CC BY
21
и сформировать у врачей и пациентов осознанное отношение к расходам на лекарственные средства. При оптимизации системы лекарственной помощи пациентам необходимо принять во внимание многие принципы и механизмы системы лекарственного обеспечения в организациях здравоохранения, созданные в экономически развитых странах.
Литература
1. Mannebach MA, Ascione FJ, Gaither CA, Bagozzi RP, Cohen IA, Ryan ML. Activities, functions, and structure of pharmacy and therapeutics committees in large teaching hospitals. Am J Health Syst Pharm 1999;56(7):622-8.;
2. Nichol MB, Knight TK, Epstein J, Honda DH, Tretiak R. Opinions regarding the Academy of Managed Care Pharmacy dossier submission guidelines: Results of a small survey of managed care organizations and pharmaceutical manufacturers. JManagCarePharm 2007;13(4):360-71.
3. Manyemba J, Dzuda C, Nyazema NZ. Rational drug use. Part I: The role of national drug policies // Cent Afr J Med. 2000 Aug;46(8):229-32.
4. Osborne JA. Pharmacy formularies in integrated health systems // J Healthc Resour Manag.1997 Jan-Feb;15(1):18-20.
5. http://www.rmj.ru/articles_1859.htm D.Meta, V.S.Shukhov, A.G.Chuchalin, Yu.Belousov, D.Harper (British National Formulary, UK, Evidence-Based Medicine Fund, Russian, Russian Academy of Medical Sciences, Russian State Medical University, Evidence-Based Medicine Center, UK)
6. Kendall M. Chairman of the Joint Formulary Committee, British National Formulary // Clin Med. 2009 Aug;9(4):349-52.\
УДК 616.36.-002.2
СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА С
К.С. Калиаскарова, К.У. Кузембаева, Г.У. Оразова, А.А. Конысбекова,
Ж.З. Шауменова, А .Т. Ержанова АО «Национальный научный медицинский центр», г. Астана
Темпы прогрессирования фиброза при HCV-инфекции имеют экспоненциальное течение, то есть с увеличением сроков инфицирования возрастает скорость прогрессирования заболевания. Так, по данным Benvegnu L. et al. (2004) декомпенсация ЦП (прогрессирование печеночно-клеточной недостаточности и портальной гипертензии), развитие ГЦК и смерть наблюдались с частотой 3,6-6,0% в год, 1,4-3,3% в год и 2,6-4,0% в год, соответсвенно [1].
Цирроз печени развивается лишь у 1/3 больных ХВГС в среднем через 30 лет после инфицирования. Дальнейшее прогрессирование заболевания у части больных ЦП (около 20%) приводит к развитию ГЦК. Ежегодный риск развития ГЦК у больных компенсированным ЦП составляет около 3%, ежегодный риск декомпенсации ЦП - 5-10% и смерти от заболеваний печени - 2-5% [2].
Повышение эффективности лечения больных с HCV-инфекцией остается сложной и далекой от решения проблемой. Несмотря на накопленный опыт лечения вирусных гепатитов, пока окончательно не найдено оптимальных режимов дозирования лекарственных препаратов, не определена длительность их применения. Основная цель лечения состоит в элиминации HCV, нормализации цитолиза с предотвращением прогрессирования поражения печени [3-5].
Условиями успешного лечения HCV-инфекции являются чувствительность вируса к препарату, элиминация всех инфицированных клеток и приверженность пациента к терапии. Наличие чувствительных штаммов - это необходимое условие, однако его недостаточно для уничтожения всех инфицированных гепатоцитов. Чувствительность вирусов к препара-
там несколько раз определяют во время лечения, чтобы оценить вирусологический ответ. Изучение кинетики вирусной нагрузки позволяет идентифицировать пациентов, которые вероятно ответят на лечение, но не дает возможность определить его оптимальную длительность. Вирусы с генотипом 2 и 3 очень хорошо отвечают на противовирусную терапию, поэтому, при их наличии редко необходима оценка возможных ее результатов [6].
Для лечения HCV-инфекции изучалась эффективность нескольких интерферонов, прежде всего ИФН-а-2в и в меньшей степени ИФН-а-2а. Механизм действия ИФН-а при хроническом гепатите С до конца не изучен. Полагают, что его противовирусная активность определяется, в основном, иммуномодулирующими свойствами. ИФН-а ингибирует репликацию вируса за счет иммуномодулирующих и противовоспалительных эффектов, которые включают в себя активацию естественных киллерных и цитотоксических Т-клеток, а также путем изменения синтеза цитокинов [7].
Механизм действия данного препарата при лечении ХВГС продолжает уточняться до сегодняшнего дня. Установлено, что ИФН-а оказывает прямое ингибирующее действие на репликацию вируса за счет активации внутриклеточных процессов, обеспечивающих подавление синтеза РНК и белков. В частности, он индуцирует 2'5'-олигоаденилатсинтетазу - клеточный фермент, подавляющий синтез РНК, и активирует специфическую протеинкиназу, которые вызывают уменьшение синтеза клеточных белков и митотическое деление [8-12].
Результаты одного из первых исследований показали, что 24-недельная терапия ИФН -а в дозе 3 млн. МЕ три раза в неделю обеспечивает более частую нормализацию сывороточной активности АлАТ, чем применение препарата в дозе 1 млн. МЕ три раза в неделю (46% и 28% соответственно). При этом, частота биохимического ответа у пациентов, не получавших лечение, была значительно ниже (8%). Рецидив в течение 6 месяцев после завершения лечения развивался у 51% и 44% больных, получавших ИФН-а в дозах 3 и 1 МЕ три раза в неделю, соответственно. Высокая частота рецидива инфекции была характерной чертой монотерапии ИФН-а у больных с хроническим гепатитом С [13].
Комплексное применение ИФН-а и рибавирина при ХВГС позволяет повысить частоту устойчивого вирусологического ответа. Механизм действия рибавирина связывают с ингиби-рованием репликации вирусов и усилением Т-клеточного иммунитета [14-18].
Проведение подобных исследований показало, что применение ИФН-а с рибавирином сопровождается значительным увеличением частоты устойчивого вирусологического ответа у больных ХВГС, рефрактерным к ИФН-а. Частота устойчивого вирусологического ответа на 48-недельную терапию ИФН-а-2в в дозе 3 млн. МЕ три раза в неделю, в сочетании с риба-вирином, у нелеченных больных составила 38-43% и более чем вдвое превышала частоту ответа на монотерапию ИФН-а-2в [19].
Кроме того, комбинированная терапия ИФН-а-2в с рибавирином по эффективности значительно превосходила ИФН-а-2в у больных с рецидивом заболевания, а также у пациентов, у которых предыдущая терапия ИФН-а-2в не позволила добиться ответа. При этом установлено, что увеличение дозы ИФН-а-2в более 3 млн. МЕ три раза в неделю, при его применении с рибавирином, не приводит к повышению эффективности терапии [20].
Динамика вирусной нагрузки во время комбинированной терапии ИФН-а-2в с рибавирином позволила оценить вероятность устойчивого вирусологического ответа. У данной категории больных наличие HCV RNA в сыворотке через 24 недели после начала терапии позволяет предсказать дальнейшую неэффективность терапии с точностью до 99% [21-22].
Важное значение имеет также приверженность к лечению. Частота устойчивого вирусологического ответа у больных, которые получали >80% доз ИФН-а-2в и рибавирина в течение >80% от намеченного срока лечения (38 недель), была выше, чем у пациентов, у которых приходилось снижать дозы или длительность лечения (52% и 47% соответственно) [23,24]. В то же время, ряд ученых отмечают, что пациенты с 1b-генотипом, с высокой вирусной нагруз-
кой и фиброзом печени, на стандартную терапию практически не отвечают [25-29].
Одной из основных причин низкой эффективности стандартного интерферона является короткий период полувыведения. Чтобы обеспечить стойкое подавление репликации вируса, снизить кратность инъекций, были разработаны пегилированные формы интерферона. Пегилированный интерферон-а-2а был создан путем ковалентного присоединения разветвленной цепи полиэтиленгликоля 40кДа к молекуле ИФН-а-2а. Пегилирование позволило обеспечить более постоянную абсорбцию, снижение клиренса, объема распределения и возможность введения препарата один раз в неделю [30,31].
При однократном введении пегилированного интерферона-а-2а 30 больным со стабильной хронической почечной недостаточностью не были выявлены какие-либо изменения фар-макокинетики, которые требовали бы коррекции дозы. При регрессивном анализе показателей фармакокинетики у 23 пациентов с клиренсом креатинина от 100 мл/мин не было выявлено значимой связи между фармакокинетикой пегилированного интерферона-а-2а и клиренсом креатинина. На основании полученных данных был сделан вывод о безопасности стандартных доз пегилированного интерферона-а-2а для диализных больных [32].
В ряде стран мира, с целью повышения эффективности лечения ХВГС, рекомендовано применение пегиллированных интерферонов в комбинации с рибавирином[33-36]. Однако, связанные с лечением значительные финансовые затраты и высокая частота развития нежелательных побочных эффектов, снижают приверженность пациентов к лечению. В связи с этим, понятен интерес исследователей к решению задачи повышения эффективности противовирусной терапии с одновременным снижением частоты побочных эффектов.
Другим направлением совершенствования терапии ХВГС, не отвечающих на стандартную терапию, является применение интерферона и рибавирина в комбинации с третьим препаратом, в частности с амантадином или иммуномодулятором. «Тройная» терапия больных с ХВГС с 1b-генотипом (интерферон+рибавирин+амантадин), по данным многих авторов, обеспечивает ранний вирусологический ответ в 12-34% случаев с сохранением его у 10-15% больных.
Использование у больных, не ответивших на терапию интерфероном и рибавирином, дополнительно иммуномодулятора, по данным L. Milazzo (2006) усиливает терапевтический эффект (снижение в 6-8 раз цитолиза и активности TNF). Также оценивали эффективность комбинированной «тройной» терапии больных с ХВГС с 1b-генотипом, не ответивших ранее на стандартную терапию реафероном и рибавирином в течение 12 недель. В качестве третьего компонента учеными были выбраны в одной группе больных - иммуномодулятор поли-оксидоний, а в другой - иммуномодулятор циклоферон.
Установлено, что наилучший терапевтический эффект при лечении больных ХВГС наблюдается при включении в схему противовирусной терапии циклоферона, что нашло подтверждение в получении биохимического и вирусологического ответов через 18 месяцев наблюдения, соответственно у 41% против 20,5% и у 30,7% против 7,6%. Включение циклоферона в схему лечения позволило не только повысить противовирусный ответ, но и уменьшить частоту и выраженность побочных явлений. При этом установлено, что терапия с применением циклоферона положительно влияет на показатели качества жизни [37].
Клиническую апробацию проходят селективные противовирусные препараты - ингибиторы вирусной протеазы (SCH 503034, VX950) и полимеразы (валопицитабин), в том числе в комбинации с пегилированным ИФН-а, а также альбуферон. Наиболее перспективными в лечении первичных больных ХВГС являются прямые ингибиторы ферментов HCV.
Применение VX950 характеризовалось резким значительным падением концентрации HCV RNA за 14-дневный период лечения.
SCH 503034, в комбинации с пегилированным ИФН-а-2Ь, обладает большим супрессивным действием на уровень виремии, в сравнении с монотерапией каждым из препаратов, в
лечении больных без ответа на пегИФН-а + рибавирин.
Валопицитабин - нуклеозидный ингибитор полимеразы HCV - продемонстрировал ранее в монотерапии и в комбинации с пегИФН-а2а и - а2Ь высокий противовирусный потенциал в исследованиях I-II фазы. В комбинации с пег- ИФН-а-2а валопицитабин оказался более эффективен в подавлении вирусной репликации, чем комбинация пегИФН-а и рибавирина, что позволяет предполагать эффективность нового класса противовирусных средств в лечении больных без ответа на современную ПВТ пегИФН-а и рибавирином [38-40].
Таким образом, на сегодняшний день в доступной нам литературе обнаружены результаты исследований ученых, направленные на изучение эпидемиологических и диагностических критериев вирусных гепатитов, этнических особенностей течения заболевания у пациентов разных рас и национальностей в прогрессировании вирусных гепатитов, современных принципов терапии вирусных гепатитов С и В.
Литература
1. Benvegnu L., Gios M., Boccato S., Alberti A. Natural history of compensated viral cirrhosis: a prospective study on the incidence and hierarchy of major complications // Gut.- 2004. - №53.
- P.744-749.
2. Strader D.B., Wright T., Thomas D.L. et al. Diagnosis, management and treatment of hepatitis C // Hepatology. - 2004. - №4. - P.1147-1171.
3. Горячева Л.Г НВ и НС-вирусная инфекция у детей: aвтореф. ... докт. мед. наук: 14.00.12.
- М., 2005. - 54 с.
4. Коваленко С.Н., Сологуб Т.В., Романцов М.Г Оценка качества жизни у больных инфекционного стационара. Учебное пособие. - 2005. - 80 с.
5. Радченко В.Г Оптимизация этиопатогенетической терапии хронического гепатита С. -СПб.,2004.- 165 с.
6. Brok J. Effects of adding ribavirin to interferon to treat chronic hepatitis C infection: a systematic review and meta-analysis of randomized trials // Arch. Intern. Med. - 2005. - Vol.165. - P.2206-2212.
7. Bizollon T. Triple antiviral therapy with amantadine for IFN-ribavirin nonresponders with recurrent posttransplantation hepatitis C // Transplantation. - 2005. - №15. - P.325-329.
8. Nieforth K.A., Nadeau R., Patel I.H. et al. Use of an indirect pharmacodinamics stimulation model of MX protein induction to compare in vivo activity of interferon alfa 2a and a polyethylene gly-colmodified derivative in healthy subjects // Clin. Pharmacol. Ther. - 1996. - №24. - P.636-646.
9. Маевская М.В. Лечение больных хроническим гепатитом С с исходно нормальным уровнем активности аланинаминотрансферазы // Российский журнал гастроэнтерологии, гепа-тологии, коллопроктологии. - 2005. - №2. - С.21-25.
10. Pearlman B.L. Hepatitis C treatment update // Am. J. Med. - №117. - P.344-352.
11. Durr R.T. Interferon alfa in malignant and viral disease // Drugs. - 1993. - №45. - P. 117-121.
12. Jennie R. et al. Acute hepatitis C // Hepatology. -2001. - Vol.33. - №2.- P.321-327.
13. Davis G.L., Balart L.A., Schiff E.R. et al. Treatment of chronic hepatitis C with recombinant interferon alfa. A multicenter randomized, controlled trial // N. Engl. J. Med. - 1989. - №321.
- P.1501-1506.
14. Hoofnagle J.H., Lau D., Conjeevaram H. et al. Prolonged therapy of chronic hepatitis C with ribavirin // J. Viral. Hepatology. - 1996. - №3. - P.247-252.
15. Bodenheimer H.C., Lindsay K.L.,Davis G.L. et al. Tolerance and efficacy of oral ribavirin treatment of chronic hepatitis C: a multicenter trial // Hepatology. - 1997. - №26. - P.473-477.
16. Di Bisceglie A.M., Conjeevaram H.S., Fried M.W. et al. Ribavirin as therapy for chronic hepatitis C // Ann. Intern. Med. - 1995. - №123. - P.897-903.
17. Бурневич Э.З. Коррекция и профилактика гематологических нежелательных явлений при противовирусной терапии хронического гепатита С // Гепатологический форум. - 2006. -№2. - С.15-22.
18.
19.
20
21.
22
23
24.
25
26
27.
28
29
30
31.
32
33
34
35
36
37.
38
39
Tam R.C., Ramasamy K., Bard J. et al. ICN 17261 demonstraters reduced toxicity and antiviral effects with retention of both immunomodulatory activity and reduction of hepatitis-induced serum alanine aminotransferase levels // Antimicrob Agents Chemother. - 2000. - №44. - P.1276-1283. McHutchinson J.G., Gordon S.C., Schiff E.R. et al. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C // N. Engl. J. Med. -1998. - №.339. - P.83-85. Бурневич Э.З. Поражение щитовидной железы в ходе противовирусной терапии хронического гепатита С // Гепатологический форум. - 2006. - №2. - С.11-123. Волошина Н.Б., Юзько Ю.В., Короленко Т.А. и др. Изменение уровней лизосомных ферментов и металопротеиназ в сыворотке крови у больных с HCV-инфекцией // Гепатологический форум. - 2007. - №2. - С.23-24.
Никулкина Е.Н., Никулкина М.А. Депрессия при комбинированной терапии пегилированным интерфероном-а и рибавирином // Гепатологический форум. - 2006. - №2. - С.13-14. McHutchinson J.G., Shad J.A., Gordon Z . et al. Predicting response to initial therapy with interferon plus ribavirin in chronic hepatitis C using serum HCV RNA results during therapy // J. Viral Hepat. - 2001. - №33. - P. 414-420.
Chang T.T. A coparison of entecavir and lamivudine for HBeAg- positive r chronic hepatitis B // New Engl. J. Med. -2006. - Vol.354, №10. - P.1001-1010.
McHutchinson J.G., Manns M., Patel K. et al. Adherence to combination therapy enchances sustained response in genotype-1-infected patients with chronic hepatitis C // Gastroenterology. - 2002.
- №123. - P.1061-1069.
Dantzeler T.E. Treatment of chronic hepatitis C in nonresponders to previous therapy // Curr. Gastroenterol. - 2003. - Vol.5. - Р.78-85.
Shiffman M.L. Chronic hepatitis C: treatment of pegilated interferon/ribavirin nonresponders // Curr. Gastroenterol. -2006. - №8. - P. 46-52.
Stauber R.E. Retreatment of patients with chronic hepatitis C not responding to interferon/ribavirin combination therapy with daily interferon plus ribavirin plus amantadine // Wien Klin. Wochenschr.
- 2004. - №.116. - P.508-510.
Thuluvath P. Combination therapy with interferon-alpha (2b) ribavirin, and amantadine in chronic hepatitis C nonresponders to interferon and ribavirin // Dig. Dis. Sci. - 2003. - №48. - P.594-597. Reddy K.R. Controlled-realease, pegylation, liposomal formulations: new mechanisms in the delivery of injectable drugs // Ann Pharmacother. - 2000. - №34.- P.915-923.
Alberti A. Индивидуализация лечения хронического гепатита С у больных с исходно или стойко нормальным уровнем аланиновой аминотрансферазы // Seminars in liver disease. -Vol.24. - №2. - P.71-75.
Reichard O., Nokrans G., Fryden A. et al. Randomised, double-blind, placebo-controled trial of interferon alfa-2b with and without riobavirin for chronic hepatitis C // Lancet. - 1998. - №351. - P.83-87. Davis G.L., Esteban-Mur R., Rustgi V. et al. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin for the treatment of relapse of chronic hepatitis C // N. Engl. J. Med. -1999. - №339. - P.1493-1499. Martin P., Mitra I.M., Farrington K. et al. Pegylated interferon alfa-2a is inaffected by renal impairment // Hepatology. - 2000. - №32. - P.370.
Lamb M.W., Marks I.M., Wynogradnyk I. et al. 40 kDa peginterferon alfa-2a can be administered safely in patients with end-stage renal transplantation // Int. J. Artif.Organs. - 2001. - №34. - P.326. Барбакадзе ГГ Лечение пегилированным интерфероном-альфа больных хроническим гепатитом С // Терапевтический архив. - 2005. - №2.- С.73-75.
Горячева Л .ГГ, Наровлянский А.Н., Мезенцева М.В. Влияние циклоферона на репликацию вируса гепатита с и эффективность терапии у детей.- СПб. - 2003. - 21 с. Milazzo L. Thaidomide in the treatment of chronic hepatitis C unresponsive to alpha-2b with ribavirin // Am. J. Gastroenterol. - 2006. - №101. - P.399-402.
Nakamura T. Retinopathy during interferon treatment in combination with ribavirin for chronic hepa-
titis C // Nippon Ganka Gakkai Zasshi. - 2005. - №109. - P. 748-752. 40. Кузнецов Н.И., Кабанов В.И., Конусова В.П, Жахов А.В., Симбмрцев А.С., Семёнов А.В. Результаты использования рекомбинантных препаратов интерлейкина -1ß и интерферона a2b в терапии больных хроническим вирусным гепатитом С //Клинические перпективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2006.- №5. -С. 17-24.
ПРАКТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКОГО ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ПРОЛИФЕРАТИВНОЙ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ РЕТИНОПАТИЕЙ
А.И.Аширова
АО «Республиканский диагностический центр», г. Астана.
Сахарный диабет является одной из серьезнейших медико-социальных проблем во всем мире. Это связано с большой распространенностью как самого диабета, так и его осложнений, высокой стоимостью средств диагностики и лечения, значительным влиянием заболевания на социальную адаптацию больного в современном обществе [1].
В настоящее время сахарным диабетом страдает более 170 млн. человек в мире, а к 2030г. их количество будет превышать 366 млн. Современные исследования показывают, что более 16 млн. американцев болеют сахарным диабетом, но только половина из них осведомлена о своем заболевании [8].
Поражение сетчатки - одно из наиболее специфичных осложнений сахарного диабета. Пролиферативная диабетическая ретинопатия (ПДР) и макулярный отек являются основными причинами слепоты больных диабетом [6,7].
Более половины пациентов с угрожающей зрению диабетической ретинопатией не обследуются офтальмологом и не получают соответствующего лечения. Эффективность же программ по предупреждению связанной с диабетом слепоты напрямую зависит от своевременности диагностики и адекватности лечения. Однако это невозможно при отсутствии единых подарков к ведению больных с диабетическими изменениями сетчатки. Вероятность развития слепоты при появлении новообразованных сосудов при диабетическом поражении сетчатки настолько высока, что оправдывает применение лазерного лечения, несмотря на побочные эффекты. Даже после своевременного выполнения воздействия у пациентов может продолжаться снижение зрения, но острота зрения в подавляющем большинстве случаев будет лучше, чем на нелеченных глазах с подобными изменениями [2].
Факторы риска диабетической ретинопатии
У больных диабетом с 30-летним «стажем» болезни обнаруживается по меньшей мере мягкая форма непролиферативной диабетической ретинопатии (НДР).
Больные диабетом I типа более склонны к развитию пролиферативной диабетической ретинопатии (у 50% через 10-15 лет). У больных диабетом II типа чаще развивается макуло-патия.
У больных диабетом в 10-20 раз повышен риск слепоты.
После появления пролифераций и кровоизлияния (эпиретинальных или в стекловидное тело) риск потери зрения в последующие 5 лет составляет более 50%.
После фокальной лазеротерапии при очаговой макулопатии риск ухудшения зрения сокращается примерно на 50%.[3].
Существует множество классификации диабетической ретинопатии, в основе которых лежат различные критерии, в настоящее время в большинстве европейских стран применяется классификация, предложенная E.Kohner и M.Porta (1991) [6]. Она проста и удобна в практическом применении вместе с тем в ней четко прослеживается стадииность процесса диабетического поражения сетчатки.
