CC BY
207
УДК 616.34: 57.083.32 -053.2
П.В. ШУМИЛОВ, М.И. ДУБРОВСКАЯ, О.В. ЮДИНА,
Ю.Г. МУХИНА, А.С. ТЕРТЫЧНЫЙ
Российский государственный медицинский университет, г. Москва
Эозинофильные воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта и пищевая аллергия у детей
I Шумилов Петр Валентинович
кандидат медицинских наук, доцент кафедры детских болезней № 2
103001, г. Москва, ул. Садовая-Кудринская, д. 15, ДГКБ № 13 им. Н.Ф. Филатова,
тел.: (495) 254-87-88, е-таіі: peter_shumilov@mail.ru
Авторами представлены данные литературы об эозинофильных заболеваниях желудочно-кишечного тракта и гастроэнтерологических проявлениях пищевой аллергии. Описан сценарий развития иммунной реакции — развернутый иммунный ответ или иммунологическая толерантность, а также гастроэнтерологические проявления пищевой аллергии. Дана характеристика эозинофильного гастроэнтерита и различных форм проявлений реакции на белки коровьего молока. Обобщены варианты терапии при данной патологии.
Ключевые слова: желудочно-кишечный тракт, эозинофильный гастроэнтерит, пищевая аллергия, патогенез, лечение.
P.V. SHUMILOV, M.I. DUBROVSKAYA, O.V. YUDINA, Y.G. MUKHINA, A.S. TERTYCHNY
Russian State Medical University, Moscow
Eosinophilic inflammatory diseases of the gastrointestinal tract and food allergy at children
The authors presented the data in the literature on eosinophilic disorders of the gastrointestinal tract and gastrointestinal manifestations of food allergy. Scenario of immune response — expanded immune response or immunological tolerance and gastrointestinal manifestations of food allergy is described. Characteristics of eosinophilic gastroenteritis and various forms of manifestations of reactions to cow milk protein is given. Variants of are summarized.
Keywords: gastro-intestinal tract, eosinophilic gastroenteritis, food allergy, pathogenesis, treatment.
В структуре воспалительных заболеваний желудочнокишечного тракта (ЖКТ) у детей можно выделить особую группу хронической патологии органов пищеварения — эозинофильные заболевания ЖКТ и гастроэнтерологические проявления пищевой аллергии. При аллергическом поражении в патологический процесс может быть вовлечен любой отдел ЖКТ, от ротовой полости до прямой кишки. Большинство из этих за-
болеваний не имеют специфических клинических симптомов, что значительно затрудняет их своевременную диагностику и назначение адекватной терапии. Поздняя диагностика эозинофильных заболеваний ЖКТ также обусловлена отсутствием достаточных знаний по проблеме аллергических поражений пищеварительного тракта как у участковых педиатров, так и у детских гастроэнтерологов.
Таблица 1
Клинические проявления пищевой аллергии в органах-мишенях в зависимости от иммунологического механизма
Иммунологический механизм Орган-мишень Клинические проявления
ЖКТ Кожа Дыхательная система Гиперчувствительность немедленного типа ЖКТ, оральный аллергический синдром Острая крапивница, отек Квинке Бронхоспазм; Астма; Анафилаксия
не-^ ЖКТ Кожа Дыхательная система ЦНС Целиакия, БКМ-энтеропатия, аллергический энтероколит, колит при естественном вскармливании, проктоколит, проктит Герпетиформный дерматит ^іпєг-синдром Нарушения поведения
Смешанный (^/не-^) ЖКТ Кожа Дыхательная система Эозинофильный эзофагит, эозинофильный гастроэнтерит Атопический дерматит Бронхиальная астма с пищевой сенсибилизацией
Пищевая аллергия чаще отмечается в раннем детстве, преимущественно в первые 2 года жизни. У детей раннего возраста ее частота составляет 6-8%, с возрастом заболеваемость снижается, и в общей популяции пищевая аллергия отмечается у 2,5% населения. По данным зарубежных авторов [1], у детей раннего возраста пищевую аллергию чаще вызывает молоко (2,5%), яйцо (1,3%), арахис (0,8%), лесной орех (0,2%), рыба (0,1%) и морепродукты (0,1%). Это перекликается с данными отечественных исследователей [2], показывающих, что у детей первого года жизни, страдающих пищевой аллергией, наиболее часто выявляется гиперчувствительность к белкам коровьего молока (85%), куриного яйца (62%), глютену (53%), белкам банана (51%), риса (50%). Реже встречается сенсибилизация к белкам гречи (27%), картофеля (26%), сои (26%), еще реже к белкам кукурузы (12%), различных видов мяса (0-3%).
Динамика прогрессирования пищевой аллергии зависит от своевременности диагностики, верификации и элиминации причиннозначимых пищевых аллергенов. В большинстве случаев пищевая аллергия с возрастом разрешается. В первую очередь это касается основных пищевых аллергенов (яйцо, молоко, пшеница, соя), аллергия к которым почти полностью угасает к пятилетнему возрасту [3]. Проспективные исследования показали, что 85% детей первых двух лет жизни с аллергией к белкам коровьего молока приобретают к ним толерантность
к 3-летнему возрасту, а у 80% детей с аллергией к яйцу толерантность формируется к 5 годам [4].
Пищевая аллергия характеризуется патологической иммунной реактивностью у генетически предрасположенных лиц. В последние годы стало очевидно, что ЖКТ выполняет не только пищеварительную функцию, но и является главным иммунным органом, который на протяжении всей жизни человека взаимодействует приблизительно с 1 тонной белков, каждый из которых обладает разнообразными биологическими функциями. Иммунная система ЖКТ выполняет двойную селективную функцию: осуществляет отбор основных питательных веществ необходимых для роста развития организма и предотвращает развитие патологических иммунных реакций к белкам пищи, которые и проявляются пищевой аллергией. В большинстве случаев иммунная реакция к белкам пищи не развивается благодаря уникальной способности иммунной системы ЖКТ формировать пищевую толерантность.
Более 98% съеденных белков при условии сохранности слизистого барьера ЖКТ и адекватности полостного пищеварения подвергаются деградации и последующему всасыванию. Лишь незначительная часть (не менее 2%) всасывается в неизмененном виде или как крупные пептиды. После приема пищи чужеродные неизмененные белки, или пептиды, проникают через слизистый барьер и взаимодействуют с Т- и В-лимфоцитами
Таблица 2
Химический состав и энергетическая ценность детских специализированных смесей на основе изолята соевого белка (на 100 мл смеси) [9]
Название Страна Фирма производитель Химический состав, г Калорийность, ккал
белки жиры углеводы
Нутрилак-соя Россия Нутритек 1,8 3,6 6,7 67
Нутрилон Соя Голландия Нутриция 1,8 3,6 6,7 67
Галлия-Соя Франция Данон 1,9 3,5 8,3 72
Фрисо-сой Голландия Фрисленд 1,7 3,5 7,1 67
Хумана-СЛ Германия Хумана 2,0 3,6 7,9 72
Энфамил-Соя США Мид Джонсон 1,76 3,7 6,8 68
Таблица 3
Смеси на основе гидролизатов белка, зарегистрированные в Российской Федерации
Белковый компонент Глубокий гидролиз белка Частичный гидролиз белка
Название смеси Производитель, страна Название смеси Производитель, страна
Казеиновые Нутрамиген Мид Джонсон, США
Прегестимил Мид Джонсон, США
Фрисопеп АС Фризленд Нутришн, Голландия
Сывороточные Альфаре Нестле, Швейцария НАН ГА 1 и 2 Нестле, Швейцария
Нутрилон Пепти ТСЦ Нутриция, Голландия Нутрилак ГА Нутритек, Россия
Нутрилак пептиди СЦТ Нутритек, Россия Нутрилон Комфорт 1 и 2 Нутриция, Голландия
Туттели-Пептиди Валио, Финляндия Нутрилон ГА 1 и 2 Нутриция, Голландия
Фрисопеп Фризленд Нутришн, Голландия ХиПП ГА 1 и 2 ХиПП, Австрия
Хумана ГА 1 и 2 Хумана, Германия
который вызывается взаимодействием молекул CD28 на поверхности Т-клеток и В7 на АПК.
Большинство белков пищи, всасывающихся в тощей кишке, презентируются Т- и В-лимфоцитами в комплексе с молекулами МНС II класса без участия дендритных клеток. При этом сценарии развития реакции отсутствует ко-стимулирующий сигнал, и это приводит к подавлению активности Т-клеток. Таким образом, не развивается полный иммунный ответ на белок пищи, а формируется иммунологическая толерантность, вызванная супрессорными CD8-лимфоцитами. Однако если белок в малоизмененном виде достигает терминальных отделов подвздошной кишки и подвергается процессингу М-клетками и пре-зентируется дендритными клетками в комплексе с молекулой II класса МНС, то Т-клетки в этом случае получают оба стимулирующих сигнала, что приводит к развитию полного иммунного ответа с активацией всей иммунной системы, проявляющейся развитием клинической картины пищевой аллергии. При этом Т- и В-лимфоциты активируются в Пейеровых бляшках и попадают через лимфоидные фолликулы и лимфатическую систему в общий кровоток.
Активированные Т- и В-лимфоциты далее мигрируют в органы-мишени, к которым относят желудочно-кишечный тракт, кожу, дыхательную, центральную нервную системы. Точный механизм этой миграции неизвестен. Предполагается, что он связан с определенным тропизмом клеток к тканям того или иного органа. Этот тропизм генетически уникален для каждого человека больного аллергией, который обусловлен определенным набором селективных молекул адгезии, которые и направляют Т- и В-лимфоциты в определенные органы. В органах-мишенях Т- и В- лимфоциты после встречи с аллергеном активируются и вызывают развитие иммунной реакции
непосредственно либо через посредников — антигенпрезенти-рующие клетки (АПК), которые в ЖКТ представлены макрофагами, дендритными клетками или специализированными микро-ворсинчатыми эпителиальными клетками (М-клетками).
Клеточный состав этого взаимодействия и определяет дальнейший сценарий развития иммунной реакции — развернутый иммунный ответ или иммунологическая толерантность. Оба пути вовлекают целый набор иммунных механизмов, при котором распознавание антигена Т-клеткой требует комплексного взаимодействия 3-х молекул: Т-клеточного рецептора (TCR), пептида-антигена и молекулы главного комплекса гистосовместимости (MHC) I и II класса. Процесс распознавания антигена Т-клетками возможен только, если белок презентируется в комплексе с молекулами МНС на мембране клетки.
Иммунный ответ в организме осуществляется с вовлечением двух основных путей презентации антигена: 1) экзогенный путь, при котором экзогенный антиген подвергается процессингу путем эндоцитоза и презентируется Т-клеткам на мембране АПК в комплексе с молекулами МНС II класса; 2) эндогенный путь, при котором эндогенные антигены подвергаются процессингу в цитозоле и презентируются в мембране клетки-мишени в комплексе с молекулами МНС I класса.
Рецепторный аппарат Т-клеток (TCR) играет центральную роль в определении антигенной специфичности ответа и вызывает активацию клетки-мишени в комплексе с молекулами МНС и пептидом или активацию АПК через ее комплекс антиген-МНС II класса. Для развития полного иммунного ответа для Т-клеток необходимо два отдельных сигнала для активации и последующей пролиферации эффекторных клеток: начальный сигнал (сигнал 1), который вызывается взаимодействием комплекса TCR-CD3, и ко-стимулирующий сигнал (сигнал 2),
с высвобождением биологически активных веществ: антител, вазоактивных пептидов, интерлейкинов (И), интерферонов 0^) и других цитокинов, которые вызывают развитие поста-грессивной реакции в пораженном органе, что проявляется определенной клинической картиной.
При развитии Т-клеточной активности происходит целая цепь иммунных событий, включающих 2 субпопуляции Т-клеток: ТМ-клетки, регулирующие преимущественно клеточноопосредованный иммунный ответ, и ТИ2-кпетки, регулирующие преимущественно продукцию антител. Наивные ТЬЮ-клетки могут идти по любому из 2-х возможных путей дифференци-ровки в зависимости от воздействия ряда факторов: генетической предрасположенности, возраста больного, вовлеченных органов-мишеней, природы антигена, воздействия цитокинов, а также продукции трансформирующего фактора роста в (TGF-в) ТИ3-клетками (рис. 1). Наивные ТЬЮ-клетки в присутствии TGF-в, ^-у и И-2 дифференцируются по ТМ-пути, тогда как ТИ2-путь возможен в присутствии И-4 и И-5. У лиц с атопической предрасположенностью отмечается дефицит ТМ-ответа и преобладание ТИ2-пути, что способствует гиперпродукции иммуноглобулина (!д) Е.
Соотношение ТИ1/ТИ2, определяющее преимущественный путь иммунного ответа (клеточный или гуморальный), имеет возрастные особенности. Во внутриутробном периоде и на 1-м году жизни отмечается ТИ2-сдвиг ТИ1/ТИ2-парадигмы, обусловливающий относительную склонность к гуморальному иммунному ответу в этот период. С возрастом усиливается ТИ1-путь, в связи с более интенсивным воздействием на организм ребенка старше года различных бактериальных возбудителей, и баланс ТИ1/ТИ2 приближается к таковому у взрослых.
Учитывая феномен ТИ2-сдвига в ТИ1/ТИ2-парадигме у детей первого года жизни необходимо избегать раннего введения в рацион ребенка чужеродных белков, и поэтому предпочтительным видом вскармливания является естественное (материнское грудное молоко). У детей, находящихся на грудном вскармливании, !дА материнского молока не только обеспечивает антимикробную защиту кишечной стенки, но и предотвращает развитие иммунного (потенциально аллергического) ответа на белок и обеспечивает становление нормальной микрофлоры кишечника в первые месяцы жизни, что способствует нормализации баланса ТИ1/ТИ2. Однако если новорожденные дети, которые имеют естественный ТИ2-сдвиг, рано начинают получать белки коровьего молока (БКМ), то резко возрастает вероятность развития иммунологической сенсибилизации и Т1"|2-опосредованных реакций в виде !дЕ-опосредованной аллергии к белкам коровьего молока. Эти ранние иммунологические изменения могут иметь серьезные последствия на протяжении всей жизни.
В зависимости от особенностей иммунной реактивности больного человека, природы аллергена аллергическая реакция может развиваться с преимущественным вовлечением различных механизмов, или ТИ2 !дЕ-опосредованного, или ТМ-опосредованного, не-!дЕ-опосредованного. Клиническая картина пищевой аллергии является проявлением иммунновоспалительного процесса, вызванного взаимодействием пищевых антигенов со структурами лимфоидных тканей, ассоциированных со слизистыми оболочками того или иного органа-мишени. Они обусловлены относительным дисбалансом ТИ1/ Т1"|2-парадигмы, который и регулирует выраженность пищевой аллергии. В таблице 1 представлены основные проявления !дЕ-, не-!дЕ- и смешанных (!дЕ/не-!дЕ) механизмов пищевой аллергии в зависимости от органа-мишени.
Гастроэнтерологические проявления пищевой аллергии достаточно разнообразны и зависят от вида и дозы аллергена, возраста пациента, от уровня и глубины поражения ЖКТ. Мор-
фологической основой клинической картины в большинстве случаев являются иммунное воспаление с преимущественно эозинофильной инфильтрацией тканей при отсутствии других причин для тканевой эозинофилии, таких как паразитарные заболевания, новообразования, коллагенозы, системные ва-скулиты, воспалительные заболевания кишечника (язвенный колит, болезнь Крона). К эозинофильным поражениям ЖКТ относятся эозинофильный эзофагит, эозинофильный гастроэнтерит, эозинофильный энтерит, эозинофильный колит, эозинофильный проктит и ряд других состояний. Эозинофилы в норме присутствуют в ЖКТ, селезенке, лимфатических узлах, тимусе и играют важную роль в защите организма от паразитарных инвазий. В пищеварительной системе эозинофилы обычно находят в собственной пластинке слизистой оболочки практически всех отделов ЖКТ (желудка, тонкой и толстой кишки) за исключением пищевода. В зависимости от отдела ЖКТ нормальное содержание эозинофилов варьирует в больших пределах (рис. 2), при превышении этого уровня следует заподозрить эозинофильное поражение данного органа.
Каждая из клинических форм поражения ЖКТ при пищевой аллергии имеет свои особенности по преимущественному механизму развития, возрасту манифестации, характеру течения и тактике ведения. Как уже было сказано, клиническая симптоматика зависит не только от локализации поражения, но и глубины эозинофильной инфильтрации. При эозинофильных поражениях ЖКТ у детей выделяют слизистую, мышечную и серозную формы. Это деление на формы условно, так как в повседневной практике мы чаще имеем дело со смешанными формами, с различной степенью выраженности отдельных компонентов.
Слизистая форма является наиболее распространенной и обычно проявляется болями в животе, тошнотой, рвотой и диареей. Симптоматика при этой форме эозинофильной патологии во многом зависит от уровня поражения ЖКТ. Дисфагия и боли за грудиной являются наиболее характерными жалобами при эозинофильном эзофагите; болями в эпигастрии и рвотой обычно проявляется эозинофильная гастропатия. Эозинофильное поражение тонкой кишки характеризуется диареей, иногда с клинической картиной выраженного синдрома мальабсорбции, а в наиболее тяжелых формах могут отмечаться существенные потери белка кишечником с развитием гипо-альбуминемии и отечного синдрома. Поражение толстой кишки характеризуется наличием дизентериеподобного синдрома с большим количеством слизи и примесью крови в стуле.
Эозинофильное воспаление при мышечной форме эозинофильной гастроэнтеропатии может иметь локальный или генерализованный характер. Наиболее часто патологический процесс локализуется в антральном отделе желудка, вызывая выраженное утолщение желудочной стенки, проявляющегося клинической картиной обструктивного синдрома. У детей раннего возраста эта форма часто напоминает симптоматику гипертрофического пилоростеноза. При поражении кишечника отмечается диффузное или сегментарное утолщение стенки кишки, что требует дифференциальной диагностики со стено-тической формой болезни Крона. Эозинофильная инфильтрация аппендикса клинически напоминает течение обострения хронического или острого аппендицита.
Серозная форма эозинофильной гастроэнтеропатии является достаточно тяжелой, но встречается крайне редко. Клинически она проявляется эозинофильным асцитом с признаками разлитого перитонита и выраженным метеоризмом.
Не всегда поражения ЖКТ при пищевой аллергии проявляются выраженной клинической картиной. В ряде случаев употребление определенных пищевых аллергенов, независимо от времени возникновения аллергического процесса, может
Таблица 4.
Исследование молекулярного веса и остаточной аллергенности смесей на основе гидролизата молочного белка [12]
Продукт Производитель Белковый компонент Максимальный молекулярный вес пептидов, йа Содержание Р-лактогло-булина, мкг/л Содержание KSTI*, мкг/л Дот-иммунолоттинг
Тип белка Степень гидролиза анти- сыворотка антиказеин Анти-KSTI
Nan 1 Nestle, Швейцария сывороточный + казеиновый нет > 30 000 1 320 000 170 +++ +++ -
Nan HA сывороточный частичный > 30 000 48 180 < 3 +++ ++ -
Beba HA сывороточный частичный > 30 000 96 250 < 3 +++ ++ -
Alfare сывороточный глубокий 14 000 198 < 3 - - -
Nutrilon Pepti Nutricia, Нидерланды сывороточный частичный 11 000 207 < 3 - ++ -
Nutrilon Pepti Plus сывороточный частичный 12 000 18 < 3 - ++ -
Pepti Junior сывороточный глубокий 12 000 13 < 3 - +++ -
Aptamil HA Milupa, Германия коллаген + соевый частичный > 30 000 77 12 - - +
Aptamil Hypoantigen сывороточный + казеиновый частичный 14 000 359 < 3 + +++ -
Pregomin коллаген + соевый глубокий > 30 000 4,7 < 3 - - +
Nutramigen Mead Jonson, США казеиновый глубокий 7000 1,1 < 3 - - -
Pregestimil казеиновый глубокий 7000 5,0 < 3 - - -
Profylac ALK, Дания сывороточный глубокий 12 000 23 < 3 - - -
* - соевый ингибитор трипсина Куница
вызывать скудную, стертую клиническую картину. Кроме того, своевременную диагностику затрудняет рецидивирующий характер течения, при котором обострения могут сменяться достаточно продолжительными светлыми промежутками.
БКМ-индуцированный гастро-эзофагеальный рефлюкс (ГЭР). Эозинофильный эзофагит.
В детском возрасте часто ГЭР этиологически связан или вторичен по отношению к аллергии к БКМ. У детей первого года жизни более 30% ГЭР связаны с пищевой аллергией. БКМ-индуцированный ГЭР по своей клинической картине практически не отличается от «классического» ГЭР. Типичными симптомами являются повторяющиеся рвоты, проявления со стороны дыхательной системы в виде бронхобструктивного синдрома и повторных пневмоний, в осложненных случаях отмечается выраженная задержка физического развития.
В последние десятилетия большинство крупных исследо-
вательских центров Северной Америки, Европы и Азии отмечают существенный рост заболеваемости эозинофильным эзофагитом как среди детского, так и взрослого населения. Эозинофильный эзофагит может диагностироваться в любом возрасте. По данным исследования R. Noel и соавт. [7], проведенного в 2003 году среди детского населения штата Огайо, частота эозинофильного эзофагита составила 1 случай на 10 000 в год, а его распространенность в этой популяции приближается к 4 на 10 000 человек. Подобное исследования среди взрослого населения Швейцарии показало частоту эозинофильного эзофагита около 0,15 случаев на 10 000 в год при распространенности этой патологии до 2,9 на 10 000 населения [8]. Эти исследования указывают, что частота эозинофильного эзофагита сопоставима с другими иммуннопатологическими состояниями, такими как воспалительные заболевания кишечника. В клинической картине у детей старшего возраста и взрослых пациентов преобладают жалобы на «комок в гор-
ле», поперхивание и другие признаки дисфагии, изжогу, боли в груди, в то время как у детей раннего возраста преобладают другие симптомы: срыгивание, тошнота, рвота, анорексия, боли в животе, раздражительность и беспокойство. Клиническая и эндоскопическая картины эозинофильного эзофагита неспецифичны и практически не отличаются от «классического» эзофагита. При диагностике эозинофильного поражения пищевода мало помогает исследование общего IgE, уровень которого часто в пределах нормы или слегка повышен; эозино-филия в периферической крови не обязательна, а результаты кожных проб часто отрицательны. На мысль об эозинофильной патологии наводит отсутствие положительной динамики на фоне традиционной медикаментозной терапии, а порой и безрезультативность хирургической коррекции. Эти пациенты часто имеют осложненный аллергологический анамнез и отягощенную наследственность по атопии.
Верифицировать диагноз можно только при эндоскопическом исследовании с последующим морфологическим подтверждением. В отличие от «классического» рефлюкс-эзофагита эозинофильный эзофагит не всегда связан с ГЭР Для него характерно поражение пищевода на всем протяжении, а не только дистального отдела.
При гистологическом исследовании биоптатов слизистой пищевода выявляются эозинофильная инфильтрация с участками Т-клеточной активации в слизистом и подслизистом слоях, гипертрофия папилярной и базальной зоны. Морфологические изменения ограничиваются только пищеводом и не выявляются в желудке и двенадцатиперстной кишке. Эозинофильная инфильтрация иногда может отмечаться и при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, но ее уровень не превышает 5 эозинофилов в поле зрения, в то время как при эозинофильном эзофагите она достигает 15-25 в поле зрения. Правомочность диагноза эозинофильного поражения пищевода может быть подтверждена хорошим лечебным эффектом элиминационной (с удалением из рациона причинных и облигатных аллергенов) или элементной диет (диеты на основе смеси синтетических аминокислот), а также эффективностью системных или топических стероидных препаратов.
Эозинофильный гастроэнтерит — хроническое заболевание, характеризующееся эозинофильной инфильтрацией стенки желудка, кишечника. При эозинофильном гастродуодените чаще поражается антральный отдел желудка. Антральный гастрит диагностируется при эндоскопическом исследовании с последующим морфологическим исследованием биоптата слизистой, при котором выявляется более 20 эозинофилов в поле зрения. Эозинофильный гастродуоденит часто может сочетаться с инфицированностью Helicobacter pylori, и один диагноз совершенно не исключает другого. В более чем 50% случаев эозинофильный гастроэнтерит сочетается с периферической гиперэозинофилией (то есть более 1000 эозинофи-лов). Клиническая картина представлена болевым синдромом, диареей, рвотой, раздражительностью, нарушением сна, признаками ГЭР, нарушением аппетита и задержкой физического развития. Традиционная эрадикационная и антисекреторная терапия часто бывает неэффективной, а элементная диета позволяет достигнуть и поддерживать состояние ремиссии. При рефрактерных формах показано применение иммуносу-прессивной терапии.
БКМ-индуцированная энтеропатия, аллергическая энтеропатия, аллергический энтероколит являются болезнями детей первого года жизни. Эти не-^Е-опосредованные нарушения главным образом обусловлены Т-клеточными иммунными механизмами, хотя В-клетки также вовлечены в патологический процесс, что доказывает инфильтрация плазматическими клетками, особенно собственной пластинки кишечных ворсин.
БКМ-индуцированная энтеропатия манифестирует чаще в возрасте старше 4 месяцев с клиникой типичного синдрома мальабсорбции. Для этого заболевания характерны хроническая профузная диарея, рвота, существенный дефицит массы тела, мышечная дистрофия, большой живот, вторичная задержка физического и нервно-психического развития. Из-за частого сочетания с гипопротеинемией могут отмечаться отеки. Учитывая возраст начала заболевания и схожесть клинической картины, часто необходима дифференциальная диагностика с целиакией, но, как правило, все серологические маркеры целиакии (аутоантитела к тканевой трансглутаминазе, антире-тикулиновые и антиэндомизиальные антитела) отрицательные. Морфологическая картина также схожа с целиакией, отмечается атрофический энтерит с атрофией ворсин, гиперплазией крипт, но в слизистом и подслизистом слоях — повышенное число эозинофилов.
БКМ-индуцированный аллергический энтероколит чаще отмечается у детей в возрасте от 1 недели до 3 месяцев. В клинической картине преобладают упорные срыгивания, рвота, выраженный жидкий стул с большим количеством слизи, с примесью крови, хотя классический синдром мальабсорбции развивается крайне редко. При отсутствии адекватной терапии и коррекции отмечается задержка физического развития. Как и при БКМ-индуцированной энтеропатии, при БКМ-индуцированном энтероколите исследование общего и специфических 1дЕ не информативно, кожные пробы также часто отрицательные. Морфологическая картина характеризуется активным иммунным эозинофильным воспалением слизистой оболочки и под-слизистого слоя тонкой кишки. Дифференциальную диагностику в этом случае проводят с аномалиями развития кишечника и кишечной инфекцией.
Аллергический колит, колит при естественном вскармливании, проктоколит являются патологией детей первых месяцев жизни и проявляются прожилками крови в стуле у детей без других явных признаков заболевания. Большинство из этих детей получают материнское грудное молоко, лишь в 40% случаев эта клиническая картина отмечается у детей, находящихся на искусственном вскармливании. Считается, что чужеродные белки, например БКМ, употребляемые матерью, в последующем поступают в молоко и вызывают у ребенка не-1дЕ-опосредованный аллергический процесс. Клеточноопосредованные иммунные реакции с преимущественным ТМ-ответом и продукцией 11.-2 и !^-у вызывают поражение сегментов толстой кишки. Изменение материнской диеты в виде ограничения употребления коровьего молока часто позволяет решить эту проблему и сохранить грудное вскармливание. В рефрактерных формах показано полное исключение коровьего белка, его замена аминокислотными смесями или немолочными источниками диетического белка.
Эозинофильный проктит также является болезнью детей первых месяцев жизни. В клинической картине отмечается беспокойство и раздражительность ребенка, нарушение аппетита, а копрологический синдром представлен разжиженным стулом с примесью крови от небольших прожилок в слизи до тяжелых кровотечений. Кровопотери иногда могут приводить к анемии легкой степени тяжести. При эндоскопическом исследовании обнаруживаются линейные эрозии, отек слизистой оболочки дистальных отделов кишечника, а при гистологическом исследовании определяются признаки иммуновоспалительного процесса с преимущественной эозинофильной инфильтрацией. Однозначного мнения по поводу этиопатогенеза эозинофильного проктита нет, считается, что это преимущественно клеточноопосредованная патология. Заболевание манифестирует в первые недели жизни без видимой причины, большинство заболевших детей находится на естественном вскармливании
Рисунок 1. Схема созревания Т-лимфоцитов и формирования иммунного ответа
Клеточно-опосредованный
Противовоспалительное действие
1Ь-4, !Ь-5, !Ь-10, !Ь-13
Продукция антител
Гиперчувствительность замедленного типа (клеточно-опосредованный воспалительный ответ)
[10]. В отличие от другой аллергической патологии элимина-ционная и элементные диеты часто бывают неэффективными, обострения могут отмечаться даже на фоне смесей с глубоким гидролизом белка и на основе синтетических аминокислот. Только применение стероидной и иммуносупрессивной терапии дает относительный положительный эффект.
В отличие от вышеописанной патологии БКМ-инду-цированными запорами чаще страдают дети старше 2 лет. Обычно нарушенной дефекации сопутствуют другие аллергические проявления и отягощенный семейный анамнез по атопии. При достаточной длительности процесса БКМ-индуцированные запоры могут сочетаться с анальными трещинами, отеком и гиперемией прямой кишки. По патогенетическому механизму БКМ-индуцированные запоры относятся к функциональным, связаны с нарушением слизеобразования в толстой кишке, что приводит к замедленному пассажу каловых масс в дистальном направлении. Морфологической основой этой патологии является лимфоцитарная инфильтрация, лимфоидные узлы, интерстициальный отек, эозинофильная инфильтрация собственной пластинки с интраэпителиальными «эозинофильными абсцессами». Данная патология рефрактерна к традиционной терапии, но на фоне элиминационной диеты отмечается положительная динамика (особенно по перианальным поражениям).
Диагностика
Ключевым в диагностике пищевой аллергии является изучение подробного анамнеза заболевания, особенно диетического и аллергологического. Основные пункты в анамнезе, на которых стоит внимательно остановиться: подозрительный пищевой агент, подвергался ли продукт термической обработке или был сырым, промежуток между употреблением предположительного аллергена и проявлением реакции, количество продукта, вызывающего появление реакции, частота и повторяемость реакции, динамика клинических симптомов и локализация процесса. Также важным является уточнение семейного
анамнеза, который часто бывает осложнен по атопическим заболеваниям.
Большое значение придается подробному аллергологическому обследованию с изучением всех возможных иммунологических механизмов (кожный тест, радиоаллергосорбционный тест, кожная аллергическая проба, определение специфических !дв, 1дА, 1дЕ, реакция бласттрансформации лимфоцитов, реакция торможения миграции лимфоцитов и т.д.). При поражении ЖКТ особое место занимают лабораторные методы, оценивающие повреждение слизистой оболочки кишечника путем: оценки кишечной проницаемости (тест с ксилозой, манитолом, рамнозой), определения экскреции с калом биологически активных веществ, указывающих на активность процесса (эозинофильного катионного протеина, фактора некроза опухоли и иммуноглобулинов). Основным морфологическим критерием диагностики эозинофильных заболеваний ЖКТ является уровень тканевой эозинофилии. Морфологический диагноз правомочен, если в биоптате эозинофильные лейкоциты составляют не менее 25-50% клеточного инфильтрата или 20-25 эозинофилов в поле зрения.
Лечение
Главным видом лечения больных с эозинофильными заболеваниями ЖКТ, как и пищевой аллергии в целом, является лечебное питание, основными принципами которого являются: определение и элиминация причинно-значимых аллергенов с обязательной их адекватной заменой, индивидуальный подход к составлению элиминационного рациона. Так как у детей раннего возраста главным аллергеном является БКМ, то основным принципом диетотерапии является полное исключения коровьего молока и продуктов на его основе из рациона больного ребенка или диеты матери, если ребенок находится на естественном вскармливании. Если у ребенка на грудном вскармливании отмечаются тяжелые проявления аллергии или имеет место поливалентная сенсибилизация, то помимо молочных продуктов из рациона матери следует исключить
Рисунок 2. Нормальный уровень эозинофильной инфильтрации тканей различных отделов ЖКТ [5, 6]
Дно желудка Антрум желудка 12-п. кишка Т ощая кишка
Т ерминапьный отд. подвздошной кишки
Слепая кишка Восходящая ободочная Поперечная ободочная Нисходящая ободочная Сигмовидная кишка Прямая кишка
н-
■ Эозкнофилы
,
ь
10 20 30
клеток в поле зрения
40
и другие потенциально аллергенные продукты — яйцо, глютен, рыбу, морепродукты.
Отчасти положительная клиническая динамика на фоне элиминации аллергенов может быть обусловлена восстановлением барьерной функции слизистой оболочки кишки, что предотвращает чрезмерное поступление в организм других случайных антигенов (потенциальных аллергенов).
Так как молоко является важным источником основных питательных веществ для детей раннего возраста, то безмолочная диета не может обеспечить нутритивные потребности активно растущего организма, особенно в первые месяцы жизни, когда молоко является основой ежедневного рациона. По мере взросления ребенка его диета расширяется, и доля молока уменьшается. В этот период особенно важно избегать продуктов, содержащих в своем составе БКМ (скрытые источники БКМ), так как даже употребление небольшого количества аллергена может вызвать тяжелую клиническую реакцию.
Молоко, полученное не от коровы, а от других млекопитающих (козы, овцы, ослицы, кобылицы и т. д.), может применяться в элиминационной диете у больных детей с легкими формами аллергии к БКМ или в питании их матерей, если ребенок находится на естественном вскармливании. Однако существует ряд лимитирующих моментов. Во-первых, несбалансированный состав данного молока: так применение козьего молока может привести к развитию фолиеводефицитной анемии, а молоко ослицы имеет крайне низкий уровень жиров. Во-вторых, велика вероятность перекрестных иммунных реакций на белки коров, овец, коз и т. д. Эти белки имеют высокую гомологичность, и перекрестные аллергические реакции к этим белкам отмечаются более чем у 80% пациентов с аллергией к БКМ. В-третьих, согласно рекомендациям экспертов ВОЗ, применение цельного молока у детей в возрасте до 12 месяцев нежелательно. На российском рынке имеется продукт на основе козьего молока, смесь Нэни («Бибиколь», Новая Зеландия), производители
которой рекомендуют ее использование с первых суток жизни ребенка, однако данный заменитель грудного молока является частично адаптированным и содержит в своей основе сухое козье молоко.
На вопрос «Что является лучшим заменителем молочных смесей?» невозможно получить однозначный ответ. За прошедшее столетие были открыты и применялись разные источники белка, способные заменить БКМ, однако наиболее исследованными и широко используемыми являются изолят соевого белка, гидролизаты казеина, гидролизаты сывороточных белков и смеси синтетических аминокислот.
Идеальный заменитель молока должен отвечать следующим требованиям: иметь сбалансированный состав (обеспечивать потребности детского организма в питательных веществах), приятный вкус (чтобы обеспечить комплаентность терапии со стороны ребенка и родителей), аналлергенность (не вызывать развитие аллергических реакций).
В клинической практике наиболее широкое использование нашли соевые смеси и смеси на основе гидролизатов молочных белков. Оба типа заменителей грудного молока обеспечивают хорошие темпы физического и нервно-психического развития ребенка.
Соевые смеси имеют достаточно приятный вкус, в широком ассортименте представлены на современном рынке заменителей грудного молока (табл. 2), и благодаря своей низкой стоимости они являются достаточно популярным видом заменителей молочных смесей, особенно в странах Северной Америки. Однако хорошо известно, что дети с аллергией к БКМ достаточно быстро развивают вторичную аллергию к соевым белкам. Поэтому смеси на основе изолята соевого белка не могут широко рекомендоваться для питания детей с предположительной и доказанной аллергией к БКМ.
Смеси на основе гидролизатов молочных белков (табл. 3). Их белковый компонент (казеин или сывороточные белки) подвергнут большей или меньшей степени гидролиза. Гидро-
лиз осуществляется с целью снижения аллергенности БКМ. По степени гидролиза все смеси на основе гидролизатов белка делят на две группы: смеси с глубоким гидролизом белка и смеси с частичным гидролизом белка.
Смеси с глубоким гидролизом белка производятся на основе гидролизата белка, частицы которого настолько малы, что обеспечивают выполнение критерия 90%-клинической толерантности у детей с доказанной IgE-опосредованной аллергией к БКМ (95%-доверительный интервал), определенного Европейским обществом педиатров-аллергологов и клинических иммунологов (ESPACI) и Комитетом по питанию Американской педиатрической академии.
Вопрос об аналлергенности смесей на основе гидролиза белков беспокоит исследователей достаточно давно. Более 40 различных белков коровьего молока потенциально могут вызывать развитие аллергии, наиболее мощными аллергенами являются казеин и сывороточные белки — а-лактальбумин и р-лактоглобулин. Путем термической обработки и ферментативного гидролиза основные производители заменителей грудного молока стараются максимально снизить аллергенный потенциал белкового компонента смесей, однако эффективность этой работы требует тщательного исследования. В одном из первых научных исследований [11] немецкие ученые путем ряда тестов in vivo и in vitro попытались оценить потенциальную аллергенность 6 гипоаллергенных смесей: 2-х гидролизатов казеина (Нутрамиген и Прегестимил, «Bristol-Myers»), 3-х гидролизатов сывороточных белков (Alfare, «Nestle»; Beba HA, Good Start HA, «Nestle» и экспериментальный ультрафильтрат фирмы «Nestle») и соево-коллагенового гидролизата (Pregomin, Milupa). Как показали результаты кожной скарификационной пробы со стандартизированными разведениями всех смесей и коровьего молока, теста связывания специфического IgE в сыворотке больного аллергией к БКМ, теста RAST-ингибирования и пероральной провокационной пробы наиболее ареактогенны-ми являются смеси на основе гидролизата казеина (Нутрамиген и Прегестимил), результаты всех тестов у этих смесей были отрицательными. Также хорошие результаты лабораторных проб были получены для смеси Alfare, но при проведении провокационной пробы у 2 из 12 детей было отмечено развитие аллергической реакции немедленного типа. Смеси Beba HA, Good Start HA и соево-коллагеновый гидролизат (Pregomin) показали свою высокую аллергенность. В другом исследовании [12] авторы попытались оценить в 12 смесях на основе гидролизата молочного белка (6 смесей с глубоким и 6 смесей с частичным гидролизом белка) содержание потенциально аллергенных субстанций, способных вызвать или облегчить развитие аллергических реакций у детей. Датскими учеными на основании физико-химических и иммунохимических методов исследования было показано, что смеси существенно отличаются по максимальному размеру содержащихся в них пептидных частиц, но все они содержат потенциально аллергенные субстанции (табл. 4). На основании результатов этого исследования авторы разделили все 12 смесей на 4 группы по мере снижения аллергенности: 1) Nan HA, Beba HA; 2) Aptamil HA, Aptamil Hypoantigen; 3) Alfare, Nutrilon Pepti, Nutrilon Pepti Plus, Pepti Junior, Profylac, Pregomin; 4) Nutramigen, Pregestimil. Справедливость этого деления смесей на группы аллергенности была подтверждена на клиническом этапе исследования по данным кожных и провокационных проб.
Многие исследования показывают лучшую эффективность при лечении пищевой аллергии смесей на основе глубокого гидролиза казеина, однако значительная разнородность проведенных исследований, небольшое число пациентов в исследованиях, отсутствие единого подхода в оценке эффективности диктует необходимость проведения крупномасштаб-
ных двойных слепых рандомизированных исследований для подтверждения эффективности тех или иных типов смесей на основе глубокого гидролиза молочного белка при лечении пищевой аллергии.
Смеси с частичным гидролизом белка содержат пептиды достаточно крупного размера, способные вызвать аллергическую реакцию у больных детей, поэтому они не могут быть рекомендованы в качестве лечебной смеси у больных с аллергией к БКМ. Их применение с профилактической целью в настоящее время активно исследуется, но до сих пор нет однозначного мнения об их эффективности. Не вызывает сомнения профилактическая роль при аллергии к БКМ смесей с высокой степенью гидролиза белка [10].
Стратегической целью профилактики аллергии к БКМ является предотвращение влияния факторов риска у генетически предрасположенных лиц. Профилактические мероприятия состоят из двух этапов: 1) выявление лиц с риском развития пищевой аллергии; 2) уменьшение воздействия пищевых аллергенов у детей с атопической предрасположенностью.
С целью исследования профилактической роли различных смесей на основе гидролизатов молочного белка в Германии в период 1995-1998 годы проводилось проспективное двойное слепое рандомизированное исследование (GINI Study) [13], в котором приняло участие 2252 ребенка с генетической предрасположенностью по развитию атопическх заболеваний. Согласно линиям рандомизации, все дети, участвующие в исследовании, с момента включения в исследование и до возраста 12 месяцев получали 4 вида смесей: стандартную молочную смесь (Nutrilon Premium, «Nutricia2), смесь с частичным гидролизом сывороточного белка (Beba HA; «Nestle»), смесь с глубоким гидролизом сывороточного белка (Hipp HA, «Hipp»), смесь с глубоким гидролизом казеина (Nutramigen, «Mead Johnson»). В качестве критериев эффективности профилактического действия смесей оценивалась частота случаев клинических проявлений пищевой аллергии и отдельно атопического дерматита. Результаты GINI Study показали, что наилучшим эффектом по предотвращению развития пищевой аллергии и атопического дерматита у детей на первом году жизни обладают смеси на основе глубокого гидролиза казеина, и они значительно превосходят по этим показателям смеси с частичным и глубоким гидролизом сывороточного белка.
Несмотря на высокую степень гидролиза, у смесей с глубоким гидролизом белка сохраняется остаточная аллергенность, клинически проявляющаяся у 5-10% детей с аллергией к БКМ, которые не переносят данный вид лечебных смесей [11]. В этом случае показано применение элементных диет (диеты на основе смеси синтетических аминокислот).
Смеси на основе синтетических аминокислот применяются у пациентов с непереносимостью смесей на основе глубоких гидролизатов казеина или сывороточных белков. Эти пациенты часто имеют тяжелые формы аллергических заболеваний (тяжелую экзему или клеточно-опосредованное аллергическое поражение ЖКТ) или поливалентную аллергию, и как следствие они нуждаются в выраженных диетических ограничениях. Эти смеси полностью аналлергенны, совершенно не содержат пептидов, их белковый компонент представлен смесью свободных аминокислот. Главным ограничением для их широкого применения является высокая стоимость и обычно крайне неприятные органолептические свойства, хотя в последнее время их вкус несколько улучшился.
При недостаточной эффективности лечебного питания в виде монотерапии и невозможности или безрезультатности применения элементных диет в комплексном лечении пищевой аллергии необходимо назначение медикаментозных препаратов. Препаратами первого выбора являются пероральные
формы кромогликата натрия, которые достаточно эффективны как при !дЕ-, так и не-!дЕ-опосредованных формах пищевой аллергии, резистентных к диетическим мероприятиям [14]. Отечественными учеными накоплен достаточный опыт применения кромогликата натрия и в частности его пероральной формы (Налкром) в лечении больных пищевой аллергией у детей [15], но, к сожалению, в настоящее время ни один препарат из этой группы не зарегистрирован в России.
Следующей группой препаратов, эффективных при пищевой аллергии являются Н1-антагонисты, обладающие способностью стабилизировать мембраны тучных клеток — Кетоти-фен. При длительности курса от 3 недель до 4-6 месяцев часто отмечается существенная положительная динамика на фоне приема кетотифена в возрастной дозировке, как при кожных формах аллергии, так и при ряде эозинофильных поражениях ЖКТ (эозинофильный гастроэнтерит, эозинофильный колит, некоторые формы эозинофильного проктита) [14]. При лечении эозинофильного эзофагита как кромогликат натрия, так и кетотифен недостаточно эффективны. При неэффективности диетотерапии отмечена существенная положительная динамика эозинофильного эзофагита на фоне приема топического кортикостероида — флютикозона пропионата, который обычно используется при лечении бронхиальной астмы. На фоне его приема в возрастной дозе (по 44 мкг у детей в возрасте 2-4 лет, по 110 мкг — 5-10 лет и по 220 мкг в возрасте старше 11 лет 2 раза в сутки) в течение 8 недель отмечается достижение как клинической (к концу первой недели приема), так и морфологической ремиссии (существенно уменьшается степень эозинофильной инфильтрации) [16]. Топические кортикостероиды с успехом применяются и при других эозинофильных поражениях ЖКТ у детей с первых месяцев жизни. В частности отмечена положительная динамика на фоне приема будесо-нида при некоторых формах аллергического энтероколита и проктоколита [17].
В ряде случаев при тяжелых и рефрактерных формах пищевой аллергии возникает необходимость назначения системных кортикостероидов и даже иммуносупресантов (азатиоприн) по жизненным показаниям.
В настоящее время активно изучается применение антици-токиновых и антилейкотриеновых препаратов при некоторых формах эозинофильного поражения ЖКТ. В частности, в западных странах активно изучается эффективность ингибитора экспрессии рецептора лейкотриена (сув-Ш), препарата монте-лукаст (Моп1е1икав1). Он блокирует действие лейкотриена Р4, который является специфическим эозинофильным хемоаттрак-тантом. В настоящее время показана эффективность монтелу-каста как при эозинофильном эзофагите [18], так и при эозинофильном энтероколите [19, 20]. Другим активно изучаемым агентом является анти-интерлейкин-5, препарат меполизумаб (Меро^итаЬ) [21]. При проведении открытого клинического испытания анти-интерлейкин-5 у пациентов с эозинофильным эзофагитом показана существенная положительная динамика. На фоне приема препарата меполизумаб отмечается уменьшение периферической и тканевой эозинофилии, исчезает клиническая симптоматика и морфологические изменения в пищеводе. Подобные исследования проводятся и при эозинофильном гастроэнтерите.
Последние несколько лет знаменуются активным изучением эозинофильных заболеваний пищеварительной системы у взрослых и детей. Стало ясно, что это достаточно частая патология, имеющая свои особенности в диагностике и тактике ведения пациентов. В настоящее время активно пополняются данные о патогенезе этих заболеваний, о тонких молекулярных механизмах, позволяющих разрабатывать новые методы терапии с применением современных генноинженерных тех-
нологий. Это требует от врачей различных специальностей постоянного активного самообразования с помощью современных печатных и электронных источников информации, а на постдипломном этапе медицинского образования - внедрения новых технологий обучения врачей.
ЛИТЕРАТУРА
1. Baral V.R., O'B Hourihane J. Food allergy in children. Postgrad. Med. J. 2005; 81: 693-701.
2. Боровик Т.Э., Ревякина В.А., Макарова С.Г. Диетотерапия при пищевой аллергии у детей раннего возраста. Российский аллергологический журнал 2004; 4.
3. Sampson H.A., Scanlon S.M. Natural history of food hypersensitivity in children with atopic dermatitis. J. Paediatr. 1989; 115: 23-27.
4. Dannaeus A., Inganaes M.A. Follow-up study of children with food allergy. Clinical course in relation to serum IgE and IgG antibody levels to milk, egg and fish. Clin. Allergy. 1981; 11: 533-539.
5. Lowichik A.,Weinberg A.G. A quantitative evaluation of mucosal eosinophils in the pediatric gastrointestinal tract. Mod. Pathol. 1996; 9: 2; 110-114.
6. Gonsalves N. Food allergies and eosinophilic gastrointestinal illness. Gastroenterol. Clin. N. Am. 2007; 36: 75-91.
7. Noel R., Putnam P., Rothenberg M. Eosinophilic esophagitis. N. Engl. J. Med. 2004; 351: 9: 940-941.
8. Straumann A., Simon H. Eosinophilic esophagitis: escalating epidemiology? J. Allergy. Clin. Immunol. 2005; 115: 2: 418-419.
9. Методическое письмо «Новые технологии питания детей, больных целиакией и лактазной недостаточности», Москва 2005.
10. Cavataio F., Guandalini S. Cow's milk allergy. In: Guandalini S., editor Essential pediatric gastroenterology, hepatology, & nutrition. New York: McGraw-Hill; 2005. P. 175-192.
11. Rugo E., Wahl R., Wahn U. How allergenic are hypoallergenic infant formulae? Clinical and Experimental Allergy. 1992; 22: 635-639.
12. Rosendal A., Barkholt V. Detection of potentially allergenic material in 12 hydrolyzed formulas. J. Dairy Sci. 2000; 83: 10: 22002210.
13. Von Berg A., Koletzko S., Grubl A., et al. The effect of hydrolyzed cow's milk formula for allergy prevention in the first year of life: The German Infant Nutritional Intervention Study, a randomized double-blind trial. J. Allergy Clin. Immunol. 2003; 111: 3: 533-540.
14. Suzuki J., Kawasaki Y, Nozawa R., et al. Oral disodium cromoglycate and ketotifen for a patient with eosinophilic gastroenteritis, food allergy and protein-losing enteropathy. Asian. Pac. J. Allergy. Immunol. 2003; 21: 193-197.
15. Ревякина В.А. Общие принципы диагностики и лечения пищевой аллергии. Русс. мед. журнал 2000; 8: 18: 739-745.
16. Teitelbaum J., Fox V., Twarong F., et al. Eosinophilic esophagitis in children: immunopathological analysis and response to fluticasone propionate. Gastroenterology 2002; 122: 1216-1225.
17. Tan A.C., Kruimel J.W., Naber T.H. Eosinophilic gastroenteritis treated with non-enteric coated budesonide tablets. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2001; 13; 425-427.
18. Attwood S., Lewis C., Bronder C., et al. Eosinophilic esophagitis: a novel treatment using Montelukast. Gut 2003; 52: 181-185.
19. Neustrom M.R., Friesen C. Treatment of eosinophilic gastroenteritis with montelukast. J. Allergy. Clin. Immunol. 1999; 104: 506.
20. Schwartz D.A., Pardi D.S., Murray A.J. Use of montelukast as steroid sparing agent for recurrent eosinophilic gastroenteritis. Dig. Dis. Sci. 2001; 46; 1787-1790.
21. Garrett J., Jameson S., Thomson B., et al. Anti-interleukin-5 (mepolizumab) therapy for hypereosinophilic syndromes. J. Allergy. Clin. Immunol. 2004; 113; 115-119.
