый, например, система в1дА созревает только к 4 годам. Кроме того, в желудке ребенка вырабатывается меньше соляной кислоты, чем у взрослых, снижена активность ферментов, вырабатывается меньше слизи. Все эти факторы наряду с наследственной предрасположенностью могут способствовать формированию пищевой аллергии [7, 8].
Клинические проявления
Клинические проявления пищевой непереносимости развиваются у лиц с генетической предрасположенностью, в результате нарушения пищевой толератности. По механизму развития различают 1дЕ-опосредованные реакции, клеточноопосредованные и смешанные реакции на прием пищевых продуктов (табл. 2). Основными органами-мишенями при пищевой аллергии являются ЖКТ, кожа, дыхательная система; их поражением и обусловлены клинические проявления пищевой аллергии.
Гэстроинтестинальные проявления
Синдром периоральной аллергии развивается после употребления в пищу сырых овощей и фруктов, обладающих перекрестной аллергенностью с пыльцой растений (березы, амброзии, тыквенных растений). Например, у лиц, обладающих повышенной чувствительностью к пыльце березы, возможно развитие периоральной аллергии при употреблении в пищу яблок, моркови, пастернака, сельдерея, фундука, помидоров, киви. Симптомы периоральной аллергии проявляются в виде зуда, отека губ, языка, неба, ротоглотки и обычно купируются достаточно быстро, редко сопровождаясь изменениями со стороны других органов [8, 9].
Аллергический эозинофильный эзофагит и аллергический эозинофильный гастроэнтерит могут быть обусловлены как 1дЕ-опосредованными, так и не 1дЕ-опосредованными, а также сочетаниями двух механизмов. Эти состояния характеризуются эозинофильной инфильтрацией слизистой оболочки пищевода, желудка и/или стенок кишечника, гиперплазией базальной зоны, увеличением ворсинок, периферической эо-зинофилей до 50%.
Аллергический эозинофильный эзофагит достаточно часто встречается в детском возрасте. Типичными его проявлениями являются симптомы гастроэзофагального рефлюкса (тошнота, дисфагия, рвота, боли в эпигастрии) [17, 18]. В последние пять лет отмечено увеличение частоты аллергического эозинофильного эзофагита, что, возможно, связано с более ранним назначением антацидов и прокинетиков грудным детям с симптомами рефлюкса. В экспериментах на мышах было продемонстрировано, что антациды способствуют развитию пищевой гиперчувствительности и анафилаксии [19,
20, 21]. Долгосрочный прогноз аллергического эозинофильного эзофагита недостаточно ясен, однако считается, что у пациентов, не получивших соответствующее лечение, возможно развитие пищевода Баррета [22].
Аллергический эозинофильный гастроэнтерит может встречается во всех возрастных группах, включая грудной возраст. В исследованиях было показано, что аллергический эозинофильный гастроэнтерит обусловлен патологическим Т112 ответом, т.к. Т112-лимфоциты инфильтрируют слизистую оболочку тонкой кишки, а также обнаруживаются в периферической крови [23, 24]. Аллергический эозинофильный гастроэнтерит проявляется клиникой пилорического стеноза, потерей массы тела, абдоминальными болями, тошнотой, рвотой, диареей, наличием крови в стуле, железодефицитной анемией, гипоальбуминемией, периферическими отеками.
Пищевой проктоколит протекает по не 1дЕ-опосредованно-му механизму. Заболевание встречается у детей первых месяцев жизни, находящихся на искусственном вскармливании молочными и соевыми смесями, но иногда и на грудном вскармливании (в 50% случаев аллергенные белки передаются через материнское молоко). Внешне дети часто выглядят здоровыми, однако при исследовании обнаруживается кровь в стуле в макро- или микроколичествах, отек слизистой оболочки толстой кишки, инфильтрация эозинофилами эпителия и собственной пластинки [25, 26].
Пищевой энтерит, энтероколит (аллергическая энтеропатия) протекает по клеточно-опосредованному механизму и чаще встречается у детей до 3 мес [27]. Также как и проктоколит, пищевой энтероколит развивается у детей, находящихся на искусственном вскармливании, но может возникнуть и у ребенка на грудном вскармливании в ответ на аллергены, проникающие из молока матери. При некоторых не-1дЕ опосредованных энтеропатиях аллергические реакции могут появляться при употреблении 0,3-0,6 г аллергенной пищи на 1 кг массы тела. Обычно, через 1-3 ч после употребления аллергена, наблюдается повторная рвота, диарея, в дальнейшем при сохранении аллергена в рационе формируются мальабсорбция и эозинофилия в периферической крови. У 15% детей наблюдается гипотензия вследствие гиповоле-мии, увеличение секреции Т^-а [28]. В копрограмме обнаруживаются эритроциты, нейтрофилы, эозинофилы; иногда -умеренная стеаторея. При биопсии слизистой оболочки тонкой кишки выявляют признаки воспаления (отек, микрогеморрагии), в собственной пластинке-лимфоциты, тучные и плазматические клетки, содержащие 1дМ и 1дА, в ряде случаев -частичную атрофию ворсинок. Симптомы исчезают в среднем через 72 ч после элиминации аллергена [8, 29]. Течение аллергической энтеропатии нередко осложняет вторичная ла-ктазная недостаточность. Известно, что у большинства детей
Таблица 2. Клинические проявления пищевой непереносимости 1дЕ-опосредованные реакции
Гастроинтестинальные проявления
Кожные проявления
Респираторные проявления Генерализованные проявления
Синдром периоральной аллергии, гастроинтестинальная анафилаксия Крапивница, отек Квинке, зудящие кореподобные высыпания Острый риноконъюнктивит, бронхоспазм Анафилактический шок
Смешанные 1дЕ и клеточно-опосредованные реакции
Гастроинтестинальные проявления Аллергический эозинофильный
эзофагит, аллергический эозинофильный гастроэнтерит Атопический дерматит Бронхиальная астма
Кожные проявления Респираторные проявления Клеточно-опосредованные реакции
Гастроинтестинальные проявления
Кожные проявления Респираторные проявления
Пищевой энтероколит и проктоколит, энтеропатия, вызванная белками коровьего молока и другими пищевыми белками, целиакия
Контактный дерматит, герпетиформный дерматит
Синдром Хейнера (легочный гемосидероз)
Детское питание компании «Хайнц»
Обогащено:
V Витаминами
юержит:
Искусственных красителей, вкусовых добавок
Консервантов
Генетически
модифицированного сырья
(^одержит:
V Минералы, в том числе, железо
с .И0Л0К0ЛЛ . ’
**еч!2е««*
с ЯБЛОКО,И 1
,\\ЩЄННМННвся//(
і’ с гР\'Шей!"еанано,-
ДГ1 11 ЯБЛ0К0Л\
ДНЙ» .____•-
^имллерге^
Русская кдия
І
с молоком
^\иЄИИЧ(,,
кдііід Ч
с МОЛОКОМ I11 ТЫКВОЙ
11УДИІЦ
™ссЖя"
ОВСЯНдд:
КАША
ь со СЛИВОЙ
опчи77
III.... ■
'■печнєил* КІШІ
0|Н1»Ц||0„
ИЕ1.№
А
шоре из
МЕі\г,
даімгі
ЩЩгІ
ЛІррКОКСЧКі»
ЛКАрдит»^
ЛяургпЛ
?(№■ «Я 'іпм^
І^ГГОв
саи'П»
ЗДІІЄКДНКіі
№оіцгіля '■
ІЦкІКхЙ*.-'1*
1НЕІ N21
мшгі
ріЩм
'П^іеНКІіїШі
мшг,
мшг*
ЛЮ*лииЛ
Ііииигміи'
после некоторого (12-18 мес) периода элиминации причиннозначимого аллергена повторное его введение уже не приводит к возникновению симптоматики, то есть в возрасте старше 1-2 лет формируется оральная иммунологическая толерантность.
Целиакия - более тяжело протекающее заболевание, в основе которого лежит атрофическая энтеропатия вследствие непереносимости глютена злаковых (пшеницы, ржи, ячменя). Целиакия ассоциирована с фенотипом главного комплекса гистосовместимости Н1_А-002 и/или Н1_А-008, который встречается более чем у 95% больных [30]. Точный механизм развития целиакии неизвестен. Последние исследования показывают, что наряду с иммунными комплексами в процессе поражения слизистой оболочки тонкой кишки участвуют Т-клеточные механизмы. Клинические проявления заболевания разнообразны - от латентного (бессимптомного) течения до тяжелых случаев мальабсорции с угрожающими жизни расстройствами питания, обезвоживанием, вводно-солевыми нарушениями, авитаминозом, остеопорозом, задержкой роста и развития ребенка. При микроскопии выявляется атрофия ворсинок слизистой оболочки тонкой кишки с углублением крипт, значительное увеличение количества межэпи-телиальных лимфоцитов, массивная инфильтрация собственной пластинки лимфоцитами, плазматическими клетками [31]. В отличие от аллергической энтеропатии, у больных це-лиакией сохраняется пожизненная, то есть не исчезающая со временем и не зависящая от элиминационной диетотерапии, непереносимость глютена.
Кожные проявления
Для пищевой аллергии наиболее характерными кожными проявлениями являются крапивница и ангионевротический отек Квинке, атопический дерматит, реже встречаются стро-фулюс, зудящие кореподобные высыпания. У грудных детей одним из первых проявлений пищевой аллергии служат упорные опрелости при тщательном уходе за кожей, перианаль-ный дерматит и перианальный зуд, возникающие после кормления [32].
Атопический дерматит протекает по смешанному механизму (1дЕ- и клеточно-опосредованному). Как правило, заболевание дебютирует после перевода ребенка на искусственное вскармливание молочными смесями - появляются выраженные экзематозные проявления в виде гиперемии, отека, зуда и экссудации. Чаще всего высыпания появляются сначала на лице, а затем распространяются по всему телу. Позднее на туловище, верхних и нижних конечностях могут развиваться инфильтрация, лихенификация, вегетативный дисбаланс кожи в виде белого дермографизма. Более благоприятный прогноз отмечается при локализации процесса на коже лица, кожные высыпания, локализующиеся на туловище или конечностях, часто сохраняются вплоть до периода полового созревания и приобретают хроническое рецидивирующее течение [9].
Среди кожных проявлений пищевой аллергии достаточно часто встречаются крапивница и отек Квинке, развивающиеся по механизму немедленной гиперчувствительности. Крапивница характеризуется внезапно развивающимися на туловище или лице сильно зудящими волдырями, которые имеют вид плоской бляшки белого или розовато-красного цвета с яс-
но очерченными краями, овальной или неправильной формы. Уртикарные высыпания могут появляться в течение нескольких дней, а исчезать через несколько часов. Высыпания часто сопровождаются лихорадкой и желудочно-кишечными расстройствами. Важно помнить, что элементы крапивницы могут возникать на слизистых оболочках верхних и нижних дыхательных путей, вызывая нарушения дыхания. Отек Квинке рассматривается как вариант крапивницы. Он проявляется в напряженном, быстро развивающемся ограниченном отеке кожи, чаще всего на лице (губы, веки, щеки) и конечностях, а также отеке языка, гортани, глотки; может появляться в комбинации с уртикарной сыпью или изолированно [9].
Контактный дерматит, вызванный пищевыми продуктами, часто наблюдается у людей, работающих с сырыми овощами, фруктами, рыбой и морепродуктами [6].
Герпетиформный дерматит представляет собой хронические папуло-везикулезные симметричные высыпания на разгибательных поверхностях конечностей и ягодицах. Герпетиформный дерматит обычно ассоциирует с целиакией, в 75% сопровождается характерными для целиакии изменениями в слизистой тонкой кишки [6]. Также как и при целиакии, при герпетиформном дерматите эффективна безглюте-новая диета.
Респираторные проявления
Пищевая аллергия может проявляться различными нарушениями со стороны дыхательной системы. Острые респираторные симптомы протекают по 1дЕ-опосредованному механизму, в то время как хронические нарушения дыхания представлены смешанными 1дЕ- и клеточно-опосредованными реакциями.
Изолированный острый аллергический риноконъюнктивит встречается достаточно редко; чаще он сочетается с другими симптомами пищевой аллергии. Наиболее частой причиной развития аллергического ринита у больных пищевой аллергией являются рыба и рыбные продукты, крабы, молоко, яйца, мед [6, 32].
Острый бронхоспазм - обычный симптом, возникающий на пищевые аллергены. Клинические проявления бронхоспазма у сенсибилизированных детей могут развиться даже при вдыхании небольшого количества пищевого аллергена. Пары при приготовлении пищи (рыбы, яиц, арахиса, злаков) могут вызвать астматическую реакцию и даже анафилаксию [33, 34, 35]. Возникновение симптомов астмы на пищевые аллергены может предполагаться у пациентов с рефрактерным течением бронхиальной астмы, атопическим дерматитом, гастроэзофа-гальным рефлюксом, пищевой аллергией в анамнезе, а также у детей с положительными кожными пробами на пищевые аллергены.
Синдром Хейнера - редкая форма гемосидероза, возникающая в ответ на пищевые аллергены (обычно белки коровьего молока у детей грудного возраста). Заболевание проявляется свистящим дыханием, одышкой, хроническим кашлем, периодически возникающими инфильтратами в легких, гипо-хромной микроцитарной анемией и задержкой роста. В био-птатах легочной ткани и желудочных аспиратах обнаруживаются нагруженные гемосидерином макрофаги. Симптомы исчезают при исключении из рациона молока и вновь появляются при его введении [8].
Анафилактические реакции
Анафилактические реакции на пищевые продукты, как правило, возникают сразу после употребления пищи; редко возможно развитие двухфазной анафилактической реакции. Запоздалая или поздняя анафилактическая реакция наблюдается исключительно редко и может возникнуть из-за запоздалого опорожнения кишечника. У высокочувствительных больных анафилактическая реакция может возникнуть даже при вдыхании пищевых аллергенов. Чаще всего анафилактические реакции возникают на арахис, орехи, рыбу, крабы, молоко, яйца. Описаны случаи анафилаксии на глютен [10, 35, 36,37]. Первые симптомы появляются через несколько минут после употребления причинно-значимого продукта. Обычно это зуд и жжение во рту, глотке, затем присоединяются рвота и понос, гиперемия кожи, генерализованный зуд, обильные уртикарные высыпания, отек Квинке лица, снижается артериальное давление вплоть до коллапса, отмечается тахикардия и тахиаритмия. Так как симптомы развиваются очень быстро, причинный фактор обычно очевиден.
Диагностика
В диагностике пищевой непереносимости по-прежнему ведущую роль играет анамнез. Правильно собранный анамнез позволяет заподозрить развитие аллергической реакции на пищевой продукт и обосновать последующие этапы аллергологического обследования. Данные, полученные в беседе с пациентом, позволяют предположить как причиннозначимый аллерген, так и механизм развития пищевой аллергии. Так, при 1дЕ-опосредованных реакциях немедленного типа клинические проявления пищевой аллергии возникают через несколько минут после употребления аллергена, в то время как при не 1дЕ-опосредованных реакциях манифестация непереносимости может произойти через несколько часов или даже дней. Ведение пищевого дневника может выявить причинный аллерген, особенно в случае течения аллергической энтеропатии.
Элиминационная диета является не только лечебным мероприятием, но и диагностическим [6].
Проведение кожных проб является важным этапом диагностики пищевой аллергии. Скарификационные пробы выявляют причинно значимый аллерген и степень сенсибилизации к нему. Считается, что одновременно можно ставить не более 10-15 проб. Прик-тест-наиболее распространенный и стандартизованный метод постановки кожных проб, проводимый специальным устройством. Накожные пробы используют при высокой сенсибилизации, аппликационные пробы применяют при диагностике 1дЕ-опосредованной пищевой аллергии, например при атопическом дерматите и аллергическом эозинофильном эзофагите [38, 39]. Однако в настоящее время не существует стандартных аллергенов и методов проведения и оценки аппликационных тестов. Внутрикожные пробы ставятся, когда скарификационные тесты отрицательны или сомнительны, а анамнез четко положительный. Внутрикожные пробы менее специфичны и довольно часто дают ложно положительный результат, кроме того, они могут спровоцировать нежелательные осложнения, поэтому количество аллергенов при внутрикожном тестировании не должно превышать 4-5 [10].
Среди лабораторных методов наиболее информативными являются иммунологические: радиоаллергосорбентный тест (ВАЭТ), метод иммуноферментного анализа (ИФА), выявляющие с большой достоверностью специфические 1дЕ и 1дй антитела к различным пищевым аллергенам. ВАЭТ и сходные качественные методы могут использоваться для количественного определения специфических 1дЕ в крови. Повышение уровня специфических 1дЕ достаточно для постановки диагноза пищевой аллергии [40, 41].
К настоящему времени исследователям удалось картировать аллергенные эпитопы основных пищевых аллергенов и точно определить, с каким именно эпитопом связываются 1дЕ-антитела данного человека. Последующие анализы показали, что определение эпитоп-специфического связывания лучше коррелирует с клиническими проявлениями, чем количественное определение 1дЕ к целому аллергенному белку. Развивающиеся новые миниатюрные технологии (протеиновый и пептидный микроанализ) вскоре могут позволить врачам обследовать пациента на чувствительность к множеству пищевых аллергенов, исследуя лишь несколько капель крови, и предсказывать, как пациент будет реагировать на пищу, определяя перекрестную реактивность на основе гомологичных эпитопов [42-45].
С помощью реакции пассивной гемагглютинации с эритро-цитарными диагностикумами можно определять 1дй антитела к различным компонентам коровьего молока и злаковых культур, белкам куриного яйца и сои, однако это исследование вытеснено современными иммуноферментными методами. Метод торможения миграции лейкоцитов под влиянием пищевых антигенов отражает гиперчувствительность замедленного типа при пищевой аллергии.
Диагностическая ценность иммунологических методов очень высока и составляет 87-90%, информативность же кожного тестирования пищевыми аллергенами - лишь 49% [9].
Для диагностики гастроинтестинальной пищевой аллергии широко используется эзофагогастродуоденоскопия с электронно-микроскопическим исследованием биоптатов слизистой оболочки пищевода, желудка и тонкой кишки. Пациентам с подозрением на целиакию определяют уровень специфических 1дА и 1дй к глиадину (глютену), эндомизиуму и тканевой трансглутаминазе, проводят морфометрическое исследование СЛИЗИСТОЙ ОбОЛОЧКИ ТОНКОЙ КИШКИ, Н1-А-ТИПИ-рование [46].
Лечение
Из клинической практики хорошо известно, что с возрастом у детей в большинстве случаев развивается толерантность к пищевым продуктам. Исключение составляют аллергические реакции, возникающие на прием рыбы, морских продуктов, орехов. Вероятность развития толерантности у детей, у которых проявления пищевой аллергии не исчезли к 5 годам, достаточно низкая [6].
Основным принципом лечения пищевой аллергии по-прежнему остается элиминационная диета с исключением причинно-значимого аллергена. Пациент должен знать о возможной перекрестной аллергии к разным группам пищевых продуктов и групп аллергенов. При гастро-интестинальных формах пищевой аллергии элиминация должна продолжаться не
менее 8 нед и вплоть до полного устранения симптомов заболевания и нормализации гистологических показателей [18].
При целиакии и герпетиформном дерматите безглютено-вая диета должна соблюдаться строго и пожизненно.
Антигистаминные препараты купируют симптомы перио-ральной аллергии, 1дЕ-опосредованные кожные проявления, но не показаны при генерализованной анафилаксии. В недавних исследованиях была подтверждена возможность назначения энтеросорбентов при лечении гастроинтестинальных проявлений пищевой аллергии [47].
Системные и топические кортикостероиды могут быть назначены при 1дЕ-опосредованных и смешанных реакциях (атопический дерматит, астма) и очень тяжелом течении не 1дЕ-опосредованных гастроинтестинальных реакций [48]. Курс кортикостероидов должен продолжаться до купирования воспалительных симптомов. Появление побочных эффектов является противопоказанием к продолжению лечения.
Для формирования пищевой толерантности возможно проведение аллергенспецифической иммунотерапии [49-51], однако она должна проводиться очень осторожно, т.к. вероятность развития анафилактических реакций увеличивается втрое. В исследованиях [52] показано, что проведение стандартной иммунотерапии аллергии к пыльце березы и амброзии купирует симптомы периоральной аллергии.
Анти 1дЕ-терапия с успехом применяется при лечении пищевой аллергии к арахису [53]. Теоретически, проведение анти 1дЕ-терапии может оказывать защитное действие против различных пищевых аллергенов.
Существующие многочисленные доказательства связи 1дЕ-опосредованных реакций гиперчувствительности при пищевой аллергии с превалированием ТЬ2 ответа позволили предложить некоторым авторам использование микроорганизмов для лечения и профилактики аллергических болезней [54]. В настоящее время в стандарты лечения пищевой аллергии входит назначение эубиотиков.
Одним из развивающихся направлений терапии пищевой аллергии является фармакологическая коррекция нарушений иммунной системы с применением иммунокорригирующих препаратов, направленных на стимуляцию или угнетение функции клеток, участвующих в иммунном ответе. Например, группой авторов в опытах на мышах была показана эффективность применения растительных препаратов на основе традиционной китайской медицины [55].
Многочисленные сообщения о возможной эффективности применения кромолина натрия и ингибиторов лейкотриенов в лечении аллергического эозинофильного эзофагита и энтерита не были доказаны в контролируемых исследованиях [56, 57]. Недавно у пациентов с синдромом гиперэозинофилии, в том числе с аллергическим эозинофильным гастроэнтеритом, была показана эффективность лечения анти-И_-5 антителами. Периферическая эозинофилия быстро купировалась, а у пациентов было отмечено значительное клиническое улучшение [58].
^ • Лечение анафилактических реакций состоит в скорейшем введении адреналина, при необходимости проведении инфу-зионной симптоматической терапии. Пациенты с сочетанием пищевой аллергии и астмы, имеющие в анамнезе анафилактические реакции на пищу, должны всегда иметь при себе шприц с адреналином и план оказания скорой помощи.
Профилактика пищевой аллергии
Выдающаяся роль в профилактике пищевой аллергии принадлежит грудному вскармливанию. Особенно важно для предотвращения развития атопических заболеваний, чтобы ребенок в течение первых трех месяцев жизни получал грудное молоко [59]. Из рациона кормящая мать, в особенности при наличии отягощенного семейного аллергоанамнеза, должна исключить продукты, обладающие наибольшей аллергенностью (арахис, рыбу, морепродукты). Кроме грудного вскармливания, доказана протективная роль гидролизованных смесей при вынужденном переводе на искусственное вскармливание детей с отягощенным аллергоанамнезом [60].
В профилактику атопических заболеваний входит и своевременное введение прикорма. Детям с предрасположенностью к аллергии и уже имевшимися аллергическими симптомами прикорм должен вводиться с учетом индивидуальной непереносимости продуктов и позднее, чем у здоровых детей. Важно выбирать продукты с наиболее низким аллергенным потенциалом, использовать специально разработанные гипоаллергенные смеси и каши для детского питания. На сегодняшний день на рынке детского питания присутствует широкий спектр гипоаллергенных продуктов прикорма (в том числе безглютеновых и безмолочных), представленных фирмой Хайнц.
Литература
1. Gerth van Wijk R., van Cauwenberge P.B., Johansson S.G. Revised terminology for allergies and related conditions. Ned Tijdschr Geneeskd. 2002; 146(48): 2289-93.
2. Dreborg S. The implications of nomenclature. Ann Allergy Asthma Immunol. 2002; 89(6 SuppM): 83-5.
3. Brostoff J., Challacombe S.J. Food allergy and intolerance. 2na edition. London: Saunders, 2002, 977.
4. Jazwiec-Kanyion B. Food allergy-results of an epidemiologic study in school children. Przegl Lek. 2003; 60 (Suppl 6): 70-2.
5. Frieri М., Kettelhut B. Food Hypersensitivity and Adverse Reactions: A practical guide for diagnosis and management. Clin Allergy Immunol NY: Marcel Dekker, 1999; 507.
6. Sampson H.A. Update on food allergy. J Allergy Clin Immunol 2004; 113(5): 805-19; quiz 820.
7. Sabra A., Bellanti J.A., Rais J.M., et al. IgE and non-lgE food allergy. Ann Allergy Asthma Immunol 2003; 90(6 Suppl 3): 71-6.
8. Паттерсон P., Грэммер Л.К., Гринбергер П.А. Аллергические болезни: диагностика и лечение: Пер. с англ. Под ред. А.Г.Чучалина. М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 2000; 768.
9. Ревякина В.А. Общие принципы диагностики и лечения пищевой аллергии у детей. РМЖ 2000; 8(18).
10. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2003; 604.
11. Battais F., Pineau F., Popineau Y., et al. Food allergy to wheat: identification of immunogloglin E and immunoglobulin G-binding proteins with sequential extracts and purified proteins from wheat flour. Clin Exp Allergy. 2003 Jul; 33(7): 962-70.
12. Breiteneder H., Ebner C. Molecular and biochemical classification of plant-derived food allergens. J Allergy Clin Immunol 2000; 106: 27-36.
13. Mowat A.M. Anatomical basis of tolerance and immunity to intestinal antigens. Nat Rev Immunol 2003; 3: 331-441.
14. Mayer L. Mucosal immunity and gastrointestinal antigen processing. J Pediatr Gastroenter Nutr 2000: 30(supl): S4-12.
15. Балаболкин И.И. Атопические заболевания у детей: современная концепция патогенеза и терапия. Вестник Российской Академии Медицинских наук 2003; (8): 30-4.
16. Sudo N., Sawamura S., Tanaka К., et al. The requirement of intestinal bacterial flora for the development of an IgE production system fully susceptible to oral tolerance induction. J Immunol 1997; 159:1739-45.
17. Rothenberg M.E., Mishra A., Collins M.H., et al. Pathogenesis and clinical features of eosinophilic esophagitis. J Allergy Clin Immunol 2001; 108: 891 -4.
18. Kelly K.J., Lazenby A.J., Rowe P.C., et al. Eosinophilic esophagitis attributed to gastroesophageal reflux: improvement with an amino-acid based formula. Gastroenterol 1995; 109:1503-12.
19. Li X.M., Schofield B., Huang M.S., et al. A murine model of IgE-mediated cow’s milk hypersensitivity. J Allergy Clin Immunol 1999; 103: 206-14.
20. Li X.M., Serebrisky D., Lee S.Y., et al. A murine model of peanut anaphylaxis: T- and В-cell responses to a major peanut allergen mimic human responses. J Allergy Clin Immunol 2000; 106:150-8.
21. Untersmayr E., Scholl I., Swpbpda I., et al. Antacid medication inhibits digestion of dietary proteins and causes food allergy: a fish allergy model in BALB/c mice. J Allergy Clin Immunol 2003; 112: 616-23.
22. Rothenberg M.E. Eosinophilic gastrointestinal disorders (EGID).J Allergy Clin Immunol 2004; 113:11-28.
23. Jaffe J., James S., Mullins G., et al. Evidence for an abnormal profile of interleukin-4 (IL-4), IL-5, and gamma interferon in peripheral blood T cells from patients with allergic eosinophilic gastroenteritis. J Clin Immunol 1994; 14: 299-309.
24. Beyer K., Castro R., Birnbaum A., et al. Human milk-specific mucosal lymphocytes of the gastrointestinal tract display a Th2 cytokine profile. J Allergy Clin Immunol
2002; 109: 707-13.
25. Lake A.M. Food-induced eosinophilic proctocolitis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000; 30(suppl): S58-60.
26. Machida H., Smith A., Gall D., et al. Allergic colitis in infancy: clinical and pathologic aspects. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1994; 19: 22-6.
27. Sicherer S.H., Eigenmann P.A., Sampson H.A. Clinical features of food protein-induced enterocolitis syndrome. J Pediatr 1998; 55: 214-9.
28. Dupont C., Heyman M. Food protein-induced enterocolitis syndrome:laboratory perspectives. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000; 30(suppl): S50-7.
29. Savilahti E. Food-induced malabsorption syndromes. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000; 30(suppl): S61-6.
30. Sollid L.M., Thorsby E. HLA susceptibility genes in celiac disease: genetic mapping and role in pathogenesis. Gastroenterol 1993; 105: 910-22.
31. Рославцева E.A., Лысиков Ю.А., Боровик Т.Э. и др. К вопросу о дифференциальной диагностике целиакии и аллергической энторопатии у детей. Матер. II Всерос. конгресса по дет. аллергологии. М., 2003; 175.
32. Денисова И.Н., Шевченко Ю.Л. Клинические рекомендации + фармакологический справочник. М: ГЕОТАР-МЕД, 2004; 1184.
33. Crespo J.F., Pascual С., Dominguez С., et al. Allergic reactions associated with airborne fish particles in IgE-mediated fish hypersensitive patients. Allergy 1995; 50: 257-61.
34. Roberts G., Golder N., Lack G. Bronchial challenges with aero-solized food in asthmatic, food-allergic children. Allergy 2002; 57: 713-7.
35. Palosuo K., Varjonen E., Kekki O.M., et al. Wheat omega-5 gliadin is a major allergen in children with immediate allergy to ingested wheat. J Allergy Clin Immunol 2001; 108(4): 634-8.
36. Noma Т., Yoshizawa I., Ogawa N., et al. Fatal buckwheat dependent exercised-induced anaphylaxis. Asian Рас J Allergy Immunol 2001; 19(4): 283-6.
37. Palosuo K. Update on wheat hypersensitivity. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2003; 3(3): 205-9.
38. Niggemann B., Reibel S., Roehr C.C., et al. Predictors of positive food challenge outcome in поп-IgE-mediated reactions to food in children with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2001; 108:1053-8.
39. Turjanmaa K. «Atopy patch tests» in the diagnosis of delayed food hypersensitivity. Allerg Immunol (Paris) 2002; 34: 95-7.
40. Sampson H., Ho D. Relationship between food-specific IgE concentra-tion and the risk of positive food challenges in children and adolescents. J Allergy Clin Immunol 1997; 100: 444-51.
41. Sampson H.A. Utility of food-specific IgE concentrations in predicting symptomatic food allergy. J Allergy Clin Immunol 2001; 107: 891-6.
42. Vila L., Beyer K., Jarvinen K.M., et al. Role of conformational and linear epitopes in the achievement of tolerance in cow’s milk allergy. Clin Exp Allergy 2001; 31: 1599-606.
43. Jarvinen K.M., Beyer K., Vila L„ et al. В-cell epitopes as a screening instrument for persistent cow's milk allergy. J Allergy Clin Immunol 2002; 110: 293-7.
44. Beyer K., Ellman-Grunther L., Jarvinen K.M., et al. Measurement of peptide-specific IgE as an additional tool in identifying patients with clinical reactivity to peanuts. J Allergy Clin Immunol 2003; 112: 202-8.
45. Shreffler W.G., Beyer K., Chu T.H.H., et al. Microarray immunoassay: association of clinical history, in vitro IgE function, and heterogeneity of allergenic peanut epitopes. J Allergy Clin Immunol 2004; 113: 776-82.
46. Бельмер С.В., Мухина Ю.Г., Гасилина Т.В., и др. Проект стандартов диагностики и лечения целиакии у детей. РМЖ 2003; 11(13).
47. Vadas P., Perelman В. Activated charcoal forms поп-IgE binding com-plexes with peanut proteins. J Allergy Clin Immunol 2003; 112:175-9.
48. Liacouras C.A., Wenner W.J., Brown K., et al. Primary eosinophilic esophagitis in children: successful treatment with oral corticosteroids. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1998; 26: 380-5.
49. Sampson H.A. Immunological approaches to the treatment of food allergy. Pediatr Allergy Immunol 2001; 12(suppl 14): 91-6.
50. Patriarca G., Nucera E., Roncallo C., et al. Oral desensitizing treatment in food allergy: clinical and immunological results. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17; 459-65.
51. Nelson H.S., Lahr J., Rule R., et al. Treatment of anaphylactic sensitivity to peanuts by immunotherapy with injections of aqueous peanut extract. J Allergy Clin Immunol 1997; 99: 744-51.
52. Asero R. Effects of birch pollen-specific immunotherapy on apple allergy in birch pollen-hypersensitive patients. Clin Exp Allergy 1998; 28: 1368-73.
53. Sampson H.A., Yunginger J.W., Burks A.W., et al. Effect of anti-lgE therapy in patients with peanut allergy. N Engl J Med 2003; 348: 986-93.
54. Kalliomaki М., Salminen S., Arvilommi H., et al. Probiotics and prevention of atopic disease: 4-year follow-up of a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2003; 361: 1869-71.
55. Li X.M., Zhang T.F., Huang C.K., et al. Food Allergy Herbal Formula-1 (FAHF-1) blocks peanut-induced anaphylaxis in a murine model. J Allergy Clin Immunol 2001; 108: 639-46.
56. Van Dellen R., Lewis J. Oral administration of cromolyn in a patient with pro-tein-losing enteropathy, food allergy, and eosinophilic gastro-enteritis. Mayo Clin Proc 1994; 69: 441-4.
57. Attwood S.E.A., Lewis C.J., Bronder C.S., et al. Eosinophilic oesophagitis: a novel treatment using montelukast. Gut 2003; 8:1228-9.
58. Garrett J.K., Jameson S.C., Thomson B., et al. Anti-interleukin-5 (mepolizum-ab) therapy for hypereosino-philic syndromes. J Allergy Clin Immunol 2004; 113: 38-42.
59. Gdalevich М., Mimouni D., David М., et al. Breast-feeding and the onset of atopic dermatitis in childhood: a systematic review and meta-analysis of prospective studies. J Am Acad Dermatol 2001; 45: 520-7.
60. Боровик Т.Э., Рославцева E.A., Гмошинский И.В. и др. Использование специализированных продуктов на основе гидролизатов белка в питании детей с пищевой аллергией. Аллергология 2001; 2: 38-42.
