CC BY
466
Обзор литературы
П.В. Шумилов, М.И. Дубровская, О.В. Юдина, Ю.Г. Мухина, А.С. Тертычный
Российский государственный медицинский университет, Москва
Эозинофильные воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта и пищевая аллергия у детей
В СТРУКТУРЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА (ЖКТ) У ДЕТЕЙ МОЖНО ВЫДЕЛИТЬ ОСОБУЮ ГРУППУ ХРОНИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИИ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ — ЭОЗИНОФИЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ЖКТ И ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ПИЩЕВОЙ АЛЛЕРГИИ. ПИЩЕВАЯ АЛЛЕРГИЯ ХАРАКТЕРИЗУЕТСЯ ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ ИММУННОЙ РЕАКТИВНОСТЬЮ ОБЫЧНО У ГЕНЕТИЧЕСКИ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННЫХ ЛИЦ. В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ОСОБЕННОСТЕЙ ИММУННОЙ РЕАКТИВНОСТИ БОЛЬНОГО ЧЕЛОВЕКА И ПРИРОДЫ АЛЛЕРГЕНА АЛЛЕРГИЧЕСКАЯ РЕАКЦИЯ МОЖЕТ РАЗВИВАТЬСЯ С ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫМ ВОВЛЕЧЕНИЕМ РАЗЛИЧНЫХ МЕХАНИЗМОВ — ИЛИ ТН 2 ^Е-ОПОСРЕДОВАННОГО, ИЛИ ТН 1 НЕ-^Е-ОПОСРЕДОВАННОГО. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА ПИЩЕВОЙ АЛЛЕРГИИ СЛУЖИТ ПРОЯВЛЕНИЕМ ИММУНОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ПРОЦЕССА, ВЫЗВАННОГО ВЗАИМОДЕЙСТВИЕМ ПИЩЕВЫХ АНТИГЕНОВ СО СТРУКТУРАМИ ЛИМФОИДНЫХ ТКАНЕЙ, АССОЦИИРОВАННЫХ СО СЛИЗИСТЫМИ ОБОЛОЧКАМИ ТОГО ИЛИ ИНОГО ОРГАНА-МИШЕНИ. МОРФОЛОГИЧЕСКОЙ ОСНОВОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ КАРТИНЫ В БОЛЬШИНСТВЕ СЛУЧАЕВ ЯВЛЯЕТСЯ ИММУННОЕ ВОСПАЛЕНИЕ С ПРЕИМУЩЕСТВЕННО ЭОЗИНОФИЛЬНОЙ ИНФИЛЬТРАЦИЕЙ ТКАНЕЙ. К ЭОЗИНОФИЛЬНЫМ ПОРАЖЕНИЯМ ЖКТ ОТНОСЯТСЯ ЭОЗИНОФИЛЬНЫЕ ЭЗОФАГИТ, ГАСТРОЭНТЕРИТ, ЭНТЕРИТ, КОЛИТ, ПРОКТИТ И РЯД ДРУГИХ СОСТОЯНИЙ. КАЖДАЯ ИЗ КЛИНИЧЕСКИХ ФОРМ ПОРАЖЕНИЯ ЖКТ ПРИ ПИЩЕВОЙ АЛЛЕРГИИ ИМЕЕТ СВОИ ОСОБЕННОСТИ, КАСАЮЩИЕСЯ ПРЕИМУЩЕСТВЕННОГО МЕХАНИЗМА РАЗВИТИЯ, ВОЗРАСТА МАНИФЕСТАЦИИ ЗАБОЛЕВАНИЯ, ХАРАКТЕРА ЕГО ТЕЧЕНИЯ И ТАКТИКИ ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТА. КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ЭОЗИНОФИЛЬНОЕ ВОСПАЛЕНИЕ, ЭЗОФАГИТ, ГАСТРОЭНТЕРИТ, КОЛИТ, ПИЩЕВАЯ АЛЛЕРГИЯ.
В структуре воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) у детей можно выделить особую группу хронической патологии органов пищеварения — эозинофильные заболевания ЖКТ и гастроэнтерологические проявления пищевой аллергии. При аллергическом поражении в патологический процесс может быть вовлечен любой отдел ЖКТ — от ротовой полости до прямой кишки. Большинство из этих заболеваний не имеют специфических клинических симптомов, что значительно затрудняет их своевременную диагностику и назначение адекватной терапии. Поздняя диагностика эозинофильных заболеваний ЖКТ также обусловлена отсутствием достаточных знаний по проблеме аллергических поражений пищеварительного тракта как у участковых педиатров, так и у детских гастроэнтерологов.
Пищевая аллергия чаще отмечается в раннем детстве, преимущественно в первые 2 года жизни. У детей раннего возраста ее частота составляет 6-8%. С возрастом заболеваемость снижается, в общей популяции пищевая аллер-
Контактная информация:
Шумилов Петр Валентинович, кандидат медицинских наук, доцент кафедры детских болезней № 2 Российского государственного медицинского университета Адрес: 103001, Москва, ул. Садовая-Кудринская, д. 15, тел. (495) 254-87-88 Статья поступила 26.04.2007 г., принята к печати 01.08.2007 г.
P.V. Shumilov, M.I. Dubrovskaya, O.V. Yudina,
Yu.G. Mukhina, A.S. Tertychnyi
Russian State Medical University, Moscow
Eosinophilic inflammatory diseases of the gastrointestinal tract and food allergy among children
WITHIN THE STRUCTURE OF THE INFLAMMATORY DISEASES OF THE GASTROINTESTINAL TRACT AMONG CHILDREN, ONE MAY SINGLE OUT A SPECIFIC GROUP OF THE CHRONIC PATHOLOGY OF THE DIGESTIVE APPARATUS — EOSINOPHILIC DISEASES OF THE GASTROINTESTINAL TRACT AND GASTROENTEROLOGICAL MANIFESTATIONS OF THE FOOD ALLERGY. THE FOOD ALLERGY IS CHARACTERIZED BY THE PATHOLOGIC IMMUNE REACTIVITY AMONG COMMONLY GENETICALLY PREDISPOSED PEOPLE. DEPENDING ON THE PECULIARITIES OF THE IMMUNE REACTIVITY OF A SICK PERSON AND THE NATURE OF THE ALLERGEN, THE ALLERGIC REACTION MAY EVOLVE WITH PRIMARY INVOLVEMENT OF THE DIFFERENT MECHANISMS OR TH2 IgE-MEDIATED, OR TH1 NON-IgE-MEDIATED. CLINICAL PICTURE OF THE FOOD ALLERGY IS THE MANIFESTATION OF THE IMMUNOINFLAMMATORY PROCESS CAUSED BY THE INTERACTION OF THE FOOD ANTIGENS WITH THE STRUCTURES OF THE LYMPHOID TISSUES ASSOCIATED WITH THE MUCOUS MEMBRANES OF THIS OR THAT TARGET ORGAN. THE MORPHOLOGICAL BASIS OF THE CLINICAL PICTURE IS MOSTLY IMMUNE INFLAMMATION WITH PRIMARILY EOSINOPHILIC TISSUE INFILTRATION. THE EOSINOPHILIC LESIONS OF THE GASTROINTESTINAL TRACT INCLUDE EOSINOPHILIC ESOPHAGITIS, EOSINOPHILIC GASTROENTERITIS, EOSINOPHILIC ENTERITIS, EOSINOPHILIC COLITIS, EOSINOPHILIC PROCTITIS AND OTHER STATES. DURING THE FOOD ALLERGY EACH OF THE CLINICAL FORMS OF THE GASTROINTESTINAL TRACT LESION HAS ITS OWN PECULIARITIES WITH REGARDS TO THE PRIMARY DEVELOPMENT MECHANISM, AGE OF MANIFESTATION, CHARACTER OF THE RUN AND BEHAVIOUR TACTICS.
KEY WORDS: EOSINOPHILIC INFLAMMATION, ESOPHAGITIS, GASTROENTERITIS, COLITIS, FOOD ALLERGY.
гия отмечается у 2,5% населения. По данным зарубежных авторов, у детей раннего возраста пищевую аллергию чаще вызывают молоко (2,5%), яйцо (1,3%), арахис (0,8%), лесной орех (0,2%), рыба (0,1%) и морепродукты (0,1%) [1]. Это перекликается с данными отечественных исследователей, показывающих, что у детей первого года жизни, страдающих пищевой аллергией, наиболее часто выявляется гиперчувствительность к белкам коровьего молока (85%), куриного яйца (62%), глютену (53%), белкам банана (51%), риса (50%) [2]. Реже встречается сенсибилизация к белкам гречи (27%), картофеля (26%), сои (26%), еще реже — к белкам кукурузы (12%), различных видов мяса (0-3%).
Динамика прогрессирования пищевой аллергии зависит от своевременности диагностики, верификации и элиминации причиннозначимых пищевых аллергенов. В большинстве случаев пищевая аллергия с возрастом разрешается. В первую очередь это касается основных пищевых аллергенов (яйцо, молоко, пшеница, соя), аллергия к которым почти полностью угасает к 5-летнему возрасту [3]. Проспективные исследования показали, что 85% детей первых 2 лет жизни с аллергией к белкам коровьего молока приобретают к ним толерантность к 3-летнему возрасту, а у 80% детей с аллергией к яйцу толерантность формируется к 5 годам [4].
Пищевая аллергия характеризуется патологической иммунной реактивностью у генетически предрасположенных лиц. В последние годы стало очевидно, что ЖКТ выполняет не только пищеварительную функцию, но и является главным иммунным органом, который на протяжении всей жизни человека взаимодействует приблизительно с
1 тонной белков, каждый из которых обладает разнообразными биологическими функциями. Иммунная система ЖКТ выполняет двойную селективную функцию: осуществляет отбор основных питательных веществ, необходимых для роста и развития организма, и предотвращает развитие патологических иммунных реакций к белкам пищи, которые и проявляются пищевой аллергией. В большинстве случаев иммунная реакция к белкам пищи не развивается благодаря уникальной способности иммунной системы ЖКТ формировать пищевую толерантность. Более 98% потребленных белков при условии сохранности слизистого барьера ЖКТ и адекватности полостного пищеварения подвергаются деградации и последующему всасыванию. Лишь незначительная часть (не менее 2%) всасывается в неизмененном виде или как крупные пептиды. После приема пищи чужеродные неизмененные белки или пептиды проникают через слизистый барьер и взаимодействуют с Т и В лимфоцитами непосредственно либо через посредников — антигенпрезентирующие клетки (АПК), которые в ЖКТ представлены макрофагами, дендритными клетками или специализированными микро-ворсинчатыми эпителиальными клетками (М-клетки). Клеточный состав этого взаимодействия и определяет дальнейший сценарий развития иммунной реакции — развернутый иммунный ответ или иммунологическая толерантность. Оба пути вовлекают целый набор иммунных механизмов, при котором распознавание антигена Т-клеткой требует комплексного взаимодействия 3 молекул: Т-кле-точного рецептора (TCR), пептида-антигена и молекулы главного комплекса гистосовместимости (МНС) I и II класса. Процесс распознавания антигена Т-клетками возможен только в том случае, если белок презентируется в комплексе с молекулами МНС на мембране клетки. Иммунный ответ в организме осуществляется с вовлечением двух основных путей презентации антигена: экзоген-
ного пути, при котором экзогенный антиген подвергается процессингу путем эндоцитоза и презентируется Т-клет-кам на мембране АПК в комплексе с молекулами МНС II класса; эндогенного пути, при котором эндогенные антигены подвергаются процессингу в цитозоле и презентиру-ются в мембране клетки-мишени в комплексе с молекулами МНС I класса.
Рецепторный аппарат Т-клеток (TCR) играет центральную роль в определении антигенной специфичности ответа и вызывает активацию клетки-мишени в комплексе с молекулами МНС и пептидом или активацию АПК через ее комплекс антиген-МНС II класса. Для развития полного иммунного ответа для Т-клеток необходимо 2 отдельных сигнала для активации и последующей пролиферации эф-фекторных клеток: начальный сигнал (сигнал 1), который вызывается взаимодействием комплекса TCR-CD3, и ко-стимулирующий сигнал (сигнал 2), который вызывается взаимодействием молекул CD28 на поверхности Т-клеток и В7 на АПК.
Большинство белков пищи, всасывающихся в тощей кишке, презентируются Т и В лимфоцитам в комплексе с молекулами МНС II класса без участия дендритных клеток. При этом сценарии развития реакции отсутствует ко-сти-мулирующий сигнал, и это приводит к подавлению активности Т-клеток. Таким образом, не развивается полный иммунный ответ на белок пищи, а формируется иммунологическая толерантность, вызванная супрессорными CD8-лимфоцитами. Однако если белок в малоизменен-ном виде достигает терминальных отделов подвздошной кишки, подвергается процессингу М-клетками и презенти-руется дендритными клетками в комплексе с молекулой
II класса МНС, то Т-клетки получают оба стимулирующих сигнала, что приводит к развитию полного иммунного ответа с активацией всей иммунной системы, проявляющейся развитием клинической картины пищевой аллергии. При этом Т и В лимфоциты активируются в Пейеровых бляшках и попадают через лимфоидные фолликулы и лимфатическую систему в общий кровоток.
Далее активированные Т и В лимфоциты мигрируют в органы-мишени, к которым относят ЖКТ, кожу, дыхательную систему, центральную нервную систему (ЦНС). Точный механизм этой миграции не известен. Предполагается, что он связан с определенным тропизмом клеток к тканям того или иного органа. Этот тропизм генетически уникален для каждого человека, страдающего аллергией, и обусловлен определенным набором селективных молекул адгезии, которые и направляют Т и В лимфоциты в определенные органы. В органах-мишенях Т и В лимфоциты после встречи с аллергеном активируются и вызывают развитие иммунной реакции с высвобождением биологически активных веществ: антител, вазоактивных пептидов, интерлейкинов (ИЛ), интерферонов (ИФН) и других цитокинов, которые обуславливают постагрессивную реакцию в пораженном органе, что проявляется определенной клинической картиной.
При развитии Т-клеточной активности происходит целая цепь иммунных событий, с участием 2 субпопуляций Т-кле-ток: ТИ1-клеток, регулирующих преимущественно клеточно-опосредованный иммунный ответ, и ТИ2-клеткок, регулирующих в основном продукцию антител. Дифферен-цировка наивных ТИ0-клеток может идти по любому из
2 возможных путей в зависимости от ряда факторов: генетической предрасположенности, возраста больного, вовлеченных органов-мишеней, природы антигена, воздействия цитокинов, а также продукции трансформирующего фактора роста р (ТФР-р) ТИ3-клетками (рис. 1).
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ/ 2007/ ТОМ 6/ № 4
Обзор литературы
Рис. 1. Схема созревания Т лимфоцитов и формирования иммунного ответа
Наивные ТИ0-клетки в присутствии ТФР р, ИФН у и ИЛ 2 дифференцируются по ТИ1-пути, тогда как ТИ2-путь возможен в присутствии ИЛ 4 и ИЛ 5. У лиц с атопической предрасположенностью отмечаются дефицит ТИ1-ответа и преобладание ТИ2-пути, что способствует гиперпродукции иммуноглобулина (^) Е.
Соотношение ТИ1/ТИ2, определяющее преимущественный путь иммунного ответа (клеточный или гуморальный), имеет возрастные особенности. Во внутриутробном периоде и на первом году жизни отмечается ТИ2-сдвиг ТИ1/ТИ2-парадигмы, обусловливающий относительную склонность в этот период к гуморальному иммунному ответу. С возрастом усиливается ТИ1-путь в связи с более интенсивным воздействием на организм ребенка старше 1 года различных бактериальных возбудителей, и баланс ТИ1/ТИ2 приближается к таковому у взрослых.
Учитывая феномен ТИ2-сдвига в ТИ1/ТИ2-парадигме у детей первого года жизни, необходимо избегать раннего введения в рацион ребенка чужеродных белков, поэтому предпочтительным видом вскармливания является естественное (материнское грудное молоко). У детей, находящихся на грудном вскармливании, ^ материнского молока не только обеспечивает антимикробную защиту кишечной стенки, но и предотвращает развитие иммунного (потенциально аллергического) ответа на белок, а также обеспечивает становление нормальной микрофлоры кишечника в первые месяцы жизни, что способствует нормализации баланса ТИ1/ТИ2. Однако, если новорожденные дети (с естественным ТИ2-сдвигом) рано начинают получать белки коровьего молока (БКМ), резко возрастает вероятность развития у них иммунологической сенси-
билизации и ТИ2-опосредованных реакций в виде ^Е-опосредованной аллергии к белкам коровьего молока. Эти ранние иммунологические изменения могут иметь серьезные последствия на протяжении всей жизни.
В зависимости от особенностей иммунной реактивности больного человека и природы аллергена аллергическая реакция может развиваться с преимущественным вовлечением различных механизмов, или ТИ2 ^-опосредованного, или ТИ1 не-^Е-опосредованного. Клиническая картина пищевой аллергии служит проявлением иммунно-воспалительного процесса, вызванного взаимодействием пищевых антигенов со структурами лимфоидных тканей, ассоциированных со слизистыми оболочками того или иного органа-мишени. Они обусловлены относительным дисбалансом ТИ1/ТИ2-парадигмы, который и регулирует выраженность пищевой аллергии. В табл. 1 представлены основные проявления ^-опосредованного, не-^Е-опосредованного и смешанных (^Е/не-^Е) механизмов пищевой аллергии в зависимости от органа-мишени.
Гастроэнтерологические проявления пищевой аллергии довольно разнообразны и зависят от вида и дозы аллергена, возраста пациента, уровня и глубины поражения ЖКТ. Морфологической основой клинической картины в большинстве случаев является иммунное воспаление с преимущественно эозинофильной инфильтрацией тканей при отсутствии других причин для тканевой эозинофилии таких, как паразитарные заболевания, новообразования, коллагенозы, системные васкулиты, воспалительные заболевания кишечника (язвенный колит, болезнь Крона). К эозинофильным поражениям ЖКТ относятся эозинофильные эзофагит, гастроэнтерит, энтерит, колит, проктит и ряд других состояний. Эозинофилы в норме присутствуют в ЖКТ, селезенке, лимфатических узлах, тимусе и играют важную роль по защите организма от паразитарных инвазий. В пищеварительной системе эозинофилы обычно находятся в собственной пластинке слизистой оболочки практически всех отделов ЖКТ (желудка, тонкой и толстой кишки), за исключением пищевода. В зависимости от отдела ЖКТ нормальное содержание эозинофилов варьирует в широких пределах (рис. 2), при превышении этого уровня следует заподозрить эозинофильное поражение данного органа.
Каждая из клинических форм поражения ЖКТ при пищевой аллергии имеет свои особенности, касающиеся преимущественного механизма развития, возраста манифестации заболевания, характера его течения и тактики ведения пациента. Как уже отмечалось, клиническая симптоматика зависит не только от локализации поражения, но и от глубины эозинофильной инфильтрации. При
Таблица 1. Клинические проявления пищевой аллергии в органах-мишенях в зависимости от иммунологического механизма
Иммунологический механизм Орган-мишень Клинические проявления
^Е-опосредованный ЖКТ Кожа Дыхательная система [иперчувствительность немедленного типа ЖКТ, оральный аллергический синдром Острая крапивница, отек Квинке Бронхоспазм; астма; анафилаксия
Не-^Е-опосредованный ЖКТ Кожа Дыхательная система ЦНС Целиакия, БКМ-энтеропатия, аллергический энтероколит, колит при естественном вскармливании, проктоколит, проктит [ерпетиформный дерматит Не/пег-синдром Нарушения поведения
Смешанный (^Е/не-^Е) ЖКТ Кожа Дыхательная система Эозинофильный эзофагит, эозинофильный гастроэнтерит Атопический дерматит Бронхиальная астма с пищевой сенсибилизацией
Рис. 2. Нормальный уровень эозинофильной инфильтрации тканей различных отделов ЖКТ [5, 6]
Дно желудка Антрум желудка Двенадцатиперстная кишка - 0
Терминальный отдел' подвздошной кишки.
Восходящая ободочная
Нисходящая ободочная Сигмовидная кишка Прямая кишка —
1 0 2 клеток в па ■ Эози 0 3 ле зрения нофилы 0 4
эозинофильных поражениях ЖКТ у детей условно выделяют слизистую, мышечную и серозную формы, хотя в повседневной практике мы чаще имеем дело со смешанными формами, с различной степенью выраженности отдельных компонентов.
Слизистая форма — наиболее распространенная, обычно она проявляется болями в животе, тошнотой, рвотой и диареей. Симптоматика при этой форме эозинофильной патологии во многом зависит от уровня поражения ЖКТ Дисфагия и боли за грудиной — наиболее характерные жалобы при эозинофильном эзофагите; болями в эпи-гастрии и рвотой обычно проявляется эозинофильная гастропатия. Эозинофильное поражение тонкой кишки характеризуется диареей, иногда с клинической картиной выраженного синдрома мальабсорбции, а при наиболее тяжелых формах возможны существенные потери белка кишечником с развитием гипоальбуминемии и отечного синдрома. Поражение толстой кишки характеризуется наличием дизентериеподобного синдрома с большим количеством слизи и примесью крови в стуле.
Эозинофильное воспаление при мышечной форме эозинофильной гастроэнтеропатии может иметь локальный или генерализованный характер. Наиболее часто патологический процесс локализуется в антральном отделе желудка, вызывая выраженное утолщение желудочной стенки и проявляется клинической картиной обструктивного синдрома. У детей раннего возраста при этой форме симптоматика часто напоминает гипертрофический пило-ростеноз. При поражении кишечника отмечается диффузное или сегментарное утолщение стенки кишки, что требует дифференциальной диагностики со стенотической формой болезни Крона. Эозинофильная инфильтрация аппендикса клинически напоминает течение обострения хронического или острого аппендицита.
Серозная форма эозинофильной гастроэнтеропатии протекает достаточно тяжело, но встречается крайне редко. Клинически она проявляется эозинофильным асцитом с признаками разлитого перитонита и выраженным метеоризмом.
Не всегда поражения ЖКТ при пищевой аллергии проявляются выраженной клинической картиной. В ряде случаев употребление определенных пищевых аллергенов, независимо от времени возникновения аллергического процесса, может вызывать скудную, стертую клиническую картину. Кроме того, своевременную диагностику затрудняет рецидивирующий характер течения, при котором обострения могут сменяться довольно продолжительными «светлыми» промежутками.
БКМ-ИНДУЦИРОВАННЫИ ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНЫЙ РЕФЛЮКС. ЭОЗИНОФИЛЬНЫЙ ЭЗОФАГИТ
В детском возрасте часто гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР) этиологически связан с аллергией к БКМ или вторичен по отношению к ней. У детей первого года жизни ГЭР более чем в 30% случаев связан с пищевой аллергией. БКМ-индуцированный ГЭР по своей клинической картине практически не отличается от «классического» ГЭР. Типичными симптомами являются повторяющаяся рвота, проявления со стороны дыхательной системы в виде бронхообструктивного синдрома и повторных пневмоний, в осложненных случаях отмечается выраженная задержка физического развития.
В последние десятилетия в большинстве крупных исследовательских центров Северной Америки, Европы и Азии отмечен существенный рост заболеваемости эозинофильным эзофагитом, как среди детей, так и среди взрослого населения. Эозинофильный эзофагит может диагностироваться в любом возрасте. По данным исследования R. Noel et al., проведенного в 2003 г. среди детского населения штата Огайо, частота эозинофильного эзофагита составила 1 случай на 10 тыс. в год, а его распространенность в этой популяции приближается к 4 на 10 тыс. человек [7]. При подобном исследовании среди взрослого населения Швейцарии частота эозинофильного эзофагита составила около 0,15 случаев на 10 тыс. в год при распространенности этой патологии до 2,9 на 10 тыс. населения [8]. Эти данные показывают, что частота эозинофильного эзофагита сопоставима с таковой при иммуннопатологических состояниях — таких, как воспалительные заболевания кишечника. В клинической картине у детей старшего возраста и у взрослых пациентов преобладают жалобы на «ком в горле», поперхивание и другие признаки дисфагии, изжогу, боли в груди, в то время как у детей раннего возраста преобладают срыги-вание, тошнота, рвота, анорексия, боли в животе, раздражительность, беспокойство. Клиническая и эндоскопическая картина эозинофильного эзофагита неспецифична и практически не отличается от возникающей при «классическом» эзофагите. При диагностике эозинофильного поражения пищевода мало помогают исследование общего IgE, уровень которого часто остается в пределах нормы или слегка повышен; эозинофилия в периферической крови не обязательна, а результаты кожных проб часто отрицательные. На мысль об эозинофильной патологии наводит отсутствие положительной динамики на фоне традиционной медикаментозной терапии, а порой и безрезультативность хирургической коррекции. У таких пациентов часто отмечаются осложненный аллергологический анамнез и отягощенная наследственность по атопии.
Верифицировать диагноз можно только при эндоскопическом исследовании с последующим морфологическим подтверждением. В отличие от «классического» рефлюкс-эзофагита эозинофильный эзофагит не всегда связан с ГЭР. Для него характерно поражение пищевода на всем протяжении, а не только дистального отдела.
При гистологическом исследовании биоптатов слизистой оболочки пищевода выявляются эозинофильная инфильтрация с участками Т-клеточной активации в слизистом и подслизистом слоях, гипертрофия папиллярной и базальной зон. Морфологические изменения ограничиваются только пищеводом и не выявляются в желудке и двенадцатиперстной кишке. Эозинофильная инфильтрация иногда может отмечаться и при гастроэзофагеальной реф-люксной болезни, но тогда ее уровень не превышает 5 эозинофилов в поле зрения, в то время как при эозино-
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ/ 2007/ ТОМ 6/ № 4
Обзор литературы
фильном эзофагите достигает 15-25 в поле зрения. Правомочность диагноза эозинофильного поражения пищевода может быть подтверждена хорошим лечебным эффектом элиминационной (с удалением из рациона причинных и облигатных аллергенов) или элементной диеты (на основе смеси синтетических аминокислот), а также эффективностью системных или топических стероидных препаратов.
Эозинофильный гастроэнтерит — хроническое заболевание, характеризующееся эозинофильной инфильтрацией стенки желудка, кишечника. При эозинофильном гастродуодените чаще поражается антральный отдел желудка. Антральный гастрит диагностируется при эндоскопическом исследовании с последующим морфологическим изучением биоптата слизистой оболочки, при котором выявляется > 20 эозинофилов в поле зрения. Эозинофильный гастродуоденит часто может сочетаться с инфицированно-стью H. pylori, и один диагноз совершенно не исключает другого. Более чем в 50% случаев эозинофильный гастроэнтерит сочетается с периферической гиперэозинофи-лией (> 1000 эозинофилов). Клиническая картина представлена болевым синдромом, диареей, рвотой, раздражительностью, нарушением сна, признаками ГЭР, нарушением аппетита и задержкой физического развития. Традиционная эрадикационная и антисекреторная терапия часто бывает неэффективной, а элементная диета позволяет достигнуть состояния ремиссии и поддерживать его. При рефрактерных формах показано применение иммуносупрессивной терапии.
БКМ-индуцированная энтеропатия, аллергическая энтеропатия, аллергический энтероколит являются болезнями детей первого года жизни. Эти не-^Е-опосредованные нарушения главным образом обусловлены Т-клеточными иммунными механизмами, хотя В-клетки также вовлечены в патологический процесс, что доказывает инфильтрация плазматическими клетками, особенно собственной пластинки кишечных ворсин.
БКМ-индуцированная энтеропатия манифестирует чаще в возрасте старше 4 мес и проявляется клиникой типичного синдрома мальабсорбции. Для этого заболевания характерны хроническая профузная диарея, рвота, существенный дефицит массы тела, мышечная дистрофия, большой живот, вторичная задержка физического и нервно-психического развития. Из-за частого сочетания с гипопротеинемией, могут отмечаться отеки. С учетом возраста, в котором имеется заболевание, и схожести клинической картины часто необходимо проводить дифференциальную диагностику с целиакией, но, как правило, все серологические маркеры целиакии (аутоантитела к тканевой трансглутаминазе, антиретикулиновые и антиэндомизиальные антитела) отрицательные. Морфологическая картина также напоминает целиакию, отмечается атрофический энтерит с атрофией ворсин, гиперплазией крипт, но в слизистом и подслизистом слоях число эозинофилов повышено.
БКМ-индуцированный аллергический энтероколит чаще отмечается у детей в возрасте от 1 нед до 3 мес. В клинической картине преобладают упорные срыгивания, рвота, выраженный жидкий стул с большим количеством слизи, примесью крови, хотя классический синдром мальабсорбции развивается крайне редко. При отсутствии адекватной терапии и коррекции отмечается задержка физического развития. Как и при БКМ-индуцированной энтеропатии, при БКМ-индуцированном энтероколите исследование общего и специфических IgE неинформативно, кожные пробы также часто отрицательные. Морфологическая картина характеризуется активным иммунным
эозинофильным воспалением слизистой оболочки и под-слизистого слоя тонкой кишки. Дифференциальную диагностику в этом случае проводят с аномалиями развития кишечника и кишечной инфекцией.
Аллергический колит, колит при естественном вскармливании, проктоколит являются патологией детей первых месяцев жизни, и проявляются прожилками крови в стуле без других явных признаков заболевания. Большинство из этих детей получают материнское грудное молоко, и лишь в 40% случаев такая клиническая картина отмечается при искусственном вскармливании. Считается, что чужеродные белки, например БКМ, употребляемые матерью, в последующем поступают в молоко и вызывают у ребенка не-^Е-опосредованный аллергический процесс. Клеточно-опосредованные иммунные реакции с преимущественным ТИ1-ответом и продукцией ИЛ 2 и ИФНу вызывают поражение сегментов толстой кишки. Изменение материнской диеты в виде ограничения употребления коровьего молока позволяет часто решить эту проблему и сохранить грудное вскармливание. При рефрактерных формах показано полное исключение коровьего белка, его замена аминокислотными смесями или немолочными источниками диетического белка.
Эозинофильный проктит также является болезнью детей первых месяцев жизни. В клинической картине отмечаются беспокойство и раздражительность, нарушение у ребенка аппетита, а копрологический синдром представлен разжиженным стулом с примесью крови от небольших прожилок в слизи до тяжелых кровотечений. Кровопотери иногда могут приводить к анемии легкой степени тяжести. При эндоскопическом исследовании обнаруживаются линейные эрозии, отек слизистой оболочки дистальных отделов кишечника, а при гистологическом исследовании определяются признаки имму-новоспалительного процесса с преимущественной эозинофильной инфильтрацией. Однозначного мнения по поводу этиологии и патогенеза эозинофильного проктита нет, считается, что это преимущественно клеточноопосредованная патология. Заболевание манифестирует в первые недели жизни без видимой причины, большинство заболевших детей находятся на естественном вскармливании [10]. В отличие от другой аллергической патологии элиминационная и элементные диеты часто бывают неэффективными, обострения возможны даже при приеме смесей с глубоким гидролизом белка и на основе синтетических аминокислот. Только применение стероидной и иммуносупрессивной терапии дает относительный положительный эффект.
В отличие от описанной выше патологии БКМ-индуциро-ванным запором чаще страдают дети старше 2 лет. Обычно нарушенной дефекации сопутствуют другие аллергические проявления и отягощенный семейный анамнез по атопии. При длительном течении процесса БКМ-индуциро-ванный запор может сочетаться с анальными трещинами, отеком и гиперемией прямой кишки. По патогенетическому механизму БКМ-индуцированный запор относится к функциональным, связан с нарушением слизеобразова-ния в толстой кишке, что приводит к замедленному пассажу каловых масс в дистальном направлении. Морфологической основой этой патологии являются лимфоцитарная инфильтрация, лимфоидные узлы, интерстициальный отек, эозинофильная инфильтрация собственной пластинки с интраэпителиальными «эозинофильными абсцессами». Данная патология рефрактерна к традиционной терапии, но на фоне элиминационной диеты отмечается положительная динамика (особенно это касается пери-анальных поражений).
Нутрамиген и Прегестимил ------В чем отличие?
Аллергия/
Непереносимость
• Аллергия/непереносимость белков коровьего молока/белков сои2
• Атопический лерматит
• Алиментарно-зависимые колики
• Профилактика аллергии у летей из группы высокого риска3
• Элиминаиионная лиета
Смесь на основе гилролизата казеина высокой степени гилролиза с ллинноиепочечными триглииерилами (AUT)
Показания
Аиетотерапия
Аллергия / Нарушение переваривания жиров (мальлигестия) и нарушение всасывания жиров (мальабсорбиия)
• Поливалентная или тяжелая формы пишевой аллергии4
• Хроническая лиарея5
• Незрелость или лисфункиия желулочно-кишечного тракта
• Состояние после операции
• Перехол от парентерального питания к обычному питанию
Смесь на основе гилролизата казеина высокой степени гилролиза с оптимальным соотношением срелнеиепочечных (CUT) и ллинно-цепочечных тригицерилов
Профиль
жирных
КИСЛОТ
Состав жирных кислот оптимальный при мальабсорбции
— Првгвстимил
Срално- Проиежуточ- Длинно- Моиоивнасы- Лииолеаан а-Лииигоио-целочечные I пая цепь I цепочечные I Щвнныв I кислота I ван ийелото I
С В :0 С10:0 С12:0 С 14:0 С 10:0 С18:0 СШСШ СИМ С18:2л-8 С10:3п-Э
I Мононенасы-щенныо
Насыщенные
Полиноноешценные
Продукт
Состав жирных кислот приближен
_40
0
1 35 і 301 і 25
к материнскому молоку
— Грудное молоко Нутрамиген
о 15-&
Ж ю-
о
Средне- |Пронвжуточ-| Дианна- I Монононосы-1 Линшинл |а-Л1нолена-| цепочечные I ней цель I цепочечные I щвнныв I км слота I вал мел ото I С 0: □ С10: □ С 12:0 С 14:0 С1в:0 П1в:0 С1в:1 С№1 С20:1 С10:2п-0 С18:Эо-3
Мснанвнаеы
Насыщенные щшию Полиненасыщенные
Бесплатная «горячая линия» по России: 8-800-200-1888
www.meadjohnson.ru
Обзор литературы
ДИАГНОСТИКА
Ключевым в диагностике пищевой аллергии является изучение подробного анамнеза заболевания, особенно диетического и аллергологического. Основные пункты в анамнезе, на которых стоит внимательно остановиться, следующие: подозрительный пищевой агент; подвергался продукт термической обработке или был сырым; промежуток между употреблением предположительного аллергена и проявлением реакции; количество продукта, вызывающее появление реакции; частота и повторяемость реакции; динамика клинических симптомов и локализация процесса. Важно также уточнить семейный анамнез, который часто бывает осложнен по атопическим заболеваниям.
Большое значение придается подробному аллергологическому обследованию с изучением всех возможных иммунологических механизмов (кожный тест, радиоаллер-госорбционный тест, кожная аллергическая проба, определение специфических ^, ^, ^Е, реакция бласттранс-формации лимфоцитов, реакция торможения миграции лимфоцитов и т.д.). При поражении ЖКТ особое место занимают лабораторные методы, оценивающие повреждение слизистой оболочки кишечника путем оценки кишечной проницаемости (тест с ксилозой, манитолом, рамнозой), а также определения экскреции с калом биологически активных веществ, указывающих на активность процесса (эозинофильного катионного протеина, фактора некроза опухоли и иммуноглобулинов). Основным морфологическим критерием диагностики эозинофильных заболеваний ЖКТ является уровень тканевой эозинофилии. Морфологический диагноз правомочен, если в биоптате эозинофильные лейкоциты составляют не менее 25-50% клеточного инфильтрата или 20-25 эозинофилов в поле зрения.
ЛЕЧЕНИЕ
Основным в терапии пациентов с эозинофильными заболеваниями ЖКТ, как и пищевой аллергии, является лечебное питание, ведущими принципами которого являются: определение и элиминация причинно-значимых аллергенов с обязательной их адекватной заменой; индивидуальный подход к составлению элиминационного рациона. Поскольку у детей раннего возраста главным аллергеном является БКМ, основным принципом диетотерапии является полное исключение коровьего молока и продуктов на его основе из рациона ребенка или диеты матери, если ребенок находится на естественном вскармливании. Если у ребенка на грудном вскармливании отмечаются тяжелые проявления аллергии или имеет место поливалентная сенсибилизация, из рациона матери помимо молочных продуктов следует исключить и другие потенциально аллергенные продукты — яйцо, глютен, рыбу, морепродукты. Отчасти положительная клиническая динамика на фоне элиминации аллергенов может быть обусловлена восстановлением барьерной функции слизистой оболочки кишки, что предотвращает чрезмерное поступление в организм других случайных антигенов (потенциальных аллергенов).
Поскольку молоко является важным источником основных питательных веществ для детей раннего возраста, безмолочная диета не может обеспечить нутритивные потребности активно растущего организма, особенно в первые месяцы жизни, когда молоко является основой ежедневного рациона. По мере взросления ребенка его диета расширяется, и доля молока уменьшается. В этот период особенно важно избегать продуктов, содержащих в своем составе БКМ (скрытые источники БКМ), так как да-
же употребление небольшого количества аллергена может вызвать тяжелую клиническую реакцию.
Молоко, полученное не от коровы, а от других млекопитающих (козы, овцы, ослицы, кобылицы и т.д.), может применяться в элиминационной диете у детей с легкими формами аллергии к БКМ или в питании их матерей, если ребенок находится на естественном вскармливании. Однако существует ряд лимитирующих моментов. Во-первых, это — несбалансированный состав данного молока, так, применение козьего молока может привести к развитию фолиеводефицитной анемии, а в молоке ослицы крайне низкий уровень жиров. Во-вторых, велика вероятность перекрестных иммунных реакций на белки коров, овец, коз и т.д. Вследствие высокой гомологичности этих белков, перекрестные аллергические реакции к ним отмечают более чем у 80% пациентов с аллергией к БКМ. В-третьих, согласно рекомендациям экспертов ВОЗ, применение цельного молока у детей в возрасте до 12 мес нежелательно. На российском рынке имеется продукт на основе козьего молока — смесь «Нэнни» (Бибиколь, Новая Зеландия), производители которой рекомендуют использовать ее с первых суток жизни ребенка, однако данный заменитель грудного молока является частично адаптированным и содержит в своей основе сухое козье молоко.
На вопрос «Что является лучшим заменителем молочных смесей?» получить однозначный ответ невозможно. За прошедшее столетие были открыты и применялись разные источники белка, способные заменить БКМ, однако наиболее исследованными и широко используемыми являются изолят соевого белка, гидролизаты казеина, гидролизаты сывороточных белков и смеси синтетических аминокислот.
Идеальный заменитель молока должен иметь сбалансированный состав (обеспечивать потребности детского организма в питательных веществах); приятный вкус (чтобы обеспечить комплаентность терапии со стороны ребенка и родителей) и аналлергенность (не вызывать развитие аллергических реакций).
В клинической практике наиболее широкое применение получили соевые смеси и смеси на основе гидролизатов молочных белков. Оба типа заменителей грудного молока обеспечивают хорошие темпы физического и нервно-психического развития ребенка.
Соевые смеси имеют достаточно приятный вкус, в широком ассортименте представлены на современном рынке заменителей грудного молока (табл. 2); благодаря низкой стоимости они являются достаточно популярным видом заменителей молочных смесей, особенно в странах Северной Америки. Однако хорошо известно, что у детей с аллергией к БКМ довольно быстро развивается вторичная аллергия к соевым белкам (таким же аллергенным, как и БКМ). Поэтому смеси на основе изолята соевого белка не могут широко рекомендоваться для питания детей с предположительной и доказанной аллергией к БКМ. Смеси на основе гидролизатов молочных белков представлены в табл. 3. Их белковый компонент (казеин или сывороточные белки) подвергнут большей или меньшей степени гидролиза. Гидролиз осуществляется с целью снижения аллергенности БКМ. По степени гидролиза все смеси на основе гидролизатов белка делят на 2 группы: смеси с глубоким и частичным гидролизом белка.
Смеси с глубоким гидролизом белка производятся на основе гидролизата белка, частицы которого настолько малы, что обеспечивают выполнение критерия 90% клинической толерантности у детей с доказанной ^Е-опо-средованной аллергией к БКМ (95% доверительный интервал), который определен Европейским обществом
Название Страна Производитель Химический состав, г Калорийность, ккал
белки жиры углеводы
«Нутрилак-соя» Россия Нутритек 1,8 3,6 6,7 67
«Нутрилон-тся» Голландия Нутриция 1,8 3,6 6,7 67
«Галлия-тся» Франция Данон 1,9 3,5 8,3 72
«Фрисо-соя» Голландия Фрисленд 1,7 3,5 7,1 67
«Xумана-СЛ» Германия Хумана 2,0 3,6 7,9 72
«Энфамил-тся» США Мид Джонсон 1,76 3,7 6,8 68
Таблица 3. Смеси на основе гидролизатов белка, зарегистрированные в Российской Федерации
Белковый компонент Глубокий гидролиз белка Частичный гидролиз белка
название смеси производитель, страна название смеси производитель, страна
Казеиновые «Нутрамиген» «Прегестимил» «Фрисопеп АС» Мид Джонсон, США Мид Джонсон, США Фризленд Нутришн, Голландия
Сывороточные «Альфаре» «Нутрилон Пепти ТСЦ» «Нутрилак пептиди СЦТ» «Туттели-Пептиди» «Фрисопеп» Нестле, Швейцария Нутриция, (олландия Нутритек, Россия Валио, Финляндия Фризленд Нутришн, [олландия НАН ГА 1 и 2 «Нутрилак ГА» Нутрилон Комфорт 1 и 2 Нутрилон ГА 1 и 2 XиПП ГА 1 и 2 Xумана ГА 1 и 2 Нестле, Швейцария Нутритек, Россия Нутриция, Голландия Нутриция, Голландия ХиПП, Австрия Хумана, Германия
51
педиатров-аллергологов и клинических иммунологов (ESPACI) и Комитетом по питанию Американской академии педиатрии.
Вопрос об аналлергенности смесей на основе гидролиза белков беспокоит исследователей давно. Более 40 различных белков коровьего молока потенциально могут вызывать развитие аллергии. Наиболее мощными аллергенами являются казеин и сывороточные белки — а-лак-тальбумин и р-лактоглобулин. Путем термической обработки и ферментативного гидролиза основные производители заменителей грудного молока стараются максимально снизить аллергенный потенциал белкового компонента смесей, однако эффективность этой работы требует тщательного исследования. В одном из первых научных исследований немецкие ученые путем ряда тестов in vivo и in vitro попытались оценить потенциальную аллергенность 6 гипоаллергенных смесей: 2 гидролизатов казеина («Нутрамиген» и «Прегестимил», Мид Джонсон),
3 гидролизатов сывороточных белков («Альфаре», «Beba HA» и экспериментальный ультрафильтрат, Nestle) и соево-коллагенового гидролизата («Pregomin», Milupa) [11]. Как показали результаты кожной скарификационной пробы со стандартизированными разведениями всех смесей и коровьего молока, теста связывания специфического IgE в сыворотке больного аллергией к БКМ, теста RAST-ингибирования и пероральной провокационной пробы наиболее ареактогенными являются смеси на основе гидролизата казеина («Нутрамиген» и «Прегести-мил»), результаты всех тестов у этих смесей были отрицательными. Хорошие результаты лабораторных проб были получены и для смеси «Альфаре», но при проведении провокационной пробы у 2 из 12 детей было отмечено развитие аллергической реакции немедленного типа. Смеси
«Beba HA», «Good Start HA» и соево-коллагеновый гидролизат («Pregomin») показали свою высокую аллергенность.
В другом исследовании авторы попытались оценить в
12 смесях на основе гидролизата молочного белка (6 смесей с глубоким и 6 с частичным гидролизом белка) содержание потенциально аллергенных субстанций, способных вызвать или облегчить развитие аллергических реакций у детей [12]. Датскими учеными на основании физико-химических и иммунохимических методов исследования было показано, что смеси существенно различаются по максимальному размеру содержащихся в них пептидных частиц, но все содержат потенциально аллергенные субстанции (табл. 4). На основании полученных результатов авторы разделили все 12 смесей на 4 группы по мере снижения аллергенности: 1-я — «НАН ГА», «Beba HA»; 2-я — «Aptamil HA», «Aptamil Hypoantigen»; 3-я — «Альфаре», «Нутрилон Пепти», «Nutrilon Pepti Plus», «Pepti Junior», «Profylac», «Pregomin»; 4-я — «Нутрамиген», «Прегестимил». Справедливость этого деления смесей на группы аллергенности подтверждена на клиническом этапе исследования данными кожных и провокационных проб.
Многие исследования показывают, что при лечении пищевой аллергии наиболее эффективны смеси на основе глубокого гидролиза казеина, однако значительная разнородность проведенных исследований, небольшое число участвовавших в них пациентов, отсутствие единого подхода в оценке эффективности диктует необходимость проведения крупномасштабных двойных слепых рандомизированных исследований для подтверждения эффективности при лечении пищевой аллергии тех или иных типов смесей на основе глубокого гидролиза молочного белка. Смеси с частичным гидролизом белка содержат пептиды достаточно крупных размеров, которые способны вы-
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ/ 2007/ ТОМ 6/ № 4
Обзор литературы
Белковый компонент Максимальная молекулярная масса пептидов, Да Содержание р-лак-тоглобу-линa, мкг/л Содер- жание KSTI*, мкг/л Дот-иммуноблоттинг
Продукт Производитель тип белка гидролиз анти- сыворотка анти- казеин анти- KSTI*
«НАН ГА» Нестле, Швейцария Сывороточный Частичный > З0 000 4S 1SO < З +++ ++ -
«Beba HA» Сывороточный То же > З0 000 96 250 < З ++ + + + -
«Альфаре» Сывороточный Глубокий 14 OOO 19S < З - - -
«Нутрилон Пепти» Нутриция, Нидерланды Сывороточный Частичный 11 OOO 2O7 < З - ++ -
«Nutrilon Pepti Plus» Сывороточный То же 12 000 1S < З - + + -
«Pepti Junior» Сывороточный Глубокий 12 000 1З < З - +++ -
«Aptamil HA» МИира, Германия Коллаген + соевый Частичный > З0 000 77 12 - - +
«Aptamil Hypoantigen» Сывороточный + казеиновый То же 14 000 З59 < З + +++ -
«Pregomin» Коллаген + соевый Глубокий > З0 000 4,7 < З - - +
«Нутрамиген» Мид Джонсон, Казеиновый То же 7000 1,1 < З - - -
«Прегестимил» США Казеиновый То же 7000 5,0 < З - - -
«Profylac» ALK, Дания Сывороточный Глубокий 12 000 2З < З - - -
Примечание:
* — Kunitz soybean trypsin inhibitor (соевый ингибитор трипсина Куница).
52
звать аллергическую реакцию у больных детей, поэтому не могут быть рекомендованы в качестве лечебной смеси при аллергии к БКМ. Их применение с профилактической целью активно изучается, но до сих пор однозначного мнения об их эффективности нет. Не вызывает сомнения профилактическая роль при аллергии к БКМ смесей с высокой степенью гидролиза белка [10].
Стратегической целью профилактики аллергии к БКМ является предотвращение влияния факторов риска у генетически предрасположенных лиц. Профилактические мероприятия состоят из 2 этапов:
• выявление лиц с риском развития пищевой аллергии;
• уменьшение воздействия пищевых аллергенов у детей с атопической предрасположенностью.
С целью исследования профилактической роли различных смесей на основе гидролизатов молочного белка в Германии в 1995-1998 гг. проводилось проспективное двойное слепое рандомизированное исследование (GINI Study), в котором приняли участие 2252 ребенка с генетической предрасположенностью к развитию атопических заболеваний [13]. Согласно линиям рандомизации все дети, участвующие в исследовании, с момента включения в него до возраста 12 мес получали 4 вида смесей: стандартную молочную смесь («Nutrilon Premium», Нутриция), смесь с частичным гидролизом сывороточного белка («Beba HA», Нестле), смесь с глубоким гидролизом сывороточного белка («ХиПП ГА», ХиПП), смесь с глубоким гидролизом казеина («Нутрамиген», Мид Джонсон). В качестве критериев эффективности профилактического действия смесей оценивали частоту клинических проявлений пищевой аллергии и отдельно — атопического дерматита. Результаты GINI Study показали лучшую эффективность в предотвращении развития пищевой аллергии и атопического дерматита у детей на первом году жизни смесей на основе глубокого гидролиза казеина, которые значительно превосходили в этом плане смеси с частичным и глубоким гидролизом сывороточного белка.
У смесей с глубоким гидролизом белка сохраняется остаточная аллергенность, клинически проявляющаяся у 5-10% детей с аллергией к БКМ, которые не переносят
данный вид лечебных смесей [11]. В этом случае показано применение элементных диет (диеты на основе смеси синтетических аминокислот).
Смеси на основе синтетических аминокислот применяются у детей с непереносимостью смесей на основе глубокого гидролизата казеина или сывороточных белков. Такие пациенты часто страдают тяжелыми формами аллергических заболеваний (тяжелая экзема или клеточно-опосредованное аллергическое поражение ЖКТ) или имеют поливалентную аллергию и, как следствие, нуждаются в выраженных диетических ограничениях. Данные смеси полностью аналлергенны, совершенно не содержат пептидов, их белковый компонент представлен смесью свободных аминокислот. Главным ограничением для их широкого применения являются высокая стоимость и обычно крайне неприятные органолептические свойства, хотя в последнее время их вкус несколько улучшился.
При недостаточной эффективности лечебного питания в виде монотерапии и невозможности или безрезультатности применения элементных диет в комплексном лечении пищевой аллергии необходимо применение медикаментозных препаратов. Препаратами первого выбора являются пероральные формы кромогликата натрия, которые достаточно эффективны как при ^Е-, так и не-^Е-опосре-дованных формах пищевой аллергии, резистентных к диетическим мероприятиям [14]. Отечественными учеными накоплен достаточный опыт применения кромогликата натрия, в частности его пероральной формы (Налкром) в лечении пищевой аллергии у детей, но, к сожалению, в настоящее время ни один препарат из этой группы не зарегистрирован в России [15].
Следующей группой препаратов, эффективных при пищевой аллергии, являются Н1-антагонисты, обладающие способностью стабилизировать мембраны тучных клеток (кетотифен). При длительности курса от 3 нед до 4-6 мес часто отмечается существенная положительная динамика на фоне приема кетотифена в возрастной дозировке, как при кожных формах аллергии, так и при ряде эозинофильных поражений ЖКТ (эозинофильные гастроэнтерит, колит, некоторые формы эозинофильного проктита) [14].
При лечении эозинофильного эзофагита кромогликат натрия, как и кетотифен, недостаточно эффективен. В то же время существенная положительная динамика эозинофильного эзофагита отмечена на фоне приема топического кортикостероида — флютикозона пропионата, который обычно используется при лечении бронхиальной астмы. На фоне его приема в возрастной дозе (по 44 мкг у детей в возрасте 2-4 лет, по 110 мкг — в 5-10 лет и по 220 мкг — в возрасте старше 11 лет 2 раза в сутки) в течение 8 нед отмечается достижение как клинической (к концу 1-й нед приема), так и морфологической ремиссии (существенно уменьшается степень эозинофильной инфильтрации) [16]. Топические кортикостероиды с успехом применяются и при других эозинофильных поражениях ЖКТ у детей с первых месяцев жизни. В частности, отмечена положительная динамика на фоне приема будесонида при некоторых формах аллергического энтероколита и прокто-колита [17].
В ряде случаев при тяжелых и рефрактерных формах пищевой аллергии возникает необходимость в использовании системных кортикостероидов и даже иммуносупрес-сантов (азатиоприн) по жизненным показаниям.
В настоящее время активно изучается применение анти-цитокиновых и антилейкотриеновых препаратов при некоторых формах эозинофильного поражения ЖКТ. В частности, в западных странах активно изучается эффективность ингибитора экспрессии рецептора лейкотри-ена (суБ-И!), препарата монтелукаст. Он блокирует дейст-
вие лейкотриена D4, который является специфическим эозинофильным хемоаттрактантом. Показана эффективность монтелукаста при эозинофильном эзофагите и эозинофильном энтероколите [18-20]. Другим активно изучаемым агентом является антиинтерлейкин 5, препарат меполизумаб (теро^итаЬ) [21]. При проведении открытого клинического испытания антиинтерлейкина 5 у пациентов с эозинофильным эзофагитом показана существенная положительная динамика. На фоне приема препарата меполизумаб отмечено уменьшение периферической и тканевой эозинофилии, исчезновение клинической симптоматики и морфологических изменений в пищеводе. Подобные исследования проводятся и при эозино-гастроэнтерите.
Последние несколько лет ознаменованы активным изучением эозинофильных заболеваний пищеварительной системы у взрослых и детей. Стало ясно, что это достаточно частая патология, имеющая свои особенности в диагностике и тактике ведения пациентов. Постоянно пополняются данные о патогенезе этих заболеваний и о тонких молекулярных механизмах, что позволяет разрабатывать новые методы терапии с применением современных генноинженерных технологий. Это требует от врачей различных специальностей активного самообразования с помощью современных печатных и электронных источников информации, а на последипломном этапе медицинского образования — внедрения новых технологий обучения врачей.
53
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Baral V.R., O'B Hourihane J. Food allergy in children // Postgrad. Med. J. — 2005. — V. 81. — P. 693-701.
2. Боровик Т.Э., Ревякина В.А., Макарова С.Г. Диетотерапия при пищевой аллергии у детей раннего возраста // Российский аллергологический журнал. — 2004. — № 4, Приложение.
3. Sampson H.A., Scanlon S.M. Natural history of food hypersensitivity in children with atopic dermatitis // J. Paediatr. — 1989. — V. 115. — P. 23-27.
4. Dannaeus A., Inganaes M.A. Follow-up study of children with food allergy. Clinical course in relation to serum IgE and IgG antibody levels to milk, egg and fish // Clin. Allergy. — 1981. — V. 11. — P 533-539.
5. Lowichik A., Weinberg A.G. A quantitative evaluation of mucosal eosinophils in the pediatric gastrointestinal tract // Mod. Pathol. — 1996. — V. 9, № 2. — P 110-114.
6. Gonsalves N. Food allergies and eosinophilic gastrointestinal illness // Gastroenterol. Clin. N. Am. — 2007. — V. 36. — P 75-91.
7. Noel R., Putnam P, Rothenberg M. Eosinophilic esophagitis // N. Engl. J. Med. — 2004. — V. 351, № 9. — P 940-941.
8. Straumann A., Simon H. Eosinophilic esophagitis: escalating epidemiology? // J. Allergy. Clin. Immunol. — 2005. — V. 115, № 2. — P 418-419.
9. Методическое письмо «Новые технологии питания детей, больных целиакией и лактазной недостаточности», Москва, 2005.
10. Cavataio F., Guandalini S. Cow's milk allergy. In: Guandalini S., editor / Essential pediatric gastroenterology, hepatology, & nutrition. New York: McGraw-Hill; 2005. — P. 175-192.
11. Rugo E., Wahl R., Wahn U. How allergenic are hypoallergenic infant formulae? // Clinical and Experimental Allergy. — 1992. — V. 22. — P. 635-639.
12. Rosendal A., Barkholt V. Detection of potentially allergenic material in 12 hydrolyzed formulas // J. Dairy Sci. — 2000. — V. 83, № 10. — P. 2200-2210.
13. Von Berg A., Koletzko S., Grubl A. et al. The effect of hydrolyzed cow's milk formula for allergy prevention in the first year of life: The German Infant Nutritional Intervention Study, a randomized double-blind trial // J. Allergy Clin. Immunol. — 2003. — V. 111, № 3. — P. 533-540.
14. Suzuki J., Kawasaki Y., Nozawa R. et al. Oral disodium cromogly-cate and ketotifen for a patient with eosinophilic gastroenteritis, food allergy and protein-losing enteropathy // Asian. Pac. J. Allergy. Immunol. — 2003. — V. 21. — P 193-197.
15. Ревякина В.А. Общие принципы диагностики и лечения пищевой аллергии // РМЖ. — 2000. — Т. 8, № 18. — С. 739-745.
16. Teitelbaum J., Fox V., Twarong F. et al. Eosinophilic esophagitis in children: immunopathological analysis and response to fluticasone propionate // Gastroenterology. — 2002. — V. 122. — P. 1216-1225.
17. Tan A.C., Kruimel J.W., Naber T.H. Eosinophilic gastroenteritis treated with non-enteric coated budesonide tablets // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. — 2001. — V. 13. — P 425-427.
18. Attwood S., Lewis C., Bronder C. et al. Eosinophilic esophagitis: a novel treatment using Montelukast // Gut. — 2003. — V. 52. — P. 181-185.
19. Neustrom M.R., Friesen C. Treatment of eosinophilic gastroenteritis with montelukast // J. Allergy. Clin. Immunol. — 1999. — V. 104. — 506 p.
20. Schwartz D.A., Pardi D.S., Murray A.J. Use of montelukast as steroid sparing agent for recurrent eosinophilic gastroenteritis // Dig. Dis. Sci. — 2001. — V. 46. — P 1787-1790.
21. Garrett J., Jameson S., Thomson B. et al. Anti-interleukin 5 (mepolizumab) therapy for hypereosinophilic syndromes // J. Allergy. Clin. Immunol. — 2004. — V. 113. — P 115-119.
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ/ 2007/ ТОМ 6/ № 4
12181881
