CC BY
40
ГЕМАТОЛОГИЧЕСКАЯ БЕЗОПАСНОСТЬ ПЕГИЛИРОВАННЫХ ИНТЕРЕФЕРОНОВ В СРАВНЕНИИ СО СТАНДАРТНЫМИ
Фазылов В. Х., Манапова Э. Р., Ткачева С. В., Созинова Ю. М.
Казанский государственный медицинский университет Республиканская клиническая инфекционная больница, г. Казань
Фазылов Вильдан Хайруллаевич
Е-mail: vildan47@rambler.ru
РЕЗЮМЕ
Дана сравнительная характеристика нежелательных гематологических явлений у 135 больных с хроническим гепатитом С при комбинированной противовирусной терапии пегилированными и «корот-коживущими» формами альфа-интерферона в сочетании с рибавирином. Полученные данные показывают, что нежелательные гематологические явления при проведении противовирусной терапии у больных с хроническим гепатитом С встречаются приблизительно с одинаковой частотой вне зависимости от вида используемого альфа-интерферона, вполне удовлетворительную переносимость индукционных доз стандартных альфа-интерферонов, при возникновении побочных реакций — возможность модификации их доз.
Ключевые слова: хронический гепатит С, нежелательные гематологические явления, альфа-интерфероны,рибавирин.
SUMMARY
Comparative analysis of adverse hematologic effects in 135 patients with with chronic hepatits C on combined antiviral therapy of pegylated and "short lived" forms of alpha-interferon in combination with ribavirin was investigated. As a result of the comparison, the response to antiviral therapy in patients with chronic hepatitis C treated with daily administration of simple interferon-alpha in hematologic data is similar in patients undergoing treatment with pegylated drugs.
Keywords: chronic hepatitis C, adverse hematologic effects of anti-HCV treatment, alfa-IFN, ribavirin
о
Среди причин неэффективности противовирусной терапии (ПВТ) больных хроническим гепатитом С (ХГС), препятствующих проведению адекватного и полного курса лечения альфа-интерферонами (ИФН-а) и рибавирином, особое место занимают гематологические нежелательные явления (НЯ).
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В исследовании участвовали 135 пациентов (54% мужчин и 46% женщин) с ХГС, ранее не получавших ПВТ. Пациенты были разделены на две группы в зависимости от схемы комбинированной ПВТ: 1-я — (п=70) получала ПегИФН-а2а 180 мкг / нед и рибавирин 800 -1200 мг/ сут (в зависимости от генотипа вируса); 2-я (п=65) стандартные ИФН-а в сочетании с рибавирином (800 -1200 мг/ сут).
Пациенты второй группы получали терапию стандартными ИФН-а по 5 млн. МЕ ежедневно в первые 2-3 месяца ПВТ, затем, в зависимости от побочных реакций, доза снижалась до 3 млн. МЕ/сут. Часть больных при вполне удовлетворительной переносимости (23%) получали высокие дозы ИФН-а (5 млн. МЕ/сут) до конца намеченного курса. При проведении ПВТ стремились не прерывать лечение. При появлении нежелательных явлений, как правило, временно снижали дозы лекарств. Например, 2 раза в неделю вводили ИФН-а по 5 млн. МЕ/сут, в остальные дни по 3 млн. МЕ/сут. Такая тактика позволяла использовать различные комбинации доз препаратов, не прекращая терапию. Длительность лечения у всех пациентов второй группы составляла 48 недель, т. к. рекомендации по сокращению ПВТ до 24 недель у больных с «не 1» генотипом НСУ появились позднее.
Таблица 1
ИСХОДНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ПАЦИЕНТОВ В CРАВНИВАЕМЫХ ГРУППАХ
Характеристика пациентов 1 группа (n = 70) ПегИФНальфа-2а + рибавирин 2 группа (n = 65) альфа-ИФН + рибавирин
Мужчины, п (%) 42 (60) 31 (48)
Женщины, п (%) 28 (40) 34 (52)
Возраст (годы, М ± т) 29,02 ± 1,15 28,79 ± 0,71
Длительность инфицирования, годы (М ± т) 5,04 ± 0,51 5,14 ± 0,57
Масса тела (кг, М ± т) 70,90 ± 2,08 69,38 ± 2,25
ИМТ (М ± т) 24,01 ± 0,79 23,47 ± 0,89
АлАТ (М ± т), ед/л
- мужчины 95,87 ± 10,26 91,01 ± 14,84
(n = 35) (n = 25)
- женщины 51,31 ± 6,11 45,64 ± 4,77
(n = 22) (n = 37)
Генотип вируса, п (%): «I» 51 (73) 37 (56)
«Не I» 19 (27) 28 (44)
Б >
ст
So
I- Е ft
V а
ra е S|
а
ID
■e
Б ID
ü <U T
s
X
s
<
Всем пациентам, как в ходе подготовки к терапии, так и на ее фоне (4, 12, 24, 48 недели ПВТ), а также через 24 недели после ее окончания проводился следующий комплекс исследований: общепринятые методы (определение спектра антител к HCV в ИФА, функциональные пробы печени, протеинограмма, общий анализ крови, общий анализ мочи и т. д.); ПЦР-детекция и генотипи-рование RNA HCV; оценка функции щитовидной железы (определение гормонов: ТТГ, Т4 свобод., Т3 свобод., аТПО и ультразвуковое исследование); анализ крови на аутоантитела (ANA, AMA, ASMA, LKM); УЗИ органов гепатобилиарной зоны; пунк-ционная биопсия или фибросканирование печени. Исходные данные больных в группах сравнения представлены в табл. 1.
Группы были сопоставимы по возрасту, массе тела, длительности инфицирования, степени воспалительной активности процесса. Вирусная нагрузка до лечения была низкой (RNA HCV <400000 МЕ/мл) — у 28% и 40%, высокой (RNA HCV >400000 МЕ/мл) — у 72% и 60% больных, соответственно, в сравниваемых группах. В первой группе преобладали пациенты с «1» генотипом (73%). В исследование не включались: лица с аутоиммунными и другими хроническими декомпенсированными системными заболеваниями; пациенты с микст-гепатитами; с циррозом печени, а также имеющие степень фиброза больше F2 (по результатам пунк-ционной биопсии печени или фибросканирования по шкале METAVIR); больные с алкогольной болезнью или принимающие алкоголь, психоактивные вещества (ПАВ); с нейтропенией <1500 кл/мкл, тромбоцитопенией <90 тыс. кл/мкл, низкой концентрацией гемоглобина для женщин — <120 г/л,
для мужчин — <130 г/л, а также беременные и кормящие женщины; мужчины, имеющие беременных половых партнерш.
Статистическую обработку данных проводили с использованием «MS Ехсе1-2003» и подсчетом критерия Стьюдента (1).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Стойкий вирусологический ответ получен в 1-й группе у 59 (84,3%), во 2-й — у 53 (81,5%) пациентов.
До начала ПВТ показатели периферической крови в обеих группах не отличались от уровня здоровых лиц (табл. 2, 3). На фоне противовирусного лечения миелосупрессивный эффект наблюдался по всем исследуемым параметрам крови в обеих группах. Однако, при применении стандартных ИФН-а и рибавирина имела место более «мягкая» тенденция к снижению этих величин, чем при использовании ПегИФН-а2а и рибавирина. Так, показатели числа лейкоцитов во второй группе на сроках 4 нед., 12 нед. и 48 нед. снижались на 24% (р<0,001), 23% (р<0,001),16% (р<0,05), тогда как в первой группе — на 50% (р<0,001) в соответствующие сроки; уровни эритроцитов и гемоглобина (муж. и жен.) максимально уменьшались на 24% (р<0,001) у пациентов первой группы, на 10% (р<0,05) — во второй.
У больных, получавших ПегИФН-а2а и риба-вирин — лейкопения, анемия и тромбоцитопения наблюдались на ранних сроках (4 нед. ПВТ) и сохранялись достоверно (р<0,001) сниженными в течение всего лечения с нормализацией к 6 месяцам (р<0,001) после её окончания. Обращает на себя внимание
о
Таблица 2
ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ БОЛЬНЫХ С ХГС ДО, В ТЕЧЕНИЕ
И ЧЕРЕЗ 24 НЕДЕЛИ ПОСЛЕ ПВТ ДО ± m)
Показатели I группа (п = 70)
до лечения 4 нед. лечения 24 нед. лечения 48 нед. лечения (п = 51) 24 нед. наблюд.
О о Лейкоциты, х109/л 6,3 ± 0,16 3,1 ± 0,12*** 3,2 ± 0,16*** 3,0 ± 0,18*** 5,3 ± 0,26
о Эритроциты х1012/л
1 - мужчины - женщины 4,8 ± 0,06 4,3 ± 0,06 3,9 ± 0,08*** 3,9 ± 0,07*** 3,7 ± 0,09*** 3,5 ± 0,09*** 3,8 ± 0,09*** 3,4 ± 0,13*** 4,9 ± 0,06 4,2 ± 0,04
1 Гемоглобин, г/л
5 - мужчины 155,0 ± 2,0 125,0 ± 3,0*** 119,0 ± 2,8*** 118,2 ± 4,02*** 145,8 ± 1,2 ***
- женщины 128,0 ± 2,1 107,0 ± 5,6 107,6 ± 3,8 104,7 ± 4,44* 129,3 ± 4,7
Тромбоциты, х109/л 246,0±8,2 181,1±8,8*** 171,5±8,0*** 159,0±9,96*** 234,0±8,1
Примечание: * — р < 0,05, ** — р < 0,01,*** — р < 0,001, сравнение достоверности показателей на фоне лечения и наблюдения с данными до начала терапии.
Таблица 3
ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ БОЛЬНЫХ С ХГС ДО, В ТЕЧЕНИЕ И ЧЕРЕЗ 24 НЕДЕЛИ ПОСЛЕ ПВТ ДО ± m)
Показатели II группа (п = 65)
до лечения 4 нед. лечения 24 нед. лечения 48 нед. лечения 24 нед. наблюд.
Лейкоциты, х109/л 5,2 ± 0,17 3,9 ± 0,16*** 4,0 ± 0,17*** 4,2 ± 0,35* 4,8 ± 0,21
Эритроциты, х1012/л - мужчины - женщины 4,5 ± 0,1 4,01 ± 0,08 4,2 ± 0,15* 4,0 ± 0,09 4,4 ± 0,94 3,6 ± 0,11* 4,6 ± 0,16 3,8 ± 0,12 4,5 ± 0,13 4,0 ± 0,09
Гемоглобин, г/л - мужчины - женщины 150,3 ± 3,9 134,7 ± 2,41 133,8 ± 4,41** 126,2 ± 3,44 142,3 ± 5,58 114,0 ± 5,44 149,9 ± 2,93 121,1 ± 2,21 147,0 ± 5,92 129,4 ± 3,6
Тромбоциты, х109/л 224,0 ± 5,97 207,4 ± 8,55 224,2 ± 9,65 236,6 ± 7,65 244,9 ± 5,79***
Примечание: * — р < 0,05, ** — р < 0,01, *** — р < 0,001, сравнение достоверности показателей на фоне лечения и наблюдения с данными до начала терапии.
со о
при сравнении гематологических показателей обеих групп особая реакция числа тромбоцитов. У пациентов второй группы не наблюдалось достоверного снижения числа тромбоцитов по сравнению с исходными данными ни на одном сроке контроля, тогда как в первой группе на всех сроках ПВТ имело место достоверное (р<0,001) снижение числа тромбоцитов от 26% до 35%. Известно, что выраженная тромбоцитопения при комбинированном лечении,
требующая снижения дозы препаратов, обычно не характерна, так как анемия под воздействием рибавирина вызывает у пациентов реактивный тромбоцитоз и лишь у 4-8% больных, получающих ПегИФН-а2а и рибавирин, требуется снижение дозы. Количество тромбоцитов в крови на всем протяжении сочетанной терапии обычно остается относительно стабильным, даже при исходно сниженных показателях [10,11].
Динамика уровня тромбоцитов у пациентов с ХГС до, в течение и через 24 недели ПВТ
300 250 200 150 100 50
109'. л
■п=70 •п=б5
i i i i i долеч. 4н.леч 24н.леч 48 н.леч 24н.набл
Б >
ст
So
I- E
О ru
h va
(5 E S|
а
ID
в
Б ID
s/
û <u т s
X
s
<
Рис. 1. *** — (р < 0,001), сравнение достоверности показателей на фоне лечения и наблюдения с данными до начала терапии.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В результате проведенного сравнения, ответная реакция на ПВТ больных с ХГС, получавших индукционные дозы стандартных ИФН-а с его ежедневным введением по лабораторным данным, сходна с ответами пациентов, находящихся на лечении пегилированными препаратами. Гематологические НЯ при проведении ПВТ у больных ХГС встречаются приблизительно с одинаковой частотой вне зависимости от вида используемого ИФН-а; изменения показателей периферической крови были равнозначными на фоне лечения и через 24 недели
наблюдения возвращались к уровню здоровых лиц. Исключение составили показатели тромбоцитов у пациентов, получавших ПегИФН-а2а в сочетании с рибавирином, которые снижались во время ПВТ до уровня, не требующего снижения дозы или отмены препарата. Таким образом, проведенное исследование показывает вполне удовлетворительную переносимость приема индукционных доз стандартных ИФН-а, при возникновении побочных реакций — возможность модификации их доз, а также применение при изначальной цитопении.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Бурневич Э. З. Коррекция и профилактика гематологических нежелательных явлений при противовирусной терапии хронического гепатита С // Гепатологический форум. — 2006. — № 2. — С. 15-22.
2. SulkowskiM. S. Management of the hematologic complications of hepatitis C therapy // Clin. Liver Dis. — 2005. — Vol. 9. — P. 601-616.
3. Абдурахманов Д. Т. Противовирусная терапия хронического гепатита С: этапы развития// Клиническая гепатология. — 2009. —
№ 2. — С. 26-33.
4. Исаков В. А. Современная терапия хронического вирусного гепатита С: какая длительность комбинированной терапии оптимальна и почему? // Клиническая гастроэнтерология и гепатология. — 2009. — № 2 (1). — С. 9-12.
5. FriedMW. Peg-interferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection/MW. Fried, ML Shiffman, KR Reddy et al. // N Engl J Med. — 2002. — 347: 975-982.
6. Strader D. B. Diagnosis, management and treatment of hepatitis C/ D.B. Strader, T. Wright, D.L. Thomas et al. // Hepatology. — 2004. — № 39. — С. 250-257.
7. Bruno R. Daily dose interferon for chronic hepatitis C: a prospective randomized study/R. Bruno, E. Brunetti, E. Maffezzini et al. // Hepatology. — 1998. — Vol. 28. — N4. — pt. 2. — P. 572A, abstr. 1б37.
8. Лопаткина Т. Н. Современная комбинированная терапия хронического гепатита С D^W^H альфа-2Ь и ребетолом/T. H. Лопаткина // «Вирусные гепатиты: достижения и перспективы». — 2001. — № 3. — С. 8-11.
9. Емельянов Д. Н. Tактика противовирусного лечения острых и хронических вирусных гепатитов на современном этапе/Емельянов Д. H., Свириденко О. Ю., Скворцов В. В., Mязин Р. Г. // Гепатология. — 2004. — № 4. — С. 25-2б.
10. Еналеева Д. Ш. Хронические вирусные гепатиты В, С и D./Еналее-ва Д. Ш., Фазылов В. X., Созинов А. С. // — M. «^едпресс-информ» — 2011. — С. 257-259.
11. Шифф, Ю. Р. Вирусные гепатиты и холестатические заболевания: пер. с англ./Юджин Р. Шифф, Mайкл Ф. Соррел, Уиллис С. Mэд-дрей // — M.: ГЭOTAР-Mедиа. — 2010. — 408 с.
12. Ткачева С. В. Сравнительная оценка нежелательных явлений противовирусной терапии у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С /С. В. ^ачева, Э. Р. Mанапова, В. X. Фазылов, Д. Ш. Еналеева // Журн. инфекционной патологии. — 2011. — T. 18. — № 3-4. — С. 70.
о о
Уважаемые подписчики!
ДАТЕЛЬЕТВО «ГЛОбАЛ МЕДИА ТЕХНОЛОГИИ»
информирует Вас
Организации, которые не успели подписаться на второе полугодие 2012 года на журнал «Экспериментальная и Клиническая Гастроэнтерология», могут оформить подписку непосредственно в Издательстве, отправив заявку с реквизитами и контактной информацией для оформления подписных документов на адрес:
111123, Москва, Шоссе Энтузиастов д. 8Б. а так же по электронной почте:
JDURNAL@CNIIC.RU
На имя Мажуги П. А.
